Открытый артериальный проток у недоношенных детей

Одна из патологий, усугубляющих тяжесть состояния недоношенных детей, - функционирование откры­того артериального протока (ОАП) с шунтированием крови из аорты в легочную артерию (ЛА), сопровождающе­еся переполнением сосудов малого круга кровообращения и обеднением большого круга. Частота встречаемости гемодинамически значимого ОАП находится в обратной зависи­мости от гестационного возраста. Частота ОАП у новорож­денных с очень низкой массой тела (ОНМТ) варьирует от 50 до 70% [1].

Вопросы терминологии

В отечественной медицинской литературе для обозна­чения функционирования артериального протока исполь­зуется ряд терминов: открытый боталлов проток, ОАП, функционирующий артериальный проток (ФАП), чаще гемодинамически значимый функционирующий артериальный проток (ГЗФАП), а также функционирующие фетальные ком­муникации.

В зависимости от степени недоношенности ребенка, дли­тельности функционирования протока, направления и выра­женности шунтирования крови ОАП в одних случаях может рассматриваться как вариант нормы, в других - как патоло­гическое состояние.

У доношенных детей длительно функционирующий ОАП в подавляющем большинстве случаев оказывается признаком врожденного порока сердца. Причина этого состояния кроется в нарушении формирования протока. Длительно функционирующий ОАП у недоношенного ребенка, как пра­вило, считается признаком морфофункциональной незрело­сти сердечно-сосудистой системы.

Основополагающий фактор, определяющий клиническую значимость функционирования ОАП, - направление шунтиро­вания крови. У большинства недоношенных детей системное артериальное давление значительно превышает давление в системе ЛА. Следствием этого стало лево-правое шунтиро­вание крови по артериальному протоку (из аорты в ЛА).

Использование терминов ОАП и ГЗФАП правомочно только в случае шунтирования крови из аорты в ЛА (слева направо).

Состояние шунтирования крови по протоку в обратном направлении - из ЛА в аорту (справа налево) обозначается в зависимости от конкретной клинической ситуации такими терминами, как персистирующая легочная гипертензия, син­дром персистирующих фетальных коммуникаций, фетальное кровообращение и т.д.

В то же время следует обратить внимание на то, что, со­гласно существующей Международной классификации бо­лезней 10-го пересмотра, для обозначения патогенетически и клинически разных состояний, касающихся функциони­рования ОАП, используется один и тот же код "Задержка закрытия артериального протока у новорожденного" (шунтированиекрови слева направо)и"Стойкое фетальноекрово-обращение" (шунтирование крови справа налево). Оба со­стояния шифруются как Р29.3 (раздел "Отдельные состоя­ния перинатального периода").

Физиология функционирования открытого артериального протока

Функционирование артериального протока - основной компонент фетального кровообращения, осуществляющий связь между ЛА и аортой в условиях, когда легкие ребенка не функционируют, а органом газообмена оказывается пла­цента. Направление тока крови по протоку определяется высоким сопротивлением сосудов легких и низким сопро­тивлением сосудов плаценты. Кровь направляется справа налево - из ЛА в аорту.

После рождения, перевязки пуповины и первого вдоха происходит падение давления в легочных сосудах и увели­чение системного сосудистого сопротивления, в результате чего меняется направление тока крови по протоку на обрат­ное - из аорты в ЛА (слева направо).

При этом артериальный проток под действием кислоро­да спазмируется, но его немедленного закрытия не проис­ходит. У большинства новорожденных артериальный про­ток функционирует в течение 12-72 ч с преимущественно лево-правым сбросом, но гемодинамического значения это не имеет. Ряд механизмов, к которым в том числе относят­ся утолщение интимы и спазмирование сосуда, приводит к его функциональному закрытию. В дальнейшем в связи с прекращением тока крови по протоку закрываются сосу­ды, кровоснабжающие мышечную стенку, ишемия приводит к апоптозу клеток гладкомышечной оболочки сосуда. Про­цесс анатомического закрытия и превращения протока в ар­териальную связку занимает несколько месяцев.

Обычно закрытие протока происходит в течение первых 24-48 ч жизни вне зависимости от гестационного возраста. В то же время у новорожденных с очень низкой и особенно с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) часто наблюдает­ся нарушение механизмов закрытия артериального протока. Даже в случае, если после рождения происходит функцио­нальное закрытие сосуда, у этой категории детей редко до­стигается этап глубокой ишемии мышечной стенки протока, что создает предпосылки для его повторных открытий.

Случаи, при которых функционирование артериального протока сопровождается значительными (подтвержденны­ми эхокардиографически) нарушениями гемодинамического статуса, обозначаются как гемодинамически значимый ОАП.

Клинические проявления функционирования открытого артериального протока у недоношенных детей

Клинические проявления зависят от объема шунтиру­емой через артериальный проток крови и компенсаторных возможностей организма новорожденного, которые не всегда обусловлены гестационным возрастом. К компен­саторным механизмам относятся способность увеличивать сердечный выброс за счет силы и/или частоты сердечных сокращений, лимфодренажная функция легких, способность перераспределять сниженный кровоток в большом круге кровообращения за счет периферических сосудов.

Клинические проявления ОАП у детей с ЭНМТ включают 2 основных аспекта: снижение системного кровотока вслед­ствие "обкрадывания" большого круга кровообращения и повышение кровенаполнения системы ЛА, вызванное шун­тированием большого количества крови из аорты.

В зависимости от сроков проявления различают ранние (в первые 7 сут после рождения) и поздние (2-4-я неделя жизни) клинические признаки функционирования протока.

В 1-ю неделю жизни функционирование артериального протока можно подозревать при следующих клинических проявлениях.

■ Усугубление тяжести РДС.

■ Неустойчивые (плавающие) показатели насыщения гемоглобина кислородом.

■ Метаболический или смешанный ацидоз.

■ Систолический шум во втором-третьем межреберье слева от грудины.

■ Плохое усвоение энтерального питания.

■ Развитие легочного кровотечения в первые 48 ч.

■ Артериальная гипотензия.

■ Снижение диуреза.

■ Апноэ.

Кроме того, ОАП может стать причиной ранних внутрижелудочковых кровоизлияний (ВЖК).

К поздним проявлениям функционирования ОАП отно­сится появление застойной сердечной недостаточности.

Следует помнить, что такие клинические признаки ОАП, как систолический шум, разлитой верхушечный толчок, из­менения артериального давления (включая артериальную гипотонию и систоло-диастолическую разницу), эпизоды апноэ, неустойчивая сатурация у новорожденных с ЭНМТ и ОНМТ, имеют крайне низкую чувствительность и специ­фичность. Их наличие не позволяет ставить диагноз ОАП и назначать специфическое лечение, ориентируясь только на клинические признаки.

"Золотым стандартом" диагностики ОАП называют допплерэхокардиографию. Доказано, что появление эхокар-диографических признаков значимости ОАП опережает типичные клинические проявления в среднем на 2-3 сут. Своевременная эхокардиографическая диагностика ОАП по­зволяет поставить диагноз и при наличии показаний начать лечение.

Связь между респираторным дистресс-синдром (РДС) и ОАП считается хорошо изученным и доказанным фактом. В основе негативного воздействия на легочную ткань лежит перегрузка малого круга кровообращения вследствие воз­врата большой части крови к легким, минуя большой круг кровообращения, что приводит к интерстициальному отеку. Низкое онкотическое давление плазмы и высокая проница­емость капилляров, характерные для недоношенных ново­рожденных, приводят к пропотеванию жидкости в просвет альвеолы, инактивации сурфактанта и усугублению тяжести РДС. В первые 24-72 ч этот эффект нивелируется усилени­ем лимфатического оттока от легких. Однако если проток остается открытым дольше этого периода, происходят зна­чительные нарушения механики легких и прогрессивное ухудшение газообмена. Ряд исследований показывает, что ОАП выступает фактором риска развития бронхолегочной дисплазии (БЛД), некротизирующего энтероколита (НЭК) и ретинопатии недоношенных. Не исключена его роль в фор­мировании БЛД [3].

Диагностика открытого артериального протока

Единственным методом диагностики гемодинамической значимости ОАП оказывается эхокардиография.

Эхокардиография проводится в возрасте до 48 ч жиз­ни всем новорожденным из группы риска, к которым от­носятся:

■ все новорожденные гестационного возраста ≤30 нед;

■ новорожденные гестационного возраста 31-34 нед, в случае, если:

- им проводится искусственная вентиляция легких (ИВЛ);

- им вводился сурфактант;

- у них развилось легочное кровотечение в возрасте до 48 ч жизни.

В дальнейшем динамическая эхокардиография прово­дится не позднее чем через 48 ч после первичной, а также в случае, если:

■ потребовалось ужесточение параметров ИВЛ;

■ появился смешанный/метаболический ацидоз;

■ появились признаки инфекционного токсикоза;

■ появился систолический шум.

Гемодинамическая значимость открытого артериального протока ОАП можно считать гемодинамически значимым, если имеются все основные критерии и как минимум один из до­полнительных критериев.

Критерии гемодинамической значимости открытого артериального протока

1. Основные.

■ Диаметр ОАП >1,5 мм (при массе тела <1500 г)(Для детей с массой тела >1500 г используется другой критерий: диаметр ОАП >1,4 мм/кг.).

■ Шунтирование крови слева направо.

2. Дополнительные.

Критерии переполнения малого круга кровообращения.

■ Отношение размеров левого предсердия к корню аор­ты. Левое предсердие/корень аорты (lA/Ao) ≥1,5.

■ Диастолическая скорость кровотока в легочной арте­рии (ЛА) ≥0,42 м/с.

■ Отношение сердечного выброса ЛЖ к кровотоку в верхней полой вене. Сердечный выброс левого желудочка (СВЛЖ)/кровоток в верхнюю полую вену (lVO/SVC) >4,0.

■ СВЛЖ ≥300 мл/кг/мин.

■ Отношение конечного диастоличесого размера ЛЖ к размеру корня аорты. Конечный диастолический размер ЛЖ/корень аорты (lVd/Ao) >2,1.

Критерии обеднения большого круга кровообращения.

■ Индекс сосудистой резистентности (Ri) передней моз­говой артерии >0,8.

■ Ретроградный кровоток в почечной и/или мезентериальной артериях (маятникообразный кровоток).

■ Ретроградный кровоток в постдуктальной аорте >50% антеградного кровотока.

Рентгенологические признаки открытого артериального протока

К рентгенологическим признакам функционирования ОАП относятся признаки переполнения сосудов малого круга кровообращения (диффузное усиление бронхосо-судистого рисунка, подчеркнутость междолевой плевры) и увеличение левых отделов сердца. Проведение рентге­нографии органов грудной клетки для диагностики ОАП не обязательно. Исследование обычно проводится в рам­ках дифференциальной диагностики респираторных нару­шений.

Медикаментозная терапия открытого артериального протока

Лечение гемодинамически значимого ОАП основано на по­давлении синтеза простагландинов - одного из основных фак­торов, поддерживающих проток открытым. С этой целью ис­пользуют нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) - ингибиторы циклооксигеназы. К наиболее рас­пространенным препаратам относятся внутривенные формы ибупрофена и индометацина, которые одинаково эффективны в закрытии ОАП. При сравнении этих двух препаратов вы­явлены преимущества ибупрофена, связанные со снижени­ем риска развития НЭК и острой почечной недостаточности.

В последние годы накоплен большой опыт применения пероральных форм НПВП в виде сиропов, что позволило провести сравнительный метаанализ основных препаратов и лекарственных форм НПВП для терапии ОАП у недоношен­ных детей. На основании проведенного анализа был сделан вывод об одинаковой эффективности пероральной и вну­тривенной форм ибупрофена и подтверждено преимуще­ство ибупрофена (в том числе в пероральной форме) перед индометацином во всех его формах (per os и внутривенно) в отношении снижения риска развития НЭК [4].

Однако до настоящего времени в Российской Федерации не выработан единый механизм назначения препаратов "вне инструкции" (off-label), поэтому назначение любых других форм НПВП, кроме зарегистрированных на территории РФ для лечения ОАП, рутинно не рекомендуется.

В Российской Федерации в настоящее время зарегистри­рован только один препарат для закрытия ОАП: ибупрофен для внутривенного введения - Педеа.

Показания к назначению медикаментозной терапии открытого артериального протока

Клинические рекомендации в отношении показаний к началу медикаментозной терапии ОАП у недоношенных детей значительно различаются не только в разных странах, но и нередко в пределах одной страны - в разных клиниках. На основании проанализированных данных рекомендуется назначение ингибиторов циклооксигеназы (ЦОГ) в зависи­мости от гестационного возраста пациента.

Гемодинамическая значимость определяется по данными эхокардиографии (критерии гемодинамической значимости см. выше). Для определения гемодинамической значимости протока данные о клинической симптоматике не учитываются. Рекомендуется назначение ингибиторов ЦОГ в зависимости от гестационного возраста пациента.

В случае, если антенатальная профилактика РДС не про­водилась, показания к проведению медикаментозной тера­пии ОАП могут быть расширены. Тактика консервативной терапии при гемодинамически значимом ОАП должна быть определена внутренним протоколом клиники.

Противопоказания к назначению медикаментозной терапии открытого артериального протока

■ Жизнеугрожающее инфекционное заболевание (сеп­сис), лечение которого не начато.

■ Активное кровотечение, нарушение коагуляции (ле­чение может быть начато после проведения анти­геморрагической терапии при условии прекращения кровотечения).

■ ВЖК II-IV степени (лечение может быть начато после проведения антигеморрагической терапии при усло­вии отсутствия прогрессирования ВЖК).

■ Диурез <0,6 мл/кг/мин за последние 8 ч.

■ Креатинин ≥1,5 мг/дл (132 мкмоль/л).

■ Количество тромбоцитов <60х10⁹/л (лечение мо­жет быть начато после трансфузии тромбоцитарной массы).

■ Подозрение на НЭК и другую хирургическую абдоми­нальную патологию.

■ Выраженная гипербилирубинемия, требующая заменного переливания крови.

■ НПВП могут быть назначены не ранее чем через 24 ч после применения кортикостероидов.

■ Абсолютное противопоказание - состояния шунти­рования крови из легочной артерии в аорту, при ко­торых функционирование ОАП оказывается жизнен­но необходимым. Врожденный порок сердца (ВПС): атрезия легочной артерии, тетрада Фалло, коарктация аорты и другие, а также персистирующая легоч­ная гипертензия.

Дозы и курс лечения ПЕДЕА. Курс терапии состоит из 3 внутривенных введе­ний препарата с интервалами между введениями 24 ч.

Доза ибупрофена рассчитывается в зависимости от мас­сы тела:

■ 1-е введение: 10 мг/кг;

■ 2-е и 3-е введения: 5 мг/кг.

При раннем применении (в первые 3-4 дня жизни) вну­тривенно ведения ибупрофена у недоношенных детей его эффективность достигает 75-80%. Исключения составляют дети, родившиеся на сроке гестации <25 нед и имеющие мас­су тела при рождении <750 г.

Через 48 ч после последнего введения проводится эхо-кардиографическое исследование, оцениваются наличие артериального протока и его гемодинамическая значимость. При наличии гемодинамически значимого ОАП назначается 2-й курс внутривенного введения ибупрофена.

Если через 48 ч после окончания второго курса внутри­венно ведения ибупрофена ГЗОАП сохраняется, следует рас­смотреть вопрос о хирургическом вмешательстве.

Убедительных данных, говорящих о необходимости от­мены энтерального питания в период введения препаратов, нет. Дети, получающие энтеральное питание в период лечения, в дальнейшем быстрее достигают объема полного энтерального питания, не повышается риск развития НЭК и инфекционных заболеваний, а также перфорации ки­шечника [5].

Контроль безопасности введения препарата

1. Ежедневно.

■ Диурез. При анурии или олигурии <0,6 мл/кг/ч следу­ющую дозу не вводят до нормализации диуреза.

■ Жидкостный баланс, масса тела.

■ Характер содержимого желудка.

■ Определение натрия, глюкозы, билирубина крови (микрометоды).

2. После введения 1-й или 2-й дозы.

■ Биохимический анализ крови: креатинин, прямой и непрямой билирубин, натрий, калий.

■ Клинический анализ крови с подсчетом тромбоцитов.

■ Общий анализ мочи.