Новости Кохрана (№ 3, 2017)

Применение силденафила для лечения легочной гипертензии у новорожденные

Источник: Kelly L.E., Ohlsson A., Shah P.S. Cochrane Database Syst Rev. 2017; 8: CD005494.

PMID:28777888 doi: 10.1002/14651858. CD005494.pub4

Персистирующая легочная гипертензия новорожденных (ПЛГН) ассоциирована с высокой смертностью. В настоящее время основными методами лечения ПЛГН являются вспомогатель­ная вентиляция и применение ингаляционного оксида азота (iNO). Однако оксид азота является дорогостоящим методом лечения, и его применение в условиях недостаточных ресурсов может быть ограничено. Кроме того, около 30% пациентов не отвечают на лечение iNO. Высокая кон­центрация фосфодиэстераз, обнаруженная в сосудистой системе легких, стала причиной при­менения ингибиторов фосфодиэстеразы, таких как силденафил или милринон.

Цели - оценить эффективность и безопасность применения силденафила для лечения ле­гочной гипертензии у новорожденных.

Стратегия поиска. Авторы использовали стандартную стратегию поиска Кохрановской неонатальной группы в Центральном Кохрановском регистре контролируемых исследований (CENTRAL. 2017; 3), в базах данных MedLine через PubMed (с 1966 г. по 18 апреля 2017 г.), Embase (с 1980 г. по 18 апреля 2017 г.) и Кумулятивном индексе литературы для медицинских сестер и вспомогательного персонала (CINAHL; с 1982 г. по 18 апреля 2017 г.). Также проводили поиск в базах данных клинических исследований, материалах конференций и списках литера­туры статей, идентифицированных в результате поиска; целью поиска были рандомизированные контролируемые и квазирандомизированные исследования.

Критерии отбора. В данный обзор включали рандомизированные и квазирандомизирован­ные контролируемые исследования, сравнивающие применение силденафила с плацебо или другими легочными вазодилататорами, независимо от дозы, способа введения и продолжитель­ности терапии, у новорожденных с легочной гипертензией, если исследователи сообщали о лю­бом предварительно определенном исходе.

Сбор и анализ данных. Авторы оценивали методологическое качество исследований с точки зрения того, как сводилась к минимуму вероятность систематической ошибки на момент включения пациентов в исследование, на протяжении исследуемого вмешательства и на момент оценки исходов. Извлекали данные по значимым исходам, оценивали размер эффекта и в за­висимости от ситуации представляли полученные данные в виде отношения рисков (ОР), раз­ности рисков (РР) и среднего различия (СР). Для оценки гетерогенности применяли критерий I², для оценки качества доказательств - методику оценки, разработки и изучения рекомендаций (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation, GRADE).

Основные результаты. Для настоящего обновления было идентифицировано 2 дополни­тельных исследования. Таким образом, всего выявлено 5 соответствующих критериям поиска исследований, которые включали 166 новорожденных. Методологическое качество этих иссле­дований варьировало от низкого до высокого риска систематической ошибки. 3 исследования были проведены в условиях ограниченных ресурсов, в которых на момент исследования отсут­ствовала возможность для лечения iNO и высокочастотной вентиляции. В одном исследовании сравнивали силденафил с активной контрольной терапией, в другом - силденафил оценивали как дополнение к iNO. При сравнении силденафила с плацебо исследователи отмечали значи­мое снижение смертности в группе монотерапии силденафилом [3 исследования, 77 участников, типичное ОР 0,20, 95% доверительный интервал (ДИ) от 0,07 до 0,56; I² = 0% - отсутствует; типичное ОР -0,36, 95% ДИ от -0,53 до -0,18; количество пациентов, которых необходимо про­лечить для достижения дополнительного благоприятного исхода составило 3, 95% ДИ от 2 до 6; I² = 39% - низкая]. При сравнении групп силденафила с активной контрольной терапией значи­мых различий смертности не выявлено (1 исследование, 65 участников; типичное ОР 0,55, 95% ДИ от 0,05 до 5,75); аналогичные результаты были получены, когда пациенты обеих групп полу­чали iNO (1 исследование, 24 участника, типичное ОР 1,27, 95% ДИ от 0,26 до 6,28). Физиологиче­ские параметры оксигенации: индекс оксигенации, парциальное давление кислорода в артери­альной крови (PaO₂), - указывали на стойкое улучшение после введения 1-й дозы силденафила. Ни в одном из включенных исследований не выявлено клинически значимых побочных эффек­тов. Авторы оценили качество доказательств как низкое или очень низкое вследствие неточ­ности, связанной с небольшим размером выборки, и неопределенными методологическими ха­рактеристиками.

В 3 исследованиях, сравнивающих силденафил и плацебо (отсутствие терапии силденафилом), сообщалось о том, что применение силденафила привело к снижению летальных исходов. В исследованиях, сравнивающих силденафил с другим препаратом, а также в исследованиях, в которых сидленафил применялся в сочетании с другим методом лечения, не отмечено зна­чимого снижения количества летальных исходов. Силденафил более эффективно в сравнении с плацебо улучшал уровень кислорода. Ни в одном из 5 включенных исследований не сообща­лось о проблемах безопасности. В то же время эти исследования включали небольшое количе­ство новорожденных, и большинство из них проводилось при отсутствии доступа к другим видам терапии. Силденафил может быть полезен при недоступности других методов лечения. Однако необходимы дополнительные исследования для сравнения силденафила с существующими стратегиями терапии в условиях доступа полноценных ресурсов для оценки его эффективности и безопасности в клинической практике.

Качество доказательств, касающихся снижения смертности или улучшения дыхательных па­раметров, было низким в связи с небольшим количеством включенных исследований и детей, прошедших оценку. В некоторых включенных исследованиях были отмечены методологические недостатки, что привело к низкому либо очень низкому качеству доказательств.

Выводы. Силденафил, применяемый для лечения легочной гипертензии, обладает опреде­ленным потенциалом для снижения смертности и улучшения оксигенации у новорожденных, особенно в условиях ограниченных ресурсов, когда невозможно проводить терапию iNO. Необ­ходимо проведение крупномасштабных рандомизированых исследований, сравнивающих силденафил с контрольной терапией (другими легочными вазодилататорами) и включающих по­следующее наблюдение за выжившими пациентами, для оценки эффективности и долгосрочной безопасности силденафила по сравнению с другими легочными вазодилататорами.

Значение срединного положения головы для предупреждения внутрижелудочковых кровоизлияний у глубоконедоношенных новорожденных

Источник: Romantsik 0., Calevo M.G., Bruschettini M. Cochrane Database Syst Rev. 2017; 7: CD012362.

PMID: 28727900 doi: 10.1002/14651858. CD012362.pub2

Известно, что преждевременные роды представляют основной фактор риска развития внутрижелудочковых кровоизлияний из сосудов зародышевого матрикса (ВЖК-ЗМ). Положение головы может влиять на гемодинамику головного мозга, т.е. оно косвенно связано с развитием ВЖК-ЗМ. Поворот головы в одну строну может привести к функциональной окклюзии и нару­шению оттока через яремную вену на ипсилатеральной стороне и одновременно к повышению внутричерепного давления и объема крови в головном мозге. В связи с этим было высказано предположение о том, что положение пациента лежа на спине по средней линии с наклоном кровати на 30° приведет к снижению венозного церебрального давления и улучшению гидроста­тического дренирования головного мозга. Положение по средней линии может быть достигнуто при расположении пациента на спине с использованием вспомогательных физических средств, а также при расположении пациента на боку. Положение по средней линии следует сохранять по меньшей мере на протяжении периода, для которого характерна наиболее высокая частота ВЖК-ЗМ, т.е. в течение первых 2-3 дней жизни.

Первичная цель - оценить, может ли срединное положение головы более эффективно по сравнению с другим положением предупреждать либо вызывать распространение ВЖК из со­судов ЗМ у новорожденных гестационного возраста ≤32 нед.

Вторичные цели - проанализировать данные в подгруппах, сформированных в зависимо­сти от гестационного возраста, массы тела при рождении, проведения интубации, наличия или отсутствия ВЖК-ЗМ на момент включения в исследование.

Стратегия поиска. Авторы использовали стандартную стратегию поиска Кохрановской неонатальной группы (Cochrane Neonatal Review Group) в Центральном Кохрановском регистре кон­тролируемых исследований (CENTRAL. 2016; 8), в базах данных MedLine через PubMed (с 1966 г. по 19 сентября 2016 г.), Embase (с 1980 г. по 19 сентября 2016 г.) и Кумулятивном индексе лите­ратуры для медицинских сестер и вспомогательного персонала (CINAHL; с 1982 г. по 19 сентября 2016 г.). Авторы также проводили поиск в базах данных клинических исследований, материалах конференций и списках литературы статей, идентифицированных в результате поиска. Искали рандомизированные контролируемые и квазирандомизированные исследования.

Критерии отбора. Рандомизированные клинические контролируемые исследования, квази­рандомизированные исследования и контролируемые исследования с кластерной рандомиза­цией, сравнивающие расположение глубоконедоношенных новорожденных со срединной по­зицией головы с положением лежа на животе, лежа на боку, со стратегией регулярной смены положения или отсутствием заранее определенной позиции. В обзор вошли исследования, включавшие новорожденных с имеющимися ВЖК-ЗМ. В подгруппе младенцев была запланиро­вана оценка продолжительности кровотечения. Отдельно для всех положений тела планировали проанализировать горизонтальное (плоское) положение по сравнению с положением с припод­нятым головным концом.

Сбор и анализ данных. Авторы использовали стандартные методы Кохрановской неонатальной группы. Для каждого исследования, включенного в обзор, 2 автора независимо извлекали данные (о количестве участников, массе тела, гестационном возрасте, начале и продолжитель­ности поддержания срединного положения головы, сопутствующем вмешательстве с горизон­тальным по сравнению с приподнятым положением головы, использовании физических при­способлений для поддержания положения головы) и оценивали риск систематической оценки (адекватности рандомизации, маскирования, полноты последующего наблюдения). Основные исходы, рассматриваемые в настоящем обзоре, включают ВЖК-ЗМ, тяжелое ВЖК и смерть ново­рожденного.

Основные результаты. Выбранная стратегия поиска позволила идентифицировать 2696 ссылок. 2 автора независимо друг от друга оценивали все ссылки на предмет включения в об­зор. Критериям включения в настоящий обзор соответствовали 2 рандомизированных контро­лируемых исследования, которые в общей сложности включали 110 новорожденных. В обоих исследованиях сравнивали положение лежа на спине со срединной позицией головы и углом наклона кровати 0° и положение лежа на спине с ротацией головы на 90° и углом наклона кровати 0°. Авторы не нашли ни одного исследования, сравнивающего положение на спине с положением на животе со срединной позицией головы, и ни одного исследования, в котором бы сравнивались эффекты приподнятого положения головы. Не выявлено значимых различий частоты ВЖК-ЗМ [типичное отношение рисков (ОР) 1,14, 95% доверительный интервал (ДИ) от 0,55 до 2,35; типичная разность рисков (РР) 0,03, 95% ДИ от -0,13 до 0,18; два исследования, 110 новорожденных; I² = 0% для ОР и I² = 0% для РР], тяжелых ВЖК (типичное ОР 1,57, 95% ДИ от 0,28 до 8,98; типичная РР 0,02, 95% ДИ от -0,06 до 0,10; 2 исследования, 110 новорожденных; I² = 0% для ОР и I² = 0% для РР) и неонатальной смертности (типичное ОР 0,52, 95% ДИ от 0,16 до 1,65; типичная РР -0,07, 95% ДИ от -0,18 до 0,05; 2 исследования, 110 новорожденных; I² = 28% для ОР и I² = 44% для РР). Среди вторичных исходов не выявлено значимых различий, касающихся кистозной перивентрикулярной лейкомаляции (1 исследование; ОР 3,25, 95% ДИ от 0,14 до 76,01; РР 0,04, 95% ДИ от -0,07 до 0,15), ретинопатии новорожденных (1 исследование; ОР 2,27, 95% ДИ от 0,85 до 6,11; РР 0,25, 95% ДИ от -0,02 до 0,53) и тяжелой ретинопатии ново­рожденных (1 исследование; ОР 2,73, 95% ДИ от 0,31 до 24,14; РР 0,09, 95% ДИ от -0,09 до 0,26). Ни в одном включенном исследовании не сообщалось о других исходах, определенных для на­стоящего обзора: о церебральном кровоизлиянии, отклонениях, выявленных с помощью маг­нитно-резонансной томографии, нарушениях церебральной гемодинамики, долгосрочных исхо­дах нервно-психического развития и значительной инвалидности по психоневрологическому заболеванию. Качество доказательств, обосновывающих эти результаты, ограничено вследствие неточности оценок. Авторы не идентифицировали продолжающиеся исследования.

Основные результаты. Настоящий обзор выявил слишком мало доказательств, что не по­зволяет продемонстрировать положительные или отрицательные эффекты положения лежа на спине со срединной позицией головы для предупреждения ВЖК, т.е. кровотечения в ткань го­ловного мозга, смертности или любых других значимых исходов у глубоконедоношенных но­ворожденных. Необходимо проведение дополнительных исследований. Авторы не нашли ни одного исследования, сравнивающего положение лежа на спине с положением на лежа животе со срединной позицией головы, и ни одного исследования, в котором бы сравнивали эффекты приподнятого положения головы (приподнятого положения головного конца кувеза).

Выводы. Результаты данного систематического обзора согласуются с положительными или негативными эффектами положения лежа на спине со срединной позицией головы и не позво­ляют получить определенный ответ на вопросы, поставленные в обзоре.

Дополнительное введение жидкости новорожденным получающим фототерапию в связи с выраженной желтухой

Источник: Lai N.M., Ahmad Kamar A., Choo Y.M., Kong J.Y., Ngim C.F. Cochrane Database Syst Rev. 2017; 8: CD011891.

PMID: 28762235 doi: 10.1002/14651858. CD011891.pub2

Гипербилирубинемия новорожденных - это распространенная проблема, которая связана с риском нейротоксичности. У некоторых новорожденных с гипербилирубинемией развиваются билирубиновая энцефалопатия и ядерная желтуха, которые могут приводить к долгосрочной инвалидизации. В настоящее время основным методом лечения гипербилирубинемии ново­рожденных является фототерапия. Среди других мероприятий, дополняющих эффекты фото­терапии, было предложено введение жидкости для снижения уровня билирубина в сыворотке крови. Предполагаемый механизм действия включает прямые эффекты разведения жидкости, вводимой внутривенно, либо стимуляцию перистальтики кишечника с целью снижения кишечно-печеночной циркуляции при дополнительном приеме жидкости внутрь.

Цели - оценить риски и положительные эффекты дополнительного введения жидкости по сравнению со стандартной гидратацией у доношенных и недоношенных новорожденных с неконъюгированной гипербилирубинемией, требующих фототерапии.

Стратегия поиска. Авторы использовали стандартную стратегию поиска Кохрановской неонатальной группы в Центральном Кохрановском регистре контролируемых исследований (CENTRAL. 2017; 5), в базах данных MedLine через PubMed (с 1966 г. по 7 июня 2017 г.), Embase (с 1980 г. по 7 июня 2017 г.) и CINAHL; с 1982 г. по 7 июля 2017 г.). Авторы также проводили поиск в базах данных клинических исследований, материалах конференций и списках литера­туры статей, идентифицированных в результате поиска; целью поиска были рандомизированные контролируемые и квазирандомизированные исследования.

Критерии отбора. Авторы включали рандомизированные контролируемые исследования, сравнивающие дополнительное введение жидкости с отсутствием данного вмешательства либо одну форму дополнительного применения жидкости с другой.

Сбор и анализ данных. Авторы извлекали данные с помощью стандартные методы Кохрановской неонатальной группы с использованием платформы Covidence. 2 автора независимо друг от друга оценивали соответствие исследований критериям отбора и риск систематической ошибки извлеченных данных. Результаты представляли в виде среднего различия (СР), разности рисков (РР) и отношения рисков (ОР) с 95% доверительными интервалами (ДИ).

Основные результаты. Из 1449 статей, среди которых проводился скрининг, в настоящий обзор были включены 7 исследований. 3 статьи ожидали классификации; 2 из этих исследова­ний, которые в регистре были определены как завершенные, по всей вероятности, до сих пор не опубликованы.

Проводилось 2 основных сравнения: дополнительное внутривенное введение жидкости по сравнению с отсутствием данного вмешательства (6 исследований) и внутривенное дополни­тельное введение жидкости по сравнению с пероральным дополнительным приемом жидкости (1 исследование). В общей сложности оценку прошли 494 доношенных здоровых новорожден­ных с неконъюгированной гипербилирубинемией. Во всех исследованиях был выявлен высокий риск систематической ошибки, касающейся маскирования для ухаживающего персонала, в 5 ис­следованиях - неопределенный риск систематической ошибки, касающейся маскирования для специалистов, выполняющих оценку, и в большинстве исследований - неопределенный риск систематической ошибки, касающейся сокрытия порядка распределения пациентов по группам. Качество доказательств для всех основных исходов было низким или средним.

Результаты сравнения внутривенного дополнительного введения жидкости с отсутствием данного вмешательства показали, что ни у одного новорожденного ни в одной группе не раз­вилась билирубиновая энцефалопатия. Этот результат основан на данных одного исследования, в котором сообщалось о данном исходе. Концентрация билирубина спустя 4 ч после вмеша­тельства у младенцев, которым дополнительно внутривенно вводили жидкость, уровень билиру­бина в сыворотке крови был ниже [СР -34,00 мкмоль/л (-1,99 мг/дл), 95% ДИ от -52,29 (3,06) до -15,71 (0,92); 67 участников, 1 исследование] (низкое качество доказательств, снижение од­ного уровня за косвенность и одного уровня за подозрение на систематическую ошибку пред­почтительной публикации исследований с положительными результатами). По истечении 8 ч после вмешательства сывороточная концентрация билирубина в обеих группах была сходной. Продолжительность фототерапии у детей, получавших дополнительно жидкость, была значимо короче, но на результаты оценки оказала влияние гетерогенность, причины которой четко опре­делить не удалось (СР -10,70 ч, 95% ДИ от -15,55 до -5,85; 218 участников; 3 исследования; I² = 67%). У новорожденных, дополнительно получавших жидкость, вероятность необходимо­сти в обменном переливании крови была ниже (ОР 0,39, 95% ДИ от 0,21 до 0,71, РР -0,01, 95% ДИ от -0,04 до 0,02; 462 участника; 6 исследований; I² = 72%) (низкое качество доказательств, снижение одного уровня за несоответствие, еще одного - за подозрение на систематическую ошибку предпочтительной публикации исследований с положительными результатами); сле­дует отметить, что на результаты оценки также оказала влияние необъяснимая гетерогенность. На основании данных 1 исследования частота грудного вскармливания в течение 1-3-го дня между новорожденными, и дополнительно получавшими жидкость, и нет, была сходной (оценка на 3-и сутки: СР 0,90, 95% ДИ от -0,40 до 2,20; 60 участников) (среднее качество доказательств, снижение на 1 уровень в связи с неточностью).

Данные по всем исходам при сравнении внутривенного и перорального дополнительного применения жидкости были основаны на результатах 1 исследования. В этом сравнении ни у одного новорожденного ни в одной группе патологических неврологических симптомов не возникло. Сывороточная концентрация билирубина, а также скорость ее изменения спустя 4 ч после фототерапии между двумя группами были сходными [концентрация билирубина в сыво­ротке крови - СР 11,00 мкмоль/л (0,64 мг/дл), 95% ДИ от -21,58 (-1,26) до 43,58 (2,55); скорость изменения концентрации билирубина в сыворотке крови: СР 0,80 мкмоль/л/ч (0,05 мг/дл/ч), 95% ДИ от -2,55 (-0,15) до 4,15 (0,24); 54 участника для обоих исходах] (умеренное качество доказательств для обоих исходов, снижение 1 уровня вследствие косвенности). Количество новорожденных, которые нуждались в обменном переливании, в обеих группах было сходным (ОР 1,60, 95% ДИ от 0,60 до 4,27; РР 0,11, 95% ДИ от -0,12 до 0,34; 54 участника). Ни у одного но­ворожденного ни в одной группе нежелательных эффектов, включая рвоту или вздутие живота, не возникало.

Основные результаты. Ни у одного новорожденного ни в одной группе при дополнительном применении жидкости или его отсутствии не развивалось клинических осложнений, связанных с избыточным содержанием билирубина. Концентрация билирубина в сыворотке крови спустя 4 и 8 ч после вмешательства у детей, получавших дополнительно жидкость, была несколько ниже. По истечении 8 ч уровень билирубина был почти сходен, независимо от того, получали новорож­денные дополнительно жидкость или нет. У новорожденных, дополнительно получавших жид­кость, продолжительность фототерапии, по всей вероятности, была короче (в среднем на 10,70 ч, 218 участников, 3 исследования), а риск необходимости в обменном переливании крови -ниже (в среднем на 1%, 462 участника, 6 исследований). Однако противоречивые результаты включенных исследований в обоих анализах ослабляет доверие к общим оценкам. Различий в частоте грудного вскармливания в течение первых 3 сут между новорожденными, получав­шими и не получавшими дополнительную жидкость, не было.

В другом сравнении, основанном на результатах 1 исследования, не выявлено явных раз­личий по всем показателями (исходам) между новорожденными, дополнительно получавшими жидкость внутривенно и перорально, включая концентрацию билирубина в крови и скорость изменения уровня билирубина через 4 ч после начала исследования, а также количество ново­рожденных, которым потребовалось обменное переливание.

Качество доказательств. Доказательств по основным клиническим исходам - мозговым нарушениям, связанным с уровнем билирубина, не получено, поскольку ни у одного новорож­денного ни в одной группе данных осложнений не возникало. Качество доказательств для всех основных исходов было низким или средним. На качество доказательств повлияли 3 основных фактора: во-первых, использование как основного исхода лабораторного параметра - кон­центрации билирубина, а не прямых клинических исходов, касающихся пациентов; во-вторых, противоречивость результатов исследований и, в-третьих, наличие неопубликованных исследо­ваний, которые могли изменить результаты обзора по значимым исходам.

Выводы. Данные, подтверждающие, что дополнительное внутривенное введение жидкости оказывало влияние на основные клинические исходы, такие как острые и отдаленные мозго­вые нарушения, связанные с избыточным содержанием билирубина у здоровых доношенных новорожденных, отсутствуют, что главным образом обусловлено исходно очень низким риском развития таких осложнений в этой категории новорожденных. Дополнительное внутривенное введение жидкости может привести к снижению сывороточной концентрации билирубина в определенных временных точках, однако реализуются ли эти результаты в клинически значи­мые положительные эффекты, пока неясно. Дальнейшие исследования необходимо сконцентри­ровать на популяциях повышенного риска, таких как недоношенные новорожденные или ново­рожденные с гемолизом (повышенным распадом эритроцитов, вызывающим резкое повышение уровня билирубина).

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)