Аллергия у недоношенных детей: предрасполагающие факторы и возможные клинические проявления

Резюме

В статье рассматривается влияние недоношенности на риск, механизмы развития и особенности течения аллергических заболеваний в неонатальном периоде. Основное внимание уделено анатомо-физиологическим и иммунологическим особенностям недоношенного ребенка, предрасполагающим к развитию аллергических реакций. Приводятся описанные в научной литературе варианты течения у недоношенных детей аллергии к белкам коровьего молока, клинически схожие с некротизирующим энтероколитом.

Ключевые слова:недоношенные, аллергия, некротизирующий энтероколит

Неонатология: новости, мнения, обучение. 2017. № 3. С. 61-69.
DOI: 10.24411/2308-2402-2017-00040


Вопросы аллергических заболеваний у недоношенных детей чаще всего рассматриваются в плане катамнеза -в научной литературе накоплено большое количество исследований на эту тему. Большинство из них подтверждают корреляцию между недоношенностью и увеличением риска развития аллергических заболеваний в более старшем возрас­те - прежде всего бронхиальной астмы [1]. Вопрос о том, явля­ются ли эпизоды рецидивирующей бронхиальной обструкции у детей школьного возраста, родившихся недоношенными, про­явлением "классической" атопической бронхиальной астмы либо они представляют собой последствия негативных событий неонатального периода (искусственная вентиляция легких в условиях незрелости структур легкого, бронхолегочная дисплазия) - тема для отдельной дискуссии. Существует научное мнение о том, что исходы нарушений в развитии легких зависят от типа, тяжести, длительности воздействия повреждающего фактора, а также возраста ребенка, в котором это повреждаю­щее действие происходит [2], и в связи с этим рецидивы брон­хиальной обструкции в катамнезе у недоношенных детей могут быть следствием травмирующих ситуаций раннего неонатального периода на фоне незрелости структур легких и не являться признаком "классической" бронхиальной астмы.

Анатомо-физиологическими особенностями, предрас­полагающими к развитию пищевой аллергии у детей первых месяцев жизни (чаще всего - аллергии к белкам коровьего молока), являются повышение проницаемости эпителиаль­ного кишечного барьера, вид вскармливания, состав кишеч­ной микробиоты, а также особенности функционирования иммунной системы. Все эти факторы у недоношенных детей значимо отличаются от детей, родившихся в срок, что не только способствует увеличению риска развития аллергии, но и предопределяет особенности клинической картины, с которой аллергия к белкам коровьего молока может про­текать у этой категории детей.

Формирование эпителиального кишечного барьера

Эпителиальный барьер желудочно-кишечного тракта является удивительно элегантно, но при этом сложно устро­енным - единственный монослой эпителиальных клеток в норме эффективно разделяет содержимое кишки от систем­ного кровотока. Разделение это является не полным, а, ско­рее, селективным - и в норме иммунная система, локализо­ванная в подслизистом слое желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), постоянно "знакомится" с антигенами и аллергенами, содержащимися в просвете кишечника. Постоянный процесс так называемого сэмплинга призван "знакомить" иммунную систему с содержимым кишки, что в норме способствует фор­мированию толерантности [3]. Основное созревание струк­тур желудочно-кишечного тракта завершается в основном к 38-й неделе гестации, а окончательное становление струк­туры и функций продолжается и после рождения [4]. Внутри­утробно амниотическая жидкость, постоянно заглатываемая развивающимся ребенком, является важнейшим источником ростовых факторов, необходимых для становления структуры и функций ЖКТ, - таких как эпидермальный ростовой фактор и трансформирующий фактор роста альфа. После рожде­ния грудное молоко становится источником этих факторов, однако по силе своего влияния на созревание ЖКТ грудное молоко уступает амниотической жидкости. Удивительно, но состав грудного молока и в этом аспекте отличается у жен­щин, родивших раньше срока: содержание ростовых факторов в молоке у них выше по сравнению с грудным молоком женщин, родивших в срок [5]. Этот факт еще раз подчерки­вает актуальность как можно более раннего назначения недо­ношенному ребенку молозива, в данном аспекте - как важ­нейшего фактора созревания барьерной функции кишечника.

Таким образом, недоношенные дети рождаются с незре­лыми структурами желудочно-кишечного тракта, и степень этой незрелости будет зависеть от степени недоношенности.

Повышенная проницаемость кишечника у недоношен­ных детей изначально выше по сравнению с доношенными, однако, по некоторым данным, в случае гладкого течения раннего неонатального периода она достаточно быстро нормализуется, уменьшаясь уже к концу первой недели жизни [6] (рис. 1).

Проницаемость кишечного барьера у недоношенных детей в первые дни жизни в значительной степени зави­сит от вида вскармливания. Как отмечалось выше, грудное молоко содержит факторы, способствующие становлению барьерной функции кишечника. В работе S. TayLor и соавт. [7] было установлено, что в случаях, когда объем грудного молока составлял 75% и более в суточном объеме пита­ния недоношенных детей, родившихся со сроком гестации 24-32 нед, проницаемость кишечного барьера была ниже в 3,8 раза в сравнении с детьми, получавшими 25% и менее грудного молока в суточном объеме питания. Это может быть одним из факторов, объясняющим защитную роль грудного молока в отношении развития у недоношенных детей некротизирующего энтероколита [8]. В случаях искусственного вскармливания смесями на основе цельных (не гидролизованных) белков коровьего молока высокая проницаемость кишечного барьера может приводить у части детей к про­никновению через него чрезмерного количества цельных белковых молекул и крупных пептидов с последующим формированием аллергической реакции, клинические про­явления которой, с учетом склонности недоношенных детей к провоспалительным реакциям, могут выглядеть как "ката­строфа" со стороны ЖКТ (см. ниже).

Становление кишечной микробиоты

Кишечная микробиота является важнейшим фактором становления и развития адекватного иммунного ответа, а также барьерной функции кишечника. Благоприятный состав кишечной микробиоты способствует снижению уровня воспаления, формированию процессов иммуноло­гической толерантности, снижению проницаемости эпите­лиального барьера [9]. Представления о том, что внутриу­тробно ребенок развивается в стерильных условиях, а его первая встреча с микробами происходит в процессе родов, на сегодняшний день можно считать утратившими свою актуальность. Активно изучаются микробиом плаценты и амниотической жидкости, а также влияние особенно­стей состава этого микробиома на течение беременности и риск преждевременных родов [10]. По некоторым данным, почти у 75% детей, родившихся со сроком гестации менее 33 нед, из мекония высеваются те или иные микроорга­низмы, основным источником которых является амниотическая жидкость [11]. Можно предположить, что внутриутробно происходит активный процесс становления состава кишечной микробиоты ребенка, а преждевременные роды нарушают естественный ход событий, не позволяя ребенку пройти все этапы этого становления. Нарушение этого про­цесса (избыточный рост бактерий, нарушение видового состава) способно привести к инициации преждевременных родов, что может служить объяснением более частых поло­жительных результатов посева мекония у недоношенных детей в сравнении с детьми доношенными.

После рождения недоношенного ребенка многие фак­торы могут оказывать значимое негативное влияние на фор­мирование состава кишечной микробиоты: рождение путем кесарева сечения, задержка начала энтерального питания, искусственное вскармливание, а также позднее приклады­вание к груди (фактор особенно важный, учитывая имею­щиеся данные о наличии в грудном молоке целого спектра бактерий [12]), частое назначение антибактериальных пре­паратов, длительное нахождение в условиях отделения реанимации с проведением большого числа инвазивных процедур. В этих условиях может формироваться неблаго­приятный состав микробного пейзажа желудочно-кишечного тракта, усиливающий процессы воспаления и, как минимум, не способствующий как созреванию и становлению барьер­ной функции кишечника, так и формированию иммунологи­ческой толерантности. Действительно, в условиях отделений интенсивной терапии и реанимации окружающая среда становится основным источником бактерий для ребенка. По данным [13], микробиота зондов, рабочих поверхностей в отделении и кувезов чаще всего может колонизировать желудочно-кишечный тракт детей, в итоге состав кишечной микробиоты у недоношенных детей может значимо отли­чаться от детей, рожденных в срок [14] (см. таблицу).

Становление иммунного ответа недоношенного ребенка

Иммунный ответ ребенка, рожденного недоношенным, можно с полным правом называть "незрелым", поскольку эти дети пропускают, в зависимости от степени недоношенности, большее или меньшее число событий в становлении иммунной системы, в норме протекающих внутриутробно. Одним из про­явлений такой "незрелости" является склонность к преобла­данию провоспалительной реакции в ответ на повреждающие факторы - при этом выраженность реакции в виде количества провоспалительных цитокинов может являться предиктором повреждения центральной нервной системы и формирования хронической патологии легких, что было продемонстриро­вано в ранних исследованиях [15, 16]. Уже на ранних этапах гестации дети могут продуцировать значимые количества провоспалительных цитокинов в ответ на введение бактериальных эндотоксинов [17]. Успешное вынашивание беремен­ности связывают с преобладанием у развивающегося внутри­утробно ребенка Th-2 ответа, который по сути своей является "противовоспалительным", в связи с чем выраженная склон­ность недоношенных детей к провоспалительным реакциям выглядит парадоксально. Некоторые из проведенных в этом направлении научных исследований позволяют до некоторой степени понять механизмы, лежащие в основе дисбаланса в иммунном ответе недоношенного ребенка.

C. Schultz. и соавт. [18] изучали особенности иммун­ного ответа взрослых и новорожденных (в том числе недо­ношенных) с точки зрения полноценности противовоспа­лительного ответа. Основой для проведения исследования явилась концепция компенсаторного противовоспалитель­ного ответа, суть которой сводится к следующему: синдром системного воспалительного ответа (ССВО), особенно ярко проявляющийся во время сепсиса, "уравновешивается" компенсаторным синдромом противовоспалительного ответа - таким образом поддерживается баланс между про- и противовоспалительными процессами и контролируется избыточная активность воспаления [19]. Исследование про­водилось с образцами гепаринизированной крови, взятой сразу после рождения (в условиях получения от родителей предварительного информированного согласия) у здоровых доношенных, а также недоношенных (срок гестации от 25,5 до 30,4 нед, масса тела при рождении 700-1610 г) детей. Образцы крови от взрослых здоровых добровольцев исполь­зовались в качестве контроля.

Изучалась продукция противовоспалительных цитокинов (IL-10) в ответ на стимуляцию липополисахаридами (как маркера компенсаторного противовоспалительного ответа), а также особенности иммунологического ответа на прямое добавление к образцам крови противовоспалитель­ных цитокинов (IL-10, TGF-b). По результатам исследования было выяснено, что способность иммунных клеток новорож­денных синтезировать противовоспалительные цитокины в ответ на стимуляцию липополисахаридами значительно снижена по сравнению со взрослыми, что согласуется с пред­ставлениями об избыточности провоспалительной направ­ленности иммунного ответа у недоношенных. Еще более интересные результаты были получены в части способности прямого добавления противовоспалительных цитокинов к образцам крови снижать продукцию провоспалительных цитокинов: скорость снижения концентрации маркеров вос­паления в ответ на добавление возрастающих концентраций противовоспалительных цитокинов у новорожденных была снижена. Если в образцах крови у взрослых ответом иммунокомпетентных клеток на введение возрастающих концентра­ций TGF-β было параллельное снижение концентрации прак­тически всех провоспалительных цитокинов, то в ответ на ту же стимуляцию в образцах крови новорожденных наблюда­лось парадоксальное повышение концентрации некоторых маркеров воспаления - в частности, TNF-α (рис. 2).

Таким образом, склонность недоношенных детей к иммунному реагированию по пути воспаления связано в том числе и с незрелостью противовоспалительного ответа, что также отражает незрелость механизмов иммунологиче­ской защиты. Эту особенность иммунной системы недо­ношенных некоторые авторы в недавних исследованиях описывают и как возможный механизм воспалительных повреждений головного мозга у недоношенных детей [20]. При этом склонность к провоспалительному ответу у недоно­шенных детей малоспецифична - инвазивные манипуляции даже в условиях отсутствия признаков инфекции могут при­водить у них к воспалительной реакции, степень выражен­ности которой сравнима с таковой в условиях сепсиса [21].

Аллергия к белкам коровьего молока у недоношенного ребенка может стать своеобразным "триггером" воспали­тельной реакции, сопровождающейся повышенным синтезом не только аллергенспецифических, но и провоспалительных цитокинов в целом. Эта гипотеза нашла свое подтверждение в научных исследованиях, изучавших концентрацию специ­фичных к белкам коровьего молока провоспалительных и регуляторных цитокинов у недоношенных детей с некротизирующим энтероколитом (НЭК). Одним из примеров таких исследований является работа A.E. Abdelhamid и соавт. [22]. В исследование были включены 14 недоношенных младен­цев с НЭК (стадия 2-3 по модифицированной шкале Bell's), 14 недоношенных младенцев, не развивших НЭК, а также 10 детей с бактериологически подтвержденным сепси­сом. У детей были дважды взяты пробы крови в количестве 0,5 мл - на момент постановки диагноза (НЭК или сепсиса) и затем - к сроку гестации 40 нед. Из образцов крови были выделены мононуклеары, на которых и изучались особенно­сти иммунного реагирования. Вполне ожидаемо спонтанная секреция цитокинов (IL-10, ИФН-γ, IL-4 и TGF-β) была сни­жена у здоровых детей, в то время как в образцах крови от детей с НЭК и сепсисом секреция ИФН-γ, IL-4 и IL-10 была значительно выше на момент постановки диагноза, снижа­ясь к моменту взятия второй пробы крови. После стимуля­ции мононуклеаров β-лактоглобулином коровьего молока в образцах от здоровых детей иммунный ответ клеток был слабовыраженным. В пробах крови детей с НЭК и сепси­сом наблюдалась противоположная картина: многократное увеличение секреции ИФН-γ, IL-4 и IL-10, причем более выраженным оно было для НЭК. Интересно, что секреция противовоспалительного регуляторного цитокина TGF-β в группе детей с НЭК была снижена в образцах крови, взя­тых на момент постановки диагноза, увеличиваясь во вто­рых образцах, взятых в 40 нед гестационного возраста. Результаты этого исследования подтверждают возможность формирования сенсибилизации к белкам коровьего молока у недоношенных детей с НЭК. Кроме того, в ответ на стиму­ляцию β-лактоглобулином увеличивается секреция цитокинов, как Т-хелперов первого, так и второго типов, при снижении количества секретируемого регуляторного TGF-β. Подобные результаты были получены и в исследованиях других авторов [23, 24]. Эти данные особенно актуальны в свете иммунологических особенностей течения "клас­сического" НЭК - в частности, ИФН-γ рассматривается как фактор, участвующий в инициации и прогрессировании НЭК, в то время как TGF-β относят к протективным цитокинам [25].

Таким образом, недоношенные дети отличаются целым рядом анатомо-физиологических особенностей: повышенной проницаемостью эпителиального барьера кишечника, небла­гоприятным составом кишечной микробиоты, снижающим шансы на успешное формирование толерантности, а также выраженной склонностью к формированию воспалительных реакций в ответ на самые разные, в том числе неинфекцион­ные, стимулы, с тенденцией к прогрессирующему неконтро­лируемому течению, что еще больше нарушает целостность кишечного барьера, замыкая своеобразный "порочный круг".

В таких условиях аллергия к белкам коровьего молока у недоношенных детей по своим клиническим проявлениям может существенно отличаться от "классических" проявле­ний пищевой аллергии, наблюдающейся у детей доношенных. Так, кожные проявления аллергии к белкам коровьего молока в виде атопического дерматита у недоношенных детей прак­тически не встречаются; чаще всего аллергия к белкам коро­вьего молока у недоношенных детей манифестирует в виде симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта.

Возможные проявления аллергии к белкам коровьего молока у недоношенных детей в неонатальном периоде

Среди симптомов аллергии к белкам коровьего молока у недоношенных детей описывают следующие [26]:

упорные срыгивания;

снижение толерантности к энтеральному питанию;

метеоризм;

кровь в стуле;

беспокойство;

снижение массы тела;

гиповолемический шок.

Эти симптомы у недоношенных детей настораживают в плане возможного развития НЭК, что закономерно при­водит к реализации соответствующей лечебной тактики с назначением антибактериальной терапии и прекращением энтерального питания. После улучшения состояния ребенка попытки возобновления энтерального питания могут в неко­торых случаях приводить к быстрому возврату и прогрессированию симптомов, что создает впечатление "рецидиви­рующего течения НЭК". В литературе описан случай, когда у недоношенного ребенка, родившегося после 26 нед гестации с массой тела 965 г, развились три эпизода симптомов, схожих с НЭК, - на 17-й, 28-й и 61-й дни жизни. Каждый эпизод сопровождался вздутием живота, наличием крови в стуле и даже пневматозом на рентгенограмме органов брюш­ной полости. Лечебная тактика включала в себя назначение антибактериальной терапии и отмену энтерального питания.

Интересно, что результаты бактериологического иссле­дования крови были отрицательными во всех случаях, а в периферической крови отмечалась эозинофилия, наи­более выраженная (40%) во время первого эпизода НЭК. Окончательно симптомы исчезли (и больше не возобнов­лялись) после назначения ребенку аминокислотной смеси. К возрасту 1,5 года ребенок был здоров, никаких симптомов пищевой непереносимости выявлено не было [27]. Необ­ходимость в назначении ребенку повторных курсов парен­терального питания некоторые авторы предлагают рассма­тривать как фактор, свидетельствующий о возможной роли аллергии к белкам коровьего молока в развитии симпто­матики со стороны ЖКТ: в ретроспективном исследовании J. Cordova и соавт. [28] из 348 недоношенных детей, включеннных в исследование, 41 (14%) требовал повторных кур­сов парентерального питания, а у 19 детей (5%) была диа­гностирована аллергия к белкам коровьего молока; при этом факт назначения повторных курсов парентерального пита­ния статистически значимо ассоциировался с вероятностью наличия у ребенка аллергии к белкам коровьего молока.

Из 19 детей с подтвержденной аллергией к белкам коро­вьего молока 9 был изначально выставлен диагноз НЭК, а среднее время от назначения энтерального питания сме­сями на основе цельного белка коровьего молока до раз­вития симптомов составило 22 дня. В литературе описаны случаи кишечного пневматоза у недоношенных детей без НЭК [29]. Развитие этого симптома без признаков инфекции подтверждает имеющиеся данные о "полиэтилогичности" кишечного пневматоза. Например, в случае наличия аллер­гического воспаления в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта связанное с ним закономерное нарушение целостности эпителиального барьера может стать причиной развития пневматоза кишечника в отсутствие бактериальной инфекции.

Таким образом, аллергия к белкам коровьего молока у недоношенных детей возможна, при этом наиболее часто развиваются симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, схожие с клинической картиной НЭК; при этом в лечебной тактике ведения таких детей на первое место должно выходить исключение из схемы питания продуктов на основе цельных белков коровьего молока. На сегодняш­ний день в литературе нет алгоритмов дифференциальной диагностики, позволяющих четко отграничить аллергию к белкам коровьего молока, протекающую у недоношенных детей в виде энтероколита, индуцированного белками пищи, от НЭК. Тем не менее некоторые авторы предлагают выде­лить следующие факторы, которые могут свидетельствовать о возможном наличии у недоношенного ребенка аллергии к белкам коровьего молока:

четкая связь развития симптомов с началом энтерального питания продуктами на основе цельных белков коровьего молока, особенно если симптомы развива­ются повторно;

необходимость проведения повторных курсов парен­терального питания;

периферическая эозинофилия;

тромбоцитоз [30].

Для того чтобы установить четкие диагностические кри­терии для дифференциальной диагностики "классического" НЭК и аллергии к белкам коровьего молока, протекающей со схожими симптомами, требуется проведение большего количества клинических исследований. Сделать это в рамках крупномасштабных исследований сложно, хотя бы учитывая гетерогенность категории "недоношенные дети" и много­численность сопутствующих факторов, способных играть значимую роль в формировании тех или иных патологиче­ских состояний в первые дни и недели жизни недоношен­ного ребенка. Тем не менее на уровне "локальном", в рамках отдельных перинатальных центров, проведение таких иссле­дований выглядит более реалистично.

Современные возможности вскармливания недоношенных детей с точки зрения снижения риска развития аллергии

Учитывая тяжесть симптомов, с которыми аллергия к бел­кам коровьего молока может протекать у недоношенного ребенка, предупреждение формирования этого состояния является клинически значимой стратегией. Вопросы про­филактики аллергии у недоношенных детей изучены мало, однако применение смесей со сниженной аллергенностью белкового компонента выглядит обоснованным подходом. До недавнего времени ассортимент продуктов для энтерального питания недоношенных детей ограничивался либо продуктами на основе цельных белков коровьего молока, потенциально способными вызывать симптомы аллергии, либо смесями на основе высокогидролизованных белков, аллергенный потенциал которых снижен зна­чительно. Однако рутинное применение смесей на основе высокогидролизованных белков у недоношенных детей нецелесообразно.

Появление современных продуктов на основе частично гидролизованного белка для вскармливания недоношенных детей дало возможность применять в питании недоношен­ных детей, не требующих назначения смесей на основе экс­тенсивно гидролизованного белка, продуктов со сниженным аллергенным потенциалом, способных по меньшей мере теоретически снизить риск формирования аллергических реакций к белкам коровьего молока. Применение смесей на основе частично гидролизованного белка у недоношенных детей ассоциируется с лучшей переносимостью энтеральной нагрузки, выражающейся в виде более низкой частоты срыгиваний, ускорения опорожнения желудка и сокраще­ния времени кишечного транзита, а также формирования регулярного мягкого стула [31]. Не менее важным пре­имуществом, продемонстрированным для смесей на основе частично гидролизованного белка, является более быстрое достижение перехода на полное энтеральное питание [32]. Более высокое по сравнению со стандартными смесями для недоношенных детей содержание белка позволяет обеспе­чить лучшую ретенцию белка и азота.

Заключение

Проявления аллергии к белкам коровьего молока у недо­ношенных детей вряд ли можно отнести к казуистике. Осо­бенности формирования и становления иммунного ответа, барьерной функции кишечника, кишечной микробиоты предопределяют особенности течения аллергии у этой кате­гории детей, когда ее проявления возникают чаще со сто­роны желудочно-кишечного тракта, а тяжесть симптомов и их спектр заставляют врача думать о возможном развитии у ребенка НЭК и, соответственно, о применении необходимой лечебной тактики. Несмотря на очевидную необходимость проведения большего числа исследований для разработки четких дифференциально-диагностических критериев, позво­ляющих разграничить гастроинтестинальные проявления аллергии к белкам коровьего молока и "классический" НЭК, в современной научной литературе уже имеются указания на симптомы, наличие которых может указывать на возможную роль аллергии в генезе. Появление современных продуктов со сниженным аллергенным потенциалом для вскармливания недоношенных детей позволяет рассматривать их использо­вание как возможный вариант предупреждения формирова­ния аллергии - в дополнение к остальным важным преимуще­ствам этой категории смесей.

Конфликт интересов отсутствует.

ЛИТЕРАТУРА

1. Sonnenshein-van der Voort A.M., Arends L.R., de Jongste J.C. et al. Preterm birth, infant weight gain, and childhood asthma risk: a meta-analysis of 147,000 European children // J. Allergy Clin. Immunol. 2014. Vol. 133, N 5. P. 1317-1329.

2. Stocks J., Hislop A., Sonnappa S. Early lung development: lifelong effect on respiratory health and disease // Lancet Respir. Med. 2013. Vol. 1. P. 728-742.

3. Peterson L.W., Artis D. Intestinal epithelial cells: regulators of barrier function and immune homeostasis // Nat. Rev. Immunol. 2014. Vol. 14. P. 141-153.

4. Wagner C.L., Taylor S.N., Johnson D. Clinic host factors in amniotic fluid and breast milk that contribute to gut maturation // Clin. Rev. Allergy Immunol. 2008. Vol. 34. P. 191-204.

5. Dvorak B. et al. Increased epidermal growth factor levels in human milk of mothers with extremely premature infants // Pediatr. Res. 2003. Vol. 54. P. 15-19.

6. van Elburg R.M. et al. Intestinal permeability in relation to birth weight and gestational and postnatal age // Arch. Dis. Child. Fetal Neo­natal Ed. 2003. Vol. 88. P. F52-F55.

7. Taylor S. et al. // Breastfeeding Med. 2010. Vol. 4, N 1. P. 11-15.

8. Sullivan S., Schanler R.J., Kim J.H. et al. An exclusively human milk-based diet is associated with a lower rate of necrotizing enterocolitis than a diet of human milk and bovine milk-based products // J. Pediatr. 2010. Vol. 156. P. 562-571.

9. Нетребенко О.К. Пробиотики и программирование здорового бу­дущего // Педиатрия. 2013. № 3. С. 58-66.

10. Cao B., Stout M.J., Lee I., Mysorekar I.U. Placental microbiome and its role in preterm birth // NeoReviews. 2014. Vol. 15, N 12. P. e537-e545.

11. Ardissone A.N., de la Cruz D.M., Davis-Richardson A.G., Rechcigl K.T. et al. Meconium microbiome analysis identifies bacteria correlated with premature birth // PLoS One. 2014. Vol. 9, N 3. Article ID e90784.

12. Khodayar-Pardo P. et al. Impact of lactation stage, gestational age and mode of delivery on breast milk microbiota // J. Perinatol. 2014. Vol. 34. P. 599-605.

13. Brooks B., Firek D.F., Miller C.S. et al. Microbes in the neonatal intensive care unit resemble those found in the gut of premature infants // Microbiome. 2014. Vol. 2, N 1. P. 1. doi: 10.1186/2049-2618-2-1.

14. Collado M., Neu J. et al. Factors influencing gastrointestinal tract and microbiota immune interaction in preterm infants // Pediatr. Res. 2015. Vol. 77, N 6. P. 726-731.

15. Yoon B.H., Romero R., Yang S.H. et al. Interleukin-6 concentra­tions in umbilical cord plasma are elevated in neonates with white matter lesions associated with periventricular leukomalacia // Am. J. Obstet. Gynecol. 1996. Vol. 39. P. 966-975.

16. Bagchi A., Viscardi R.M., Taciak V. et al. Increased activity of interleukin-6 but not tumor necrosis factor-a in lung lavage od pre­mature infants is associated with the development of brochopulmonary dysplasia // Pediatr. Res. 1994. Vol. 36. P. 244-252.

17. Schultz C., Teeming P., Gembruch U. et al. Polyclonal intravenous immunoglobulin to prevent brain injury in preterm infants // Lancet. 2002. Vol. 51. P. 317-322.

18. Schultz C., Temming P., Buscky P. et al. Immature anti-inflam­matory response in neonates // Clin. Exp. Immunol. 2004. Vol. 135. P. 130-136.

19. Powell K.R. Sepsis and shock // Nelson Textbook of Pediatrics / eds R.E. Behrman, R.M. Kliegman, H.B. Jenson. Philadelphia : W.B. Saunders, 2000. P. 747-751.

20. Jin C., Londono I., Mallard C. New means to assess neonatal in­flammatory brain injury // J. Neuroinflamm. 2015. Vol. 12. P. 180.

21. Chang B.A. et al. Early inflammation in the absence of overt in­fection in preterm neonates exposed to intensive care // Cytokine. 2011. Vol. 56. P. 621-626.

22. Abdelhamid A.E., Chuang S.-L., Hayes P. et al. In vitro cow's milk protein-specific inflammatory and regulatory cytokine responses in preterm infants with necrotizing enterocolitis and sepsis // Pediatr. Res. 2011. Vol. 69, N 2. P. 165-169.

23. Chuang S.-L., Hayes P.J., Ogunpide T. et al. Cow's milk protein-specific T-helper type 1/2 cytokine responses in infants with necrotizing enterocolitis // Pediatr. Allergy Immunol. 2009. Vol. 20. P. 45-52.

24. Abdelhamid A.E., Chuang S.-L., Hayes P. et al. Evolution of in vitro cow's milk protein-specific inflammatory and regulatory cytokine responses in preterm infants with necrotizing enterocolitis // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2013. Vol. 56, N 1. P. 5-11.

25. Cho S.X., Berger P.J., Nold-Petry C.A. et al. The immunological landscape in necrotizing enterocolitis // Expert Rev. Mol. Med. 2016 Jun 24. Vol. 18. P. e12.

26. D'Netto M., Knox E., Herson V. et al. Allergic gastroenteropathy in preterm infants // J. Pediatr. 2000. Vol. 137, N 4. P. 480-486.

27. Srinivasan P., Brandler M., D'Souza A. et al. Allergic enterocolitis presenting as recurrent necrotizing enterocolitis in preterm neonates // J. Perinatol. 2010. Vol. 30. P. 431-433.

28. Cordova J., Sriram S., Patton T. et al. Manifestation of cow's-milk protein intolerance in preterm infants // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2016. Vol. 62, N 1. P. 140-144.

29. Choi E.K. et al. Three cases of preterm infants showing pneumatosis intestinalis without progression to typical necrotizing enterocolitis // Neonatal Med. 2014. Vol. 21, N 3. P. 192-197.

30. Nash M. et al. Food protein induced enterocolitis syndrome (FPIES) is an important differential diagnosis of necrotizing enterocolitis in preterm infants // Arch. Dis. Child. 2015. Vol. 100. P. A52.

31. Picaud J.C., Rigo J., Normand S. et al. Nutritional efficacy of preterm formula with a partially hydrolyzed protein source: a random­ized pilot study // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2001. Vol. 32. P. 555­561.

32. Mihatsch W.A., Franz A.R., Hogel J. et al. Hydrolyzed protein accel­erates feeding advancement in very low birth weight infants // Pediatrics. 2002. Vol. 110. P. 1199-1203.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Дегтярев Дмитрий Николаевич
Доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной работе ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, заведующий кафедрой неонатологии Клинического института детского здоровья имени Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет), председатель Этического комитета Российского общества неонатологов, Москва, Российская Федерация

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»