Диагностика и лечение цитомегаловирусной инфекции у беременных и новорожденных

Резюме

Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) - частая причина тяжелой внутриутробной патологии, заболеваний новорожденных, детей раннего возраста, формирования задержки психомоторного развития, когнитивных нарушений, выраженного снижения слуха у детей более старшего возраста. В обзорной статье представлены частота, клинические данные, алгоритмы диагностики антенатальной и интранатальной ЦМВИ, тактика ведения беременных и новорожденных с активной формой инфекции. Представлены показания для назначения и тактика применения антицитомегаловирусного иммуноглобулина для внутривенного введения у беременных и новорожденных, ганцикловира и валганцикловира в суспензии у новорожденных и детей раннего возраста.

Ключевые слова:цитомегаловирусная инфекция, беременность, новорожденные, антицитомегаловирусный иммуноглобулин

Неонатология: новости, мнения, обучение. 2017. № 3. С. 70-82.
DOI: 10.24411/2308-2402-2017-00041


К настоящему времени опубликовано много научных тезисов, статей, глав монографий и целых научных трудов, посвященных цитомегаловирусной инфек­ции (ЦМВИ) как одной из наиболее часто встречающихся внутриутробных патологий и причин сложных заболеваний у детей раннего возраста. Но, увы, сталкиваясь с очередной клинической ситуацией, связанной с активной ЦМВИ у бере­менной, новорожденного, детей раннего возраста, убежда­ешься в отсутствии у соответствующих специалистов четкого представления о сроках и объеме обследования, диагности­ческом, прогностическом значении тех или иных лаборатор­ных маркеров ЦМВИ, отсутствии ясности в показаниях для назначения этиотропной терапии, отсутствии консенсуса между акушерами-гинекологами, неонатологами, педиа­трами и инфекционистами по тактике ведения беременных и новорожденных с признаками активной ЦМВИ. Существует значительный разрыв между теоретическими знаниями вра­чей по проблеме врожденных инфекций, теоретическим при­знанием роли цитомегалии во внутриутробной патологии, о болезнях новорожденных и практическими действиями акушеров-гинекологов и неонатологов по своевременному выявлению активной формы ЦМВИ, постановкой диагноза на практике, принятием соответствующих терапевтических мер. Налицо диссонанс между рядом рекомендаций об от­сутствии необходимости планового обследования беремен­ных на маркеры врожденных инфекций (в частности, острой или активной ЦМВИ) и при этом значительным количеством новорожденных с нерасшифрованной внутриутробной или ранней постнатальной патологией, странными, с точки зре­ния инфекциониста, диагнозами: "синдром внутриутробного инфицирования", "перинатальная инфекция" без установ­ления этиологии и, соответственно, без этиотропного ле­чения. В итоге педиатры сталкиваются с серьезными нару­шениями физического и интеллектуального развития детей более старшего возраста, перенесших некую внутриутроб­ную или неонатальную патологию, но кардинально улучшить клиническую ситуацию уже не могут.

Известно, что не менее 10% патологий беременности имеет инфекционную природу; около 10% детей с врожден­ной ЦМВИ развивают клинически выраженное заболевание с формированием в большинстве случаев поздних осложне­ний, чаще со стороны центральной нервной системы (ЦНС); в среднем 10% детей с антенатальным заражением ЦМВ и бессимптомным течением болезни имеют неврологические последствия перенесенной инфекции. При этом лишь у 10% врожденных пневмоний устанавливается этиология.

Безусловно, ЦМВИ вносит существенный вклад в патоло­гию плода и новорожденного ребенка. Четкие, отвечающие современным представлениям действия врача по раннему выявлению первичного заражения цитомегаловирусом или наличию его активной репликации, обоснованное и своевре­менное назначение терапии беременной, новорожденному не только раскроют клиническое значение ЦМВИ и закре­пят на практике алгоритм необходимых диагностических и лечебных мероприятий, но у многих детей сохранят жизнь и ее нормальное качество.

Около 73-98% взрослого населения нашей страны имеют антитела класса IgG к ЦМВ. Наличие в крови специфических антител в абсолютном большинстве случаев означает при­сутствие в организме самого вируса [1]. ЦМВИ - классиче­ская врожденная инфекция, частота ее составляет 0,2-2,5% среди всех родившихся младенцев [2]. В США с населением 315 млн человек ежегодно рождаются 20-40 тыс. ЦМВ-инфицированных детей [3]. Убедительные статистические данные по нашей стране отсутствуют. Источником внутриу­тробного инфицирования является мать, у которой развива­ется активная ЦМВИ вследствие первичного или повторного заражения вирусом, его реактивации на фоне иммуноло­гической дисфункции, гормональных изменений. Харак­терен трансплацентарный гематогенный путь заражения плода [4].

Наибольший риск для плода представляет первичная инфекция на ранних сроках беременности [5, 6]. В сред­нем у 2% (0,7-4%) женщин во время беременности про­исходит первичное заражение ЦМВ с частотой передачи вируса плоду 35-40% (от 24 до 75%) [3, 5-7]. Исследование 248 случаев первичной материнской ЦМВИ и заражения плода показало, что риск антенатальной передачи вируса от матери ребенку составил 17% в случае острой ЦМВИ от 1 до 10 нед до наступления беременности, 35% - при заражении матери на 1-5-й неделях беременности и 30, 38 и 72% случаев при развитии острой ЦМВИ в I, II и III три­местрах соответственно [8]. Ряд исследований показывает, что риск инфицирования плода сохраняется даже при зара­жении вирусом за 6 мес до наступления беременности. При реинфекции (повторном заражении ЦМВ) или реактивации латентного вируса частота его передачи плоду существенно меньше: от 0,2-2,2 до 20% случаев [9, 10]. В то же время вто­ричная инфекция (прежде всего за счет реинфекции, воз­можно, иным штаммом вируса) может обусловливать значи­тельное количество случаев внутриутробной ЦМВИ [11-14].

Наличие ЦМВ в генитальном тракте у беременных - при­чина заражения ребенка во время родов. Частота обнаруже­ния ЦМВ в цервикальном канале, вагинальном секрете здо­ровых беременных составляет от 2-8 до 18-20% [4, 7, 8, 13]. С увеличением срока беременности вероятность обнаруже­ния вируса в вагинальном содержимом возрастает. Обсле­дование нами ВИЧ-инфицированных беременных выявило ДНК ЦМВ в материалах соскобов из цервикального канала в 33,3% случаев [11]. Риск интранатального инфицирования ребенка при наличии вируса в генитальном тракте матери составляет, по мнению S. Stagno (1995), 50-57% [12].

Основной путь заражения ребенка в возрасте до года -передача вируса через грудное молоко. ДНК ЦМВ обна­руживают в молоке до 60% серопозитивных матерей [15]. ЦМВ выделяется с грудным молоком в первые 2-12 нед лактации. Дети серопозитивных матерей, находящиеся на грудном вскармливании более 1 мес, становятся инфициро­ванными в 40-76% случаев [15]. Крайне опасно заражение новорожденного ЦМВ при переливании крови от серопозитивного донора, которая не прошла соответствующую обра­ботку. Кровь около 1% доноров содержит ДНК ЦМВ. Следо­вательно, до 2-3% среди всех новорожденных заражаются ЦМВ в период внутриутробного развития, 4-5% - интранатально; к первому году жизни количество инфицированных детей составляет от 10 до 60%.

При врожденной ЦМВИ характер поражения плода зави­сит от срока его заражения. При первичном инфицирова­нии ЦМВ матери в первые 20 нед беременности прогноз для жизни или нормального развития плода особенно неблаго­приятен. Заражение в ранние сроки беременности может привести к самопроизвольному выкидышу, внутриутробной гибели плода, мертворождению, грубым врожденным поро­кам, таким как анэнцефалия, микро-, гидро-, порэнцефалия, гипоплазия легких, нарушение строения бронхиального дерева и легочных сосудов, гипоплазия внутрипеченочных желчных протоков, атрезия пищевода, аномалии строения почек, рубцовые стенозы мочевыводящих путей, дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородок, фиброэластоз миокарда, сужение аорты, микрофтальмия, дефект строения внутренней глазной камеры, гипопластическая дисплазия тимуса [5, 12-16]. Врожденные пороки развития в большинстве случаев несовместимы с жизнью.

При заражении ЦМВ в более поздние сроки беремен­ности формирования пороков развития не происходит, но возможна тяжелая патология различных органов ребенка вследствие действия вируса [16]. Антенатальное инфи­цирование предполагают при возникновении клинически выраженного заболевания в период от момента рожде­ния до нескольких недель жизни ребенка. Манифестная форма болезни развивается у 5-30% антенатально инфи­цированных новорожденных [12-15]. Для врожденной ЦМВИ характерны спленомегалия, реже гепатомегалия, стойкая желтуха (20-25% случаев), петехиальная сыпь. Младенцы, инфицированные ЦМВ в период внутриутроб­ного развития, часто рождаются недоношенными, с син­дромом задержки роста плода (низкая и экстремально низкая масса тела), с гестационным возрастом менее 32 нед, признаками внутриутробной гипоксии, низкой оцен­кой состояния по шкале Апгар [16]. Антенатальная ЦМВИ, наряду с краснухой, ассоциирована с тяжелой задерж­кой внутриутробного развития плода (до 60% случаев). Кожно-геморрагический синдром (обильная петехиальная и/или геморрагическая сыпь) обусловлен как выраженной тромбоцитопенией, так и вирусным повреждением сосудов кожи. ЦМВИ - одна из причин конъюгированной гипербилирубинемии. При лабораторных исследованиях отме­чают повышение активности аланинаминотрансферазы (>80 ед./л), выраженную тромбоцитопению (15-20% слу­чаев), повышение концентрации связанного билирубина в крови (>25,7-34,2 мкмоль/л или >10-20% уровня общего сывороточного билирубина), повышенный гемолиз эри­троцитов, возможны лейкопения, нейтропения. В 70-80% случаев врожденной ЦМВИ дети имеют более одного из трех симптомов: низкая масса тела при рождении, желтуха, тромбоцитопения [5-7, 15].

Только для антенатального заражения ЦМВ характерно поражение центральной нервной системы. Цитомегаловирус в условиях широкой вакцинации против кори является основным этиологическим фактором врожденной патологии ЦНС. У ребенка выявляют микроцефалию, реже гидроце­фалию, вентрикуломегалию, интравентрикулярные спайки, кистозные изменения, очаги кальцификации или крово­излияния в перивентрикулярной зоне мозга. Могут иметь место сонливость или гипотензия, слабый сосательный рефлекс, судорожный синдром, требующие дифференци­ального диагноза для исключения поражения ЦНС. Патоло­гия ЦНС у новорожденного имеет место в 30% случаев при первичном заражении матери в I триместре беременности. При наличии микроцефалии частота инвалидности состав­ляет более 50% [6, 7]. Проведение диагностической люмбальной пункции выявляет повышение содержания белка в ликворе. Компьютерная томография головного мозга, посмертное исследование устанавливают наличие энцефаловентрикулита, реже менингоэнцефалита, внутримозговые кальцификаты, наиболее характерные в субэпендимальной перивентрикулярной области. Неблагоприятными прогно­стическими факторами развития у ребенка психоневроло­гических осложнений ЦМВ-этиологии являются наличие патологии по данным магнитно-резонансной томографии головного мозга плода и микроцефалия. ЦМВИ - основная причина сенсорно-невральной потери слуха. Нарушение слуха возникает у 22-70% детей с врожденной манифест­ной ЦМВИ и 5-23% при бессимптомном течении антена­тальной инфекции [6, 7, 12]. Почти всегда прогрессирует в дальнейшем. При клинически выраженной ЦМВИ воз­можны нарушения зрения и страбизм (косоглазие) как след­ствие развития хориоретинита, пигментного ретинита, руб­цов на сетчатке глаза, атрофии зрительного нерва, потери центрального зрения, врожденной катаракты. Прогноз при врожденной ЦМВИ, протекающей с поражением ЦНС, неблагоприятный.

У 40-90% выживших новорожденных, страдавших мани­фестной ЦМВИ, имеют место отдаленные неврологические последствия в виде задержки психомоторного, умствен­ного развития (55% случаев), сенсорно-невральной глухоты (58%) или двустороннего снижения слуха (37%), наруше­ния восприятия речи при сохранении слуха (27%), одного или более из четырех признаков (микроцефалия, судороги, парезы/параличи, хориоретинит) с частотой около 50% случаев. Врожденная ЦМВИ ассоциируется с нейросенсорной инвалидностью [6, 7, 9, 10, 12]. В 25-40% случаев дети имеют умственные недостатки, проявляющиеся в более стар­шем возрасте: когнитивные нарушения, низкую обучаемость в школе, неспособность к чтению, гиперактивность в соче­тании с невозможностью сосредоточиться, поведенческие проблемы [6, 7].

Интерстициальную пневмонию относят к редким про­явлениям врожденной ЦМВИ [12]. Ее наличие свидетель­ствует о тяжелом течении заболевания и неблагоприятном прогнозе для жизни ребенка. Поражение органов дыхания более вероятно у детей старше 1 мес, инфицированных виру­сом во время родов или в раннем постнатальном периоде. У ребенка с врожденной ЦМВИ могут иметь место некроти­ческий энтероколит, фиброз, поликистоз поджелудочной железы, очаговый интерстициальный нефрит, хронический сиалоаденит с развитием сиалофиброза. Возможно разви­тие сахарного диабета, диффузного тиреотоксического зоба. Заражение ЦМВ в период внутриутробного развития может быть причиной развития "септического"" заболевания: гепатомегалии, спленомегалии, лимфопении, нейтропении, тромбоцитопении, повышения активности аминотрансфераз, генерализованного поражения органов с развитием шока, ДВС-синдрома и смерти ребенка. Около 20-30% детей с кли­нически выраженной врожденной ЦМВИ умирают [15].

Инфицирование ЦМВ плода во второй половине бере­менности может не приводить к клинически выраженной патологии при рождении, но быть причиной развития забо­левания в первые недели и месяцы жизни ребенка. Нали­чие виремии (ДНК или антигена вируса в крови) в период от момента рождения до 3 мес жизни ребенка является фактором риска развития неврологической патологии (про­грессивной тугоухости, хориоретинита, микроцефалии, оча­говых двигательных нарушений, гипотензии, судорожного синдрома) [15].

Не только клинически выраженная, но в 5-15% слу­чаях бессимптомная антенатальная ЦМВИ приводит к фор­мированию осложнений в виде значительного ухудшения слуха (5-23%), снижения зрения, судорожных расстройств, задержки в физическом и умственном развитии (4-5%), нейросенсорных нарушений, сложностей при обучении [6, 7, 12]. Предполагается роль ЦМВ в развитии детского церебрального паралича, отдельных форм аутизма и шизофрении.

Продолжительность инкубационного периода при ЦМВИ колеблется от 4 до 12 нед. При интранатальном или раннем постнатальном заражении ЦМВ клинические при­знаки болезни чаще возникают через 1-3 мес после родов [2, 5-7, 9]. Характер течения заболевания во многом связан с особенностями преморбидного состояния новорожденного (зрелость, доношенность, перинатальные поражения, сопут­ствующие заболевания). Наиболее часто ЦМВИ проявляется поражением легких (2-10% зараженных детей), протекаю­щим благоприятно при отсутствии отягощающих факторов. У недоношенных ослабленных детей с низкой массой тела при рождении, зараженных ЦМВ во время родов или в пер­вые дни жизни путем гемотрансфузий, уже к 3-5-й неделе жизни может развиться тяжелое генерализованное заболе­вание, проявлениями которого служат пневмония, гепатит с затяжной желтухой и холестазом, гепатоспленомегалия, нефропатии, поражение кишечного тракта, анемия, тромбоцитопения. Заболевание может носить длительный рециди­вирующий характер [12, 15].

Максимальная летальность от ЦМВИ приходится на воз­раст 2-4 мес. Согласно исследованиям Н.А. Коровиной и А.Л. Заплатникова (2001), ЦМВИ диагностировали у 9,5% из 336 умерших детей в возрасте до года [17]. Частота выяв­ления ЦМВИ на секционном материале крупнейшей детской больницы Санкт-Петербурга составила от 2 до 7% среди детей, умерших в возрасте до 15 лет. У мертворожденных и детей, умерших до 6 лет с генерализованной ЦМВИ, реги­стрировали сиалоаденит (85% случаев), поражение легких (20-67%), почек (56-62%), кишечника (20-29%), головного мозга (3-59%), печени (24-50%), надпочечников (13%), поджелудочной железы (10%), лимфоузлов (2%), сердца (2%) [6, 7, 12].

Клинический диагноз ЦМВИ должен иметь лаборатор­ное подтверждение. ЦМВ в организме человека может находиться в латентном состоянии, в стадии активной репликации без развития органных поражений и быть при­чиной тяжелой клинически выраженной патологии [18].

Следовательно, цель лабораторного обследования беремен­ной при подозрении на острую или активную вследствие реинфекции или реактивации вируса ЦМВИ заключается не в установлении факта присутствия вируса в организме и даже не в выявлении косвенных признаков его активно­сти, а в доказательстве недавнего инфицирования и/или высокоактивной репликации вируса, свидетельствующих о высокой вероятности внутриутробного заражения ребенка. Целью специфической диагностики ЦМВИ у ново­рожденного или ребенка первых месяцев жизни является подтверждение факта антенатального, интранатального или раннего постнатального вирусного заражения, а также дока­зательство этиологической роли ЦМВ при наличии орган­ной патологии. Используемые в настоящее время практи­ческим здравоохранением серологические, вирусологиче­ские, молекулярно-биологические, гистологические методы выявления маркеров активной ЦМВИ имеют различную диа­гностическую ценность. По-прежнему отмечается большая противоречивость суждений при оценке значения различ­ных методов диагностики активной ЦМВИ и, соответственно, противоречивость рекомендаций различных авторов по дальнейшим действиям врача при выявлении тех или иных лабораторных маркеров ЦМВИ.

Наибольший риск для плода представляет первич­ное заражение матери. Острая ЦМВИ у беременной про­текает бессимптомно или с незначительной клинической симптоматикой. Так, при обследовании 244 беременных с острой ЦМВИ проявления заболевания имели место лишь в 68% случаев (повышение температуры - 60,2, слабость -48,8, головная боль - 26,6, артралгии/миалгии - 15,1, ринит - 15,1, фарингит - 13,9, кашель - 9,6, повышение активности печеночных ферментов - 36,1, лимфоцитоз -12%). У трети пациенток признаки инфекции отсутство­вали [19]. Поэтому основное значение имеют лабораторные методы выявления первичного заражения ЦМВ и факта его активной репликации.

При постановке диагноза острой ЦМВИ ведущая роль принадлежит серологическим маркерам - выявлению в крови антител классов IgМ, IgА и IgG с определением сте­пени авидности [7, 20]. При первичном заражении вирусом на 5-7-й день вырабатываются анти-ЦМВ IgM, анти-ЦМВ IgА, через 10-14 дней - низкоавидные анти-ЦМВ IgG. Анти­тела класса IgМ - маркер острой или недавней инфекции, но в связи с возможностью ложноположительных результа­тов - только при сочетании с сероконверсией анти-ЦМВ IgG или низкоавидными IgG-антителами. Ложноположительный результат обнаружения IgM возможен из-за присутствия в сыворотке крови ревматоидного фактора, развития ауто­иммунных реакций к клеточным антигенам (коллагенозы), наличия активной репликации других герпесвирусов (вирус Эпштейна-Барр, вирус варицелла зостер, вирус герпеса 6), парвовируса В19 и возможности перекрестного образова­ния антител к данным белкам, а также по причине низкого качества ряда тест-систем. Специфичность и чувствитель­ность тестов выявления IgM при использовании различных тест-систем, основанных на методе иммуноферментного анализа (ИФА), составляют 56-75 и 30-88% соответственно [15, 21, 22]. Для повышения специфичности теста (снижения вероятности ложноположительного результата) в настоящее время рекомендован к использованию метод иммунохемилюминесценции, обладающий более высокой аналитической чувствительностью и специфичностью по сравнению с ИФА. Метод иммуноблота, позволяющий детектировать анти- и анти-IgG к отдельным структурным и неструктурным белкам ЦМВ, является "золотым стандартом" для выявле­ния антител класса (аналитические чувствительность и специфичность 100%), но он дорогой и редко использу­ется в практическом здравоохранении. Антитела класса IgM в большинстве случаев исчезают через 1-2 мес после пер­вичного заражения вирусом. При выявлении в крови анти-ЦМВ IgM, но при отсутствии анти-ЦМВ IgG необходимо повторное исследование крови через 2 нед для установле­ния факта появления IgG (сероконверсии), а при наличии IgG-антител необходимо определить их степени авидности.

Авидность антител характеризует скорость и прочность связывания антигена с антителом. Низкая степень авидности анти-ЦМВ IgG в сочетании или без специфических IgМ-антител в крови подтверждает недавнее (в течение 3 мес) первичное заражение вирусом и в случае беременности служит маркером высокого риска трансплацентарной пере­дачи возбудителя плоду. Чувствительность низкого индекса авидности антител у матери как фактора риска заражения плода составляет 100% при исследовании крови на сроке беременности 6-18 нед и 63% при проведении анализа на 20-23-й неделе беременности (сочетание с выявлением анти-ЦМВ увеличивает этот показатель до 80%). Если низкая авидность выявлена на сроке 12-16 нед, то нельзя полностью исключить недавнее инфицирование до момента зачатия. Проведение теста на авидность антител класса IgG является обязательным при их обнаружении совместно с у беременной или новорожденного.

При латентной инфекции в крови присутствуют только высокоавидные IgG-антитела. Реактивация вируса и осо­бенно реинфекция (возможно, новым штаммом ЦМВ) во время беременности также могут приводить к заражению плода и развитию врожденной ЦМВИ. Исследования пока­зывают, что около 20% новорожденных могут быть зара­жены ЦМВ при повторном инфицировании матери во время беременности, у 30-50% детей с врожденной ЦМВИ матери были серопозитивны [14, 22]. При активной вторичной ЦМВИ, наступающей вследствие реактивации или реинфекции вирусом, на фоне высокоавидных анти-ЦМВ IgG возможно выявление IgM-антител, но значительно реже, в меньшем титре и на протяжении более короткого времен­ного периода по сравнению с острой ЦМВИ. Количество IgG-антител не отражает степени репликативной активности вируса и не может служить основанием для постановки диа­гноза активной формы инфекции и назначения специфи­ческой противовирусной терапии. По нашим данным, лишь у 17% женщин с высокими титрами анти-ЦМВ IgG дети ока­зались внутриутробно инфицированными [11, 21].

Исследование беременной на серологические маркеры важно и для выявления отсутствия в крови антител класса IgG к ЦМВ и, соответственно, наличия риска первичного инфицирования вирусом во время беременности и анте­натального заражения ребенка. В качестве профилактики необходимо консультирование и информирование серонегативных по ЦМВ женщин, планирующих беременность или уже беременных, об источниках и путях заражения вирусом: половые контакты с серопозитивным партнером, физиче­ский контакт при ежедневном уходе за ребенком дома или профессиональный контакт с детьми младшего возраста в стационарах, домах ребенка, детских дошкольных учреж­дениях. Для снижения риска первичного заражения ЦМВ беременным, не имеющим специфических антител IgG, даются рекомендации по использованию барьерных контра­цептивов при половых контактах, соблюдению правил лич­ной гигиены после смены пеленок или после прикосновения к игрушкам, испачканным слюной или мочой детей, избе­ганию пользования одной посудой с ребенком, поцелуев в губы детей грудного возраста, которые могут выделять вирус со слюной. Рекомендован временный перевод серо-негативных беременных на работу, не связанную с опасно­стью их заражения вирусом. Подобные меры профилактики актуальны и для серопозитивных беременных для предот­вращения повторного заражения ЦМВ. В настоящее время запатентованной вакцины, предотвращающей заражение ЦМВ, не существует [12, 22].

Решающее значение для установления наличия активного инфекционного процесса (активной репликации вируса) и подтверждения ЦМВ-природы поражения органов при­надлежит прямым методам выявления вируса, его антигенов и ДНК. Клиническое и прогностическое значение определе­ния ДНК ЦМВ в различных биологических жидкостях неоди­наково. У 20-30% здоровых беременных ЦМВ присутствует в слюне [4, 15]. Наличие ДНК ЦМВ в слюне является лишь маркером инфицированности (важно только при обследо­вании новорожденных), не свидетельствует о существен­ной вирусной активности у беременной и риске заражения плода. Данное исследование для выявления активной ЦМВИ, в частности у беременной, не показано.

Наличие ДНК ЦМВ в моче, выявляемое у 3-10% здоровых беременных, доказывает факт заражения и определенную вирусную активность, но вследствие длительного обнару­жения вируса в моче не может быть единственным лабора­торным критерием активной ЦМВИ, тем более ЦМВ-болезни, и требует дополнительных исследований. Лишь у 29% бере­менных с наличием ДНК ЦМВ в моче (в подавляющем боль­шинстве случаев в сочетании с наличием ДНК ЦМВ в крови) младенцы оказались инфицированы трансплацентарно [11, 21]. Прогностическая ценность изолированного обнару­жения вируса в моче беременной для антенатальной ЦМВИ составляет не более 20-30%. Вероятность антенатального заражения плода возрастает при сочетании наличия ДНК ЦМВ в моче и анти-ЦМВ в крови беременной.

Наиболее важное диагностическое значение имеет обна­ружение ДНК ЦМВ в крови. Наличие ДНК ЦМВ в лейкоцитах крови беременной является достоверным признаком актив­ной репликации ЦМВ и служит важным маркером высокого риска антенатального заражения плода [1]. Проведенное нами исследование по определению значения различных специфических лабораторных признаков активной ЦМВИ у ВИЧ-инфицированных беременных в качестве прогно­стических маркеров врожденной и внутриутробной ЦМВИ (130 беременных и 128 рожденных ими детей) показало, что риск антенатального заражения плода составил лишь 3,4% при отсутствии в цельной крови матери ДНК ЦМВ и 58% при наличии ДНК вируса у серопозитивных беременных [11, 21]. При первичном инфицировании в стадии "серологиче­ского окна" до начала синтеза антител выявление ДНК ЦМВ в крови является единственным маркером активной репли­кации вируса. В то же время ДНК ЦМВ в крови выявляют лишь у 50% беременных с острой ЦМВИ. Чувствительность наличия ДНК в крови составляет 80-100% в первый месяц развития острой ЦМВИ, но существенно снижается через 30 дней от момента ее выявления [7, 22].

Если для установления диагноза острой ЦМВИ прин­ципиальное значение имеют серологические маркеры, то для выявления у беременной активной ЦМВИ вследствие повторного инфицирования или реактивации вируса серо­логические маркеры играют малую роль. Основное значение принадлежит выявлению ДНК ЦМВ в клетках крови и моче. Следовательно, целесообразно обследование беременных с высокоавидными анти-ЦМВ IgG на наличие ДНК ЦМВ в крови и моче при выявлении патологии по данным УЗИ плода, признаках острого инфекционного процесса у матери, обнаружении в крови антител класса IgM к ЦМВ.

Клиническое значение положительного результата ана­лиза на ДНК ЦМВ в цервикальном канале или вагинальном секрете не установлено, необходимость принятия терапев­тических мер сомнительна. Но наличие ДНК ЦМВ в урогенитальном тракте в III триместре беременности - фактор риска интранатального заражения ребенка и показатель для его обследования на сроке 4-6 нед жизни.

Прямым доказательством заражения плода является обнаружение ДНК ЦМВ в амниотической жидкости и пуповинной крови. При выявлении у беременной лабораторных маркеров острой ЦМВИ (антител класса IgM, низкоавидных IgG-антител, ДНК ЦМВ в крови) возможно проведение амниоцентеза и исследование амниотической жидкости на ДНК ЦМВ через 5-7 нед после постановки диагноза острой ЦМВИ у матери, но не ранее 16-й и не позднее 21-й недели гестации. Положительное прогностическое значение (веро­ятность выявления факта заражения плода) составляет 90-100%, отрицательная прогностическая ценность (специ­фичность) - 92-98% [8, 23]. Отсутствие ДНК ЦМВ в амниотической жидкости означает, что плод не инфицирован. Риск заражения ЦМВ и развития клинически выраженной врожденной ЦМВИ у ребенка связан с концентрацией ДНК ЦМВ в амниотической жидкости. При количестве ДНК ЦМВ <103 копий/мл в 83% случаев ребенок останется неинфицированным, при количестве ДНК ЦМВ 103 копий/мл и более в 100% случаях ребенок заражен. Уровень ДНК ЦМВ <105 копий/мл с вероятностью 92% свидетельствует об отсут­ствии манифестации инфекции у плода и новорожденного. Концентрация ДНК ЦМВ в амниотической жидкости, равная 105 копий/мл и более, означает развитие у ребенка клини­чески выраженной ЦМВ-болезни [8, 23, 24]. Кордоцентез и исследование пуповинной крови на наличие ДНК ЦМВ и специфических IgM-антител проводят с 20-й недели беременности. Специфичность выявления ДНК ЦМВ и IgM-антител приближается к 100%, чувствительность находится в пределах 41-85%. Чувствительность выявления IgM-антител значительно уступает чувствительности выявления ДНК ЦМВ [8, 23, 24].

Алгоритм лабораторного обследования беременной на маркеры ЦМВИ

Плановое обследование беременных на серологические маркеры ЦМВИ (антитела классов IgG, в крови) следует проводить при постановке на диспансерный учет. Целесоо­бразность планового обследования беременных на наличие ДНК ЦМВ в клетках крови и моче при постановке на диспан­серный учет и на сроке беременности 22-24 или 32-34 нед требует дальнейшего обсуждения.

Варианты ведения беременных в зависимости от результатов планового обследования

I вариант: анти-ЦМВ IgG+, анти-ЦМВ IgМ

а) В случае отсутствия клинических симптомов острого инфекционного заболевания (лихорадка, фарингит, увели­чение регионарных лимфатических узлов, общее недомо­гание, слабость, острые респираторные заболевания и др.), патологии плода по данным УЗИ, отягощенного акушерского анамнеза дальнейшее обследование не требуется.

б) В случае наличия клинических симптомов инфекци­онного заболевания, патологии плода по данным УЗИ, отя­гощенного акушерского анамнеза рекомендованы анализ крови на ДНК ЦМВ в клетках крови и анализ мочи на ДНК ЦМВ для исключения активной ЦМВИ как результата реинфекции или реактивации. При отсутствии ДНК ЦМВ в крови и моче целесообразно повторное исследование крови и мочи на ДНК ЦМВ через 4 нед.

II вариант: анти-ЦМВ IgG-, анти-ЦМВ IgM-Консультирование женщины по вопросам профилактики первичного заражения ЦМВ. Повторное серологическое обследование на 24-26-й и 32-34-й неделях беременности.

III вариант: анти-ЦМВ IgG-, анти-ЦМВ IgM+

Анализ крови на ДНК ЦМВ в клетках крови и анализ мочи на ДНК ЦМВ.

Повторное исследование крови на наличие антител клас­сов IgG и IgM к ЦМВ с интервалом 14 дней.

Появление в крови анти-ЦМВ IgG (сероконверсия) в соче­тании с анти-ЦМВ (вне зависимости от отсутствия или наличия ДНК ЦМВ в биологических жидкостях) - подтверж­дение первичной (острой) ЦМВИ. Назначение лечения.

Обнаружение ДНК ЦМВ в биологических жидкостях при отсутствии анти-ЦМВ IgG, но наличии анти-ЦМВ также является основанием для диагноза острой ЦМВИ.

Возможно проведение амниоцентеза (через 5-7 нед после острой ЦМВИ у матери, но не ранее 16-й недели и не позднее 22-й недели беременности) с исследованием амниотической жидкости на количественное определение ДНК ЦМВ.

Обязательное обследование новорожденного в первые 14 дней жизни для исключения антенатальной ЦМВИ и через 4-6 нед жизни для исключения интранатальной ЦМВИ.

IV вариант: анти-ЦМВ IgG+, анти-ЦМВ

Анализ крови на ДНК ЦМВ в клетках крови и анализ мочи на ДНК ЦМВ.

Исследование крови на авидность антител класса IgG.

Низкая авидность IgG (как и сероконверсия по анти-ЦМВ IgG) (вне зависимости от отсутствия или наличия ДНК ЦМВ в биологических жидкостях) - подтверждение первичной (острой) ЦМВИ. Назначение лечения.

Возможно проведение амниоцентеза (через 5-7 нед после острой ЦМВИ у матери, но не ранее 16-й и не позднее 22-й недели беременности) с исследованием амниотической жидкости на количественное определение ДНК ЦМВ.

Обязательное обследование новорожденного в первые 14 дней жизни для исключения антенатальной ЦМВИ и через 4-6 нед жизни для исключения интранатальной ЦМВИ.

При высокой авидности анти-ЦМВ IgG, отсутствии ДНК ЦМВ в крови и моче наличие в крови можно рассма­тривать как "ложноположительный" результат. Целесо­образно повторное исследование крови и мочи на ДНК ЦМВ в 24-26 нед беременности.

При высокой авидности анти-ЦМВ IgG, но наличии в крови в сочетании с выявлением ДНК ЦМВ в моче возможна постановка диагноза активной ЦМВИ и назначение лечения. Также возможно дальнейшее наблюдение с проведением повторных исследований беременной на анти-ЦМВ IgМ, ДНК ЦМВ в крови и моче с обязательным обследованием новорожденного для исключения антенатальной и интранатальной ЦМВИ.

V вариант: анти-ЦМВ IgG+, анти-ЦМВ IgM-, ДНК ЦМВкр+, ДНК ЦМВм+/Исследование крови для определения индекса авидности антител класса IgG к ЦМВ и одновременное назначение лечения.

Выявление низкой авидности анти-ЦМВ IgG подтверж­дает факт острой ЦМВ-инфекции. Выявление высокой авидности IgG в сочетании с наличием ДНК ЦМВ в крови сви­детельствует о наличии активной ЦМВИ (реинфекция или реактивация вируса).

Возможно проведение амниоцентеза, кордоцентеза с исследованием амниотической жидкости, пуповинной крови на количественное определение ДНК ЦМВ.

Обязательное обследование новорожденного для исклю­чения антенатальной и интранатальной ЦМВИ.

При наличии у беременной клинических признаков острого инфекционного заболевания (лихорадка, фарин­гит, увеличение регионарных лимфатических узлов, общее недомогание, слабость, острые респираторные заболевания и др.), выявлении патологии плода по данным УЗИ плода обследование на маркеры активной ЦМВИ (анти-ЦМВ IgG, анти-ЦМВ IgМ, ДНК ЦМВ в клетках крови, ДНК ЦМВ в моче) проводят внепланово.

Наличие ДНК ЦМВ в соскобе из цервикального канала при отсутствии других лабораторных маркеров острой или активной ЦМВИ не требует проведения лечения, но является показанием для обследования ребенка на сроке 4-6 нед жизни для исключения интранатального заражения вирусом.

В случае активной ЦМВИ у серопозитивной лактирующей женщины, несмотря на риск передачи вируса ребенку, грудное кормление не прерывают. Если ребенок недоношен, с низкой массой тела при рождении, имеет врожденную ЦМВИ и концентрация ДНК вируса в грудном молоке высокая, рекомен­дованы пастеризация или замораживание молока на 24 ч [7].

Обнаружение маркеров острой или активной ЦМВИ у матери во время беременности требует обязательного обследования новорожденного: исследование крови на наличие ДНК ЦМВ в клетках крови и ДНК ЦМВ в плазме; ана­лиз мочи на ДНК ЦМВ, соскоб со слизистых ротовой поло­сти на ДНК ЦМВ; исследование крови на наличие антител классов и IgG к ЦМВ, определение авидности анти-ЦМВ IgG. Исследования проводят в первые 14 дней жизни для исключения антенатальной ЦМВИ и через 4-6 нед жизни ребенка для исключения интранатальной ЦМВИ. Наличие в крови ребенка анти-ЦМВ IgG не служит доказательством заражения вирусом, так как в большинстве случаев данные антитела являются материнскими. Нет четкой корреляции между количественным содержанием IgG-антител в крови и фактом заражения ребенка, наличием активной инфек­ции. Лишь четырехкратное и более нарастание количества анти-ЦМВ IgG в "парных сыворотках" при обследовании ребенка с интервалом в 2-3 нед или существенное превы­шение количественного содержания IgG в крови ребенка по сравнению с материнскими антителами имеет определенное диагностическое значение. В случае если титры IgG-антител у ребенка при рождении равны материнским, а при повтор­ном исследовании через 3-4 нед снижаются в 1,5-2 раза, то определяемые антитела являются материнскими [7].

Выявление у новорожденного низкоавидных анти-ЦМВ IgG при наличии у матери высокоавидных антител свиде­тельствует о заражении ЦМВ. Но частота выявления антител класса IgG к ЦМВ низкой или пограничной авидности у мла­денцев с антенатальной ЦМВИ не превышает 50%. Наличие высокоавидных анти-ЦМВ IgG ни в коем случае не исключает антенатальное заражение.

Обнаружение анти-ЦМВ IgM у детей первых недель жизни -важный показатель внутриутробного заражения вирусом, но серьезным недостатком определения IgМ-антител служат их частое отсутствие при наличии активного инфекционного процесса (около 30% случаев) и также нередкие ложноположительные результаты. Наличие специфических антител класса IgА является критерием острой ЦМВИ.

Серологические маркеры антенатального заражения ребенка должны поддерживаться выявлением самого вируса. Доказательством наличия врожденной ЦМВИ является обна­ружение ДНК ЦМВ в соскобе со слизистой ротовой полости, моче, крови в первые 2 нед жизни ребенка. Согласно про­веденным исследованиям, чувствительность выявления ДНК ЦМВ в моче у младенцев с врожденной ЦМВИ была на уровне 93% при 100% специфичности, чувствительность обнаруже­ния ДНК ЦМВ в слюне составила 89% при специфичности 96% [25]. Для установления факта внутриутробного инфици­рования большей чувствительностью обладает наличие ДНК ЦМВ в моче [26]. Наличие ДНК ЦМВ в крови ребенка сви­детельствует не только о его заражении, но и высокой сте­пени активности инфекции и этиологической роли вируса в имеющейся патологии. ДНК ЦМВ присутствовала в крови у всех детей с манифестной врожденной ЦМВИ, в половине случаев - с бессимптомной активной внутриутробной инфекцией и ни у одного из неинфицированных детей. У 60% детей с клинически выраженной ЦМВИ ДНК вируса была обнаружена в ликворе.

Выявление ДНК ЦМВ через 4-6 нед жизни ребенка при отсутствии вируса в биологических материалах в первые 2 нед от момента родов свидетельствует об интранатальном или раннем постнатальном заражении ЦМВ.

Согласно отечественным рекомендациям, лабораторная диагностика ЦМВИ у детей с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР) для выявления ДНК ЦМВ в био­логических жидкостях проводится в два этапа. На первом этапе детям, имеющим факторы риска развития инфекции или матери которых имели факторы риска во время бере­менности, проводят качественное исследование наличия ДНК ЦМВ в моче или соскобе буккального эпителия. Поло­жительный результат свидетельствует о присутствии вируса в организме ребенка и определяет необходимость второго этапа - количественного определения концентрации вируса в крови и моче. При подозрении на нейроинфекцию выпол­няют исследование ДНК ЦМВ в ликворе. При таком подходе чувствительность метода составляет 97,6%, специфичность до 99,2%. Обнаружение ДНК ЦМВ в крови новорожденного или ребенка первых месяцев жизни с клинически выра­женной органной патологией с большой долей вероятно­сти свидетельствует о ее ЦМВ-природе. Еще более суще­ственное значение для подтверждения манифестной ЦМВИ имеют высокие концентрации ДНК ЦМВ в клетках крови или плазме. Мы рекомендуем определять количество ДНК ЦМВ и в лейкоцитах крови, и в плазме, так как у новорожденных, в отличие от взрослых пациентов, нередко количество копий ДНК ЦМВ в плазме существенно превосходит данный пока­затель в лейкоцитах крови [27]. Манифестная ЦМВИ сопро­вождается высокой концентрацией вируса в крови (более 2,0 lg ДНК ЦМВ в 105 лейкоцитах или более 25 000­50 000 копий вирусной ДНК в 1 мл плазмы крови). Как было сказано выше, стойкое наличие в крови ДНК ЦМВ в период от момента рождения ребенка до 3 мес жизни явля­ется фактором риска развития тяжелого заболевания с пора­жением ЦНС и диктует необходимость назначения терапии для профилактики манифестной ЦМВИ.

Безусловным подтверждением ЦМВ-этиологии поражения органов является обнаружение при гистологических исследо­ваниях биопсийных или аутопсийных материалов специфиче­ских крупных цитомегалоклеток [4]. В настоящее время для повышения чувствительности метода целесообразно допол­нительно исследовать гистологические препараты с примене­нием ПЦР для выявления в тканях ДНК или антигена вируса. Отметим, что в практическом здравоохранении даже при посмертных исследованиях часто не устанавливают природу органной патологии у новорожденного, что делает невозмож­ной "работу над ошибками" неонатологов.

Выявление у беременной острой ЦМВИ является пока­занием для назначения терапии с целью предотвращения или существенного снижения последствий заражения. Пре­параты прямого противовирусного действия (ганцикловир, фоскарнет и цидофовир) являются препаратами выбора для лечения клинически выраженной ЦМВИ, валганцикловир -для превентивной терапии у иммуносупрессивных больных с активной ЦМВИ и для поддерживающей терапии у пациен­тов, получивших лечебный курс [4]. Контролируемых иссле­дований по оценке эффективности и безопасности ганцикловира и валганцикловира у беременных не проводилось, их использование не рекомендуется. В то же время, учиты­вая многолетнее и многочисленное применение ацикловира у беременных и схожесть по структуре и фармакологическому действию препаратов, существует большая вероятность безо­пасности применения валганцикловира у беременных с высо­коактивной ЦМВИ для защиты ребенка от заражения вирусом и профилактики тяжелых последствий ЦМВИ в III триместре беременности. В зарубежной литературе описаны единич­ные случаи назначения ганцикловира и валганцикловира беременным с активной ЦМВИ. У нас имеется опыт примене­ния валганцикловира у ВИЧ-инфицированных беременных, имевших высокую концентрацию ДНК ЦМВ в крови (после получения информированного согласия со стороны больной) [28]. Были отмечены быстрое исчезновение вируса из крови матери, рождение здорового ребенка и отсутствие нежела­тельных явлений со стороны матери и ребенка. По нашему мнению, в случае высокой концентрации ДНК ЦМВ в крови беременной и при отсутствии элиминации вируса из крови после проведенного курса специфического антицитомегаловирусного иммуноглобулина в III триместре беременности следует рассмотреть вопрос о назначении валганцикловира в дозе 900 мг/сут в течение 14 дней для профилактики внутри­утробного заражения плода и развития врожденной ЦМВИ.

В научной литературе рассматривается целесообразность применения ацикловира и его аналога валацикловира у бере­менных с наличием ДНК ЦМВ в амниотической жидкости, учи­тывая, что ацикловир многие годы успешно применяют у бере­менных для лечения и профилактики герпетических инфекций. При острой ЦМВИ препараты назначали на 22-34-й неделе беременности, учитывая низкую тропность к ним ЦМВ - дли­тельно (в среднем в течение 7 нед) и в очень высоких дозах (валацикловир 8 г/сут) (подобная суточная доза существенно превышает максимально рекомендуемую для препарата -3 г/сут). Было отмечено снижение вирусной нагрузки в пуповинной крови после 1-12 нед лечения, но достоверного снижения вероятности развития клинических симптомов у родившихся ЦМВ-инфицированных детей не получено [7]. Соответственно ацикловир и его аналоги малоэффективны в отношении ЦМВ и не должны применяться при данном заболевании.

В практическом здравоохранении при выявлении мар­керов активной ЦМВИ часто используют поликлональные иммуноглобулины, однако их эффективность не доказана. Отечественная научная литература наводнена рекоменда­циями по назначению "иммуномодуляторов" и "индукторов интерферона" для лечения ЦМВИ, в том числе у беремен­ных, новорожденных, детей младшего и старшего возраста. Использование данных веществ у пациентов с активной ЦМВИ является абсолютно не обоснованным с точки зре­ния доказательной медицины. Исследований, доказываю­щих согласно всем международным правилам эффектив­ность данных препаратов, ни в России, ни за рубежом не проводили. Механизм воздействия данных лекарственных средств на иммунную систему детально не изучен. Не опре­делены оптимальные показания по времени применения препаратов, продолжительности их использования, крите­рии эффективности. Данные "препараты" не включены ни в один международный протокол по лечению герпесвирусных заболеваний. В связи с этим "иммуномодуляторы" и "индукторы интерферона" не показаны при активной ЦМВИ, в том числе у беременных и детей.

Минздравом России зарегистрирован первый препа­рат иммуноглобулина человека антицитомегаловирусного. Выпускается во флаконах в дозировках по 10 или 50 мл, в 1 мл содержится 100 Е антител против ЦМВ (Е - единицы эталонного препарата Института Пауля Эрлиха, Германия), является высокоочищенным препаратом иммуноглобулинов для внутривенной инфузии из плазмы здоровых доноров со специфическим высоким содержанием антител против ЦМВ, сохраняющих свою высокую специфическую ЦМВ-нейтрализующую активность. Также имеет в своем составе высокий титр антител против ВЭБ, ВПГ-1, 2, ВВЗ. Как и стан­дартные IgG-препараты ЦМВ-иммуноглобулин содержит широкий спектр антител против клинически значимых пато­генных бактерий человека.

Учитывая неэффективность использования "иммуномодуляторов", "индукторов интерферона", а также ацикловира и его аналогов при активной ЦМВИ, недоказанную эффектив­ность поликлональных иммуноглобулинов и невозможность применения ганцикловира, фоскарнета у беременных и ново­рожденных при отсутствии клинически выраженного ЦМВ-заболевания, препаратом выбора для лечения активной, пре­жде всего острой ЦМВИ во время беременности и активной ЦМВИ у новорожденных и детей раннего возраста является специфический антицитомегаловирусный иммуноглобулин.

Показания для назначения специфического антицитомегаловирусного иммуноглобулина человека у беременных:

острая ЦМВИ (первичное заражение ЦМВ) (сероконверсия по анти-ЦМВ IgG или низкая авидность IgG в сочетании с анти-ЦМВ вне зависимости от на­личия или отсутствия ДНК ЦМВ в крови и/или моче);

наличие активной ЦМВИ (выявление ДНК ЦМВ в кро­ви; выявление ДНК ЦМВ в моче в сочетании с анти-ЦМВ в крови; наличие ДНК ЦМВ в амниотической жидкости или пуповинной крови).

Беременным для профилактики вертикального зараже­ния вирусом плода препарат назначают по схеме: 1 мл/кг в сутки внутривенно капельно 3 введения с интервалом в 1-2 нед. В 2005 г. были опубликованы результаты двух многоцентровых проспективных нерандомизированных исследований по применению специфического антицитомегаловирусного иммуноглобулина соответственно у 55 и 84 беременных с острой ЦМВИ для профилактики верти­кальной передачи ЦМВ и снижения клинических последствий антенатального заражения вирусом ребенка. Было проде­монстрировано, что применение препарата снизило частоту передачи вируса от матери ребенку до 3 и 16% (в конт­рольных группах 50 и 40% случаев соответственно) [29]. Также было показано, что 43% детей, матери которых не про­ходили лечение на сроке беременности 20-24 нед, страдали тяжелой ЦМВ-болезнью (снижение слуха, неврологические отклонения, некротический энтероколит, хронический гепа­тит), в то время как проведенная терапия во время беремен­ности снижала данный показатель до 13% [7].

Сам факт антенального инфицирования ребенка ЦМВ, учитывая риск развития клинически выраженного заболевания, развития поздних осложнений при бессимптомном течении врожденной ЦМВИ, большую вероятность развития у ребенка с активной ЦМВИ других инфекцией (пневмоцистоза, бактериальных, герпетических, грибковых заболе­ваний, микобактериоза), должен являться основанием для назначения упреждающего этиотропного лечения с целью профилактики манифестации заболевания и тяжелых последствий ЦМВИ. Препаратом выбора при наличии анте­натального или интранатального заражения ребенка ЦМВ и отсутствии клинических симптомов ЦМВИ является специ­фический антицитомегаловирусный иммуноглобулин.

Показания для назначения специфического антицитомегаловирусного иммуноглобулина человека у ново­рожденных и детей раннего возраста:

установление факта антенатального заражения ЦМВ (наличие ДНК ЦМВ в любом биологическом материале в первые 2 нед жизни ребенка - при отсутствии кли­нических симптомов заболевания);

установление факта интранатального заражения ЦМВ при риске развития манифестной формы заболевания (недоношенность, гипотрофия и др.);

наличие активной ЦМВ-инфекции (выявление ДНК ЦМВ в крови; вне зависимости от срока заражения: ан­тенатальное, интранатальное, раннее постнатальное).

Препарат применяют по схеме: 1 мл/кг массы тела (100 ЕД/кг) 1 раз в сутки 6 введений с интервалом 48 ч. Для оценки переносимости препарата скорость инфузии в течение первых 10 мин введения не должна превышать 0,08 мл/кг в час. При отсутствии клинических проявлений анафилаксии скорость введения постепенно увеличивают до 0,8 мл/кг в час.

Необходимо отметить, что оценка эффективности при­менения специфического антицитомегаловирусного имму­ноглобулина у беременных с активной ЦМВИ для профи­лактики антенатального заражения и развития клинически выраженной врожденной ЦМВИ, а также эффективности препарата для лечения активной ЦМВИ у детей нуждается в дополнительных исследованиях для получения более пол­ной доказательной базы.

Применение антицитомегаловирусного иммуноглобу­лина в качестве монотерапии у детей, страдающих клини­чески выраженной врожденной или интранатальной ЦМВИ, не является достаточным. Актуален вопрос о возможности назначения ганцикловира и валганцикловира у новорож­денных и детей более старшего возраста при манифестной ЦМВИ. Рандомизированное плацебо-контролируемое иссле­дование III фазы использования ганцикловира по схеме 6 мг/кг в сутки 6 нед у детей с врожденной ЦМВИ и пораже­нием ЦНС показало улучшение слуха через 6 мес в группе ганцикловира при отсутствии такового в контрольной группе. В течение года слух ухудшился у 21% детей в группе ганцикловира и 68% - в группе сравнения [6, 7].

Помимо клинической положительной динамики, крите­рием эффективности проводимой терапии является значи­тельное снижение уровня ДНК ЦМВ в крови. При примене­нии ганцикловира возможно возникновение нежелательных явлений: нейтропении, лейкопении, анемии, тромбоцитопении, повышения уровня креатинина, активности печеночных трансаминаз, гипомагниемии, гипокальциемии, гипокалиемии, тахикардии, артериальной гипотензии. Нейтропения на фоне ганцикловира развивается у детей в 35-60% слу­чаях. При выраженном снижении количества нейтрофилов рекомендовано снижение дозы ганцикловира в 2 раза [6, 7]. С целью раннего выявления побочных эффектов необходимо проводить клинический анализ крови каждые 3 дня, биохи­мическое исследование - каждые 7-10 дней.

В настоящее время ганцикловир детям до 12 лет назна­чают только по жизненным показаниям, при наличии поражения ЦНС из расчета 6 мг/кг каждые 12 ч не менее 42 дней; в дальнейшем при возможном энтеральном вве­дении переходят на пероральную форму валганцикловира в форме суспензии в дозе 16 мг/кг каждые 12 ч в течение 6 мес [30-32]. По нашему мнению, начинать лечение ганцикловиром необходимо при появлении первых признаков манифе­стации антенатальной ЦМВИ у новорожденных, не дожидаясь развития генерализованной, угрожающий жизни или насту­пления тяжелых последствий ЦМВИ. Ибо при развитии гене­рализованной с тяжелой органной патологией врожденной ЦМВИ даже ганцикловир может быть уже неэффективен.

Опыт применения валганцикловира у детей, перенесших трансплантацию органов, выявил следующие особенности лечения и профилактики ЦМВИ: фармакокинетика валганцикловира и ганцикловира зависит от скорости клубочковой фильтрации, часто у детей дошкольного и раннего школьного возраста затруднен сосудистый доступ, дети плохо глотают таблетки, необходимые дозировки лекарства не всегда легко достижимы таблетированными формами, комплаентность под­ростков к проводимой терапии низкая [4, 6, 7]. В августе 2009 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) одобрило расширенные показания для валганцикловира с целью профилактики ЦМВИ у педиатрических пациентов высокого риска после трансплантации костного мозга, почек в возрасте от 4 мес до 16 лет и реципиентов после транспланта­ции сердца в возрасте от 1 мес до 16 лет [33]. Длительность тера­пии валганцикловиром рекомендована от 100 до 200 дней [33]. Валганцикловир во многих странах доступен в виде оральной суспензии 50 мг/мл. В результате исследований было конста­тировано, что назначение валганцикловира в дозе 16 мг/кг внутрь оказывает такое же системное действие, как и введение ганцикловира внутривенно в дозе 6 мг/кг [26, 27].

Учитывая, что при манифестной врожденной ЦМВИ после проведенного лечебного курса ганцикловира нередко не удается добиться полной нормализации клинического состояния ребенка, снижения количества ДНК ЦМВ в клет­ках крови и плазме до неопределяемого уровня, вероятность повторного нарастания концентрации ДНК ЦМВ в крови и рецидивов инфекции после окончания терапии ганцикловиром, а также возможность прогрессирования наруше­ния слуха в первые 3 года жизни, целесообразно назначать детям с антенатальной манифестной ЦМВИ после окончания лечебного курса ганцикловира валганцикловир в суспензии длительным (до 6 мес) поддерживающим курсом с мони­торингом определения ДНК ЦМВ в крови, оценкой данных инструментальных и лабораторных исследований, клиниче­ского состояния ребенка [27]. Возможно включение антицитомегаловирусного иммуноглобулина в схему лечения мани­фестной ЦМВИ и в схему поддерживающей терапии.

Все дети, инфицированные ЦМВ внутриутробно, должны проходить обследование в возрасте 1, 3, 6, 12 мес и далее один раз в год до достижения школьного возраста. Обсле­дование должно включать оценку физического и невроло­гического статусов, антропометрических данных, нейропсихологического развития; проверку слуха (в частности, оценку слуховых вызванных потенциалов головного мозга -электрического отклика ЦНС на слуховой раздражитель), осмотр глазного дна, а также проведение клинического и биохимического анализов крови, исследование образцов крови и мочи на наличие ДНК ЦМВ [13]. Дети с врожденной ЦМВИ находятся под медицинским наблюдением не менее 3-5 лет, так как нарушение слуха, связанное с ЦМВ, может прогрессировать в первые 3 года жизни, а клинически зна­чимые осложнения могут сохраняться и через 5 лет после рождения [6, 7].

Таким образом, необходимо стремиться, чтобы каждый случай внутриутробной патологии у родившегося ребенка, каждое инфекционное заболевание у новорожденного были этиологически расшифрованы, и все реже звучал диагноз "внутриутробная инфекция". Только так мы сможем уста­новить истинную частоту и роль внутриутробных инфекций, определить тактику ведения детей при каждой из них, наме­тить дальнейшие пути повышения эффективности нашей лечебной работы.

Конфликт интересов отсутствует.

ЛИТЕРАТУРА

1. Шахгильдян В.И. Цитомегаловирусная инфекция // Вирусные болезни : учебное пособие / под ред. Н.Д. Ющука. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2016. 540 с.

2. Мангушева Я.Р., Хаертынова И.М., Мальцева Л.И. Цитомегаловирусная инфекция у детей // Практ. мед. 2014. № 7 (83). С. 11-16.

3. Leung J. et al. Laboratory testing and diagnostic coding for cytomegalovirus among privately insured infants in the United States: a ret­rospective study using administrative claims data // BMC Pediatr. 2013. Vol. 13. Р. 90.

4. Шахгильдян В.И., Венгеров Ю.Я. Цитомегаловирусная ин­фекция // В кн.: Лекции по инфекционным болезням : в 2 т. 4-е изд., перераб. и доп. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2016. Т. 2. 592 с.

5. Кулаков В.И., Гуртовой Б.Л., Орджоникидзе Н.В. Цитомегалови­русная инфекция в акушерстве. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2001. 32 с.

6. Неонатология : в 2 т. / под ред. Т.Л. Гомеллы, М.Д. Каннингама, Ф.Г. Эяля ; пер. с англ. под ред. Д.Н. Дегтярева. М. : БИНОМ. Лабора­тория знаний, 2015. 708 с.

7. Полин Р.А., Спитцер А.Р. Секреты неонатологии и перинатологии / пер. с англ. под общ. ред. Н.Н. Володина. М. : БИНОМ, 2013. 624 с.

8. Walker S. et al. Cytomegalovirus in pregnancy: to screen or not to screen // BMC Pregnancy Childbirth. 2013. Vol. 13. P. 96.

9. Врожденные, перинатальные и неонатальные инфекции : пер. с англ. / под ред. А. Гриноу, Д. Осборна, Ш. Сазерленд. М. :Медицина, 2000. 288 с.

10. Фризе К., Кахель В. Инфекционные заболевания беременных и новорожденных : пер. с нем. М. : Медицина, 2003. 424 с.

11. Шахгильдян В.И., Шипулина О.Ю., Сильц В.В. и др. Диагностика цитомегаловирусной инфекции у ВИЧ-инфицированных беременных женщин и определение факторов риска антенатального и интранатального зара­жения плода цитомегаловирусом // Акуш. и гин. 2005. № 2. С. 24-29.

12. Stagno S., Ireland K.R. Congenital cytomegalovirus infection // Clinical Management of Herpes Viruses / eds S.L. Sacks, S.E. Straus, R.J. Whitley, P.D. Griffiths. IOS Press, 1995. P. 329-340.

13. Johnson J. et al. Prevention of maternal and congenital cytomeg­alovirus infection // Clin. Obstet. Gynecol. 2012. Vol. 55, N 2. P. 521-530.

14. Ornoy А^. et al. Fetal effects of primary and non-primary cytomegalovirus infection in pregnancy: are we close to prevention? // Isr. Med. Assoc. J. 2007. Vol. 9. P. 398-401.

15. Halwachs-Baumann G., Genser B. Die konnatale zytomegalievirus infetion. Wien, 2003. 133 s.

16. Кистенева Л.Б. Роль цитомегаловирусной инфекции в формиро­вании перинатальной патологии // Дет. инфекции. 2013. № 3. С. 44-47.

17. Заплатников А.Л., Корнева М.Ю., Коровина Н.А. и др. Риск вертикального инфицирования и особенности течения неонатального периода у детей с внутриутробной инфекцией // Рус. мед. журн. 2005. № 13 (1). C. 45-47.

18. Шахгильдян В.И. Герпесвирусные инфекции // В кн.: ВИЧ-инфекция и СПИД : национальное руководство / под ред. В.В. Покров­ского. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2013. 608 c.

19. Revello M.G., Gerna G. Diagnosis and management of human cy­tomegalovirus infection in the mother, fetus and newborn infant // Clin. Microbiol. Rev. 2002. Vol. 15. P. 680-715.

20. Жукова Л.И., Лебедев В.В., Городин В.Н. и др. Острая цитомегаловирусная инфекция у взрослых не ВИЧ-инфицированных па­циентов // Инфекц. бол. 2013. Т. 11, № 1. C. 37-43.

21. Шахгильдян В.И., Шипулина О.Ю., Сильц В.В., и др. Значение лабораторных маркеров активной репликации цитомегаловируса у ВИЧ-инфицированных беременных женщин при оценке риска врожденной и внутриутробной цитомегаловирусной инфекции // Эпидемиол. и инфекц. бол. 2004. № 4. С. 30-34.

22. Leung J., Cannon M., Grosse S. et al. Laboratory testing for cytomegalovirus among pregnant women in the United States: a retrospective study using administrative claims data // BMC Infect. Dis. 2012. Vol. 12. P. 334.

23. Gervasi M.T., Romero R., Bracalente G. et al. Viral invasion of the amniotic cavity (VIAC) in the midtrimester of pregnancy // Matern. Fetal Neonatal Med. 2012. Vol. 25, N 10. P. 2002-2013.

24. Ross S.A., Novak Z., Pati S., Boppana S.B. Diagnosis of cytomegalovirus infections // Infect. Disord. Drug Targets. 2011. Vol. 11, N 5. P. 466-474.

25. Coll O., Benoist G., Ville Y. et al. Guidelines on CMV congenital infection (recommendations and guidelines for perinatal practice) // J. Perinat. Med. 2009. Vol. 37. P. 433-445.

26. Bonalumi S., Trapanese A., Santamaria A. et al. Cytomegalovirus infection in pregnancy: review of the literature // J. Prenat. Med. 2011. Vol. 5, N 1. P. 1-8.

27. Петрова Г.В., Шахгильдян В.И., Чистозвонова Е.А., Пугачева Т.А. и др. Опыт применения противовирусной терапии врожденной генера­лизованной цитомегаловирусной инфекции // Дет. инфекции. 2016. Т. 15, № 2. С. 61-68.

28. Шахгильдян В.И., Галина М.В., Шамшурина М.К., Сильц В.В. Первый случай применения валганцикловира для лечения цитомегаловирусной инфекции у ВИЧ-инфицированной беременной женщины // Эпидемиол. и инфекц. бол. 2008. № 3. С. 60-65.

29. Nigro G., Adler S.P., La Torre R., Best A.M.; Congenital Cytomegalovirus Collaborating Group. Passive immunization during pregnancy for congenital cytomegalovirus infection // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 353, N 13. P. 1350-1362.

30. Дегтярева А.В., Зубков В.В., Непша О.С. и др. Опыт применения ганцикловира при лечении генерализованной формы врожденной цитомегаловирусной инфекции // Акуш. и гин. 2012. № 5. C. 103-108.

31. Valganciclovir Effective in Infants with Cytomegalovirus. ID-Week.2013 // Abstract LB-1. Present October 5, 2013. URL: // www.antibiotic.ru/index.php-article=2367.

32. Kimberlin D.W., Jester P.M., Sanchez P.J et al. Valganciclovir for symptomatic congenital cytomegalovirus disease // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 372 N 5. P. 933-943.

33. Vaudry W., Ettenger R., Jara Р. Valganciclovir dosing according to body surface area and renal function in pediatric solid organ transplant recipients // Am. J. Transplant. 2009. Vol 9, N 3. P. 636-643.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Дегтярев Дмитрий Николаевич
Доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной работе ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, заведующий кафедрой неонатологии Клинического института детского здоровья имени Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет), председатель Этического комитета Российского общества неонатологов, Москва, Российская Федерация

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»