Диагностика и лечение цитомегаловирусной инфекции у беременных и новорожденных

Резюме

Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) - частая причина тяжелой внутриутробной патологии, заболеваний новорожденных, детей раннего возраста, формирования задержки психомоторного развития, когнитивных нарушений, выраженного снижения слуха у детей более старшего возраста. В обзорной статье представлены частота, клинические данные, алгоритмы диагностики антенатальной и интранатальной ЦМВИ, тактика ведения беременных и новорожденных с активной формой инфекции. Представлены показания для назначения и тактика применения антицитомегаловирусного иммуноглобулина для внутривенного введения у беременных и новорожденных, ганцикловира и валганцикловира в суспензии у новорожденных и детей раннего возраста.

Ключевые слова:цитомегаловирусная инфекция, беременность, новорожденные, антицитомегаловирусный иммуноглобулин

Неонатология: новости, мнения, обучение. 2017. № 3. С. 70-82.
DOI: 10.24411/2308-2402-2017-00041


К настоящему времени опубликовано много научных тезисов, статей, глав монографий и целых научных трудов, посвященных цитомегаловирусной инфек­ции (ЦМВИ) как одной из наиболее часто встречающихся внутриутробных патологий и причин сложных заболеваний у детей раннего возраста. Но, увы, сталкиваясь с очередной клинической ситуацией, связанной с активной ЦМВИ у бере­менной, новорожденного, детей раннего возраста, убежда­ешься в отсутствии у соответствующих специалистов четкого представления о сроках и объеме обследования, диагности­ческом, прогностическом значении тех или иных лаборатор­ных маркеров ЦМВИ, отсутствии ясности в показаниях для назначения этиотропной терапии, отсутствии консенсуса между акушерами-гинекологами, неонатологами, педиа­трами и инфекционистами по тактике ведения беременных и новорожденных с признаками активной ЦМВИ. Существует значительный разрыв между теоретическими знаниями вра­чей по проблеме врожденных инфекций, теоретическим при­знанием роли цитомегалии во внутриутробной патологии, о болезнях новорожденных и практическими действиями акушеров-гинекологов и неонатологов по своевременному выявлению активной формы ЦМВИ, постановкой диагноза на практике, принятием соответствующих терапевтических мер. Налицо диссонанс между рядом рекомендаций об от­сутствии необходимости планового обследования беремен­ных на маркеры врожденных инфекций (в частности, острой или активной ЦМВИ) и при этом значительным количеством новорожденных с нерасшифрованной внутриутробной или ранней постнатальной патологией, странными, с точки зре­ния инфекциониста, диагнозами: "синдром внутриутробного инфицирования", "перинатальная инфекция" без установ­ления этиологии и, соответственно, без этиотропного ле­чения. В итоге педиатры сталкиваются с серьезными нару­шениями физического и интеллектуального развития детей более старшего возраста, перенесших некую внутриутроб­ную или неонатальную патологию, но кардинально улучшить клиническую ситуацию уже не могут.

Известно, что не менее 10% патологий беременности имеет инфекционную природу; около 10% детей с врожден­ной ЦМВИ развивают клинически выраженное заболевание с формированием в большинстве случаев поздних осложне­ний, чаще со стороны центральной нервной системы (ЦНС); в среднем 10% детей с антенатальным заражением ЦМВ и бессимптомным течением болезни имеют неврологические последствия перенесенной инфекции. При этом лишь у 10% врожденных пневмоний устанавливается этиология.

Безусловно, ЦМВИ вносит существенный вклад в патоло­гию плода и новорожденного ребенка. Четкие, отвечающие современным представлениям действия врача по раннему выявлению первичного заражения цитомегаловирусом или наличию его активной репликации, обоснованное и своевре­менное назначение терапии беременной, новорожденному не только раскроют клиническое значение ЦМВИ и закре­пят на практике алгоритм необходимых диагностических и лечебных мероприятий, но у многих детей сохранят жизнь и ее нормальное качество.

Около 73-98% взрослого населения нашей страны имеют антитела класса IgG к ЦМВ. Наличие в крови специфических антител в абсолютном большинстве случаев означает при­сутствие в организме самого вируса [1]. ЦМВИ - классиче­ская врожденная инфекция, частота ее составляет 0,2-2,5% среди всех родившихся младенцев [2]. В США с населением 315 млн человек ежегодно рождаются 20-40 тыс. ЦМВ-инфицированных детей [3]. Убедительные статистические данные по нашей стране отсутствуют. Источником внутриу­тробного инфицирования является мать, у которой развива­ется активная ЦМВИ вследствие первичного или повторного заражения вирусом, его реактивации на фоне иммуноло­гической дисфункции, гормональных изменений. Харак­терен трансплацентарный гематогенный путь заражения плода [4].

Наибольший риск для плода представляет первичная инфекция на ранних сроках беременности [5, 6]. В сред­нем у 2% (0,7-4%) женщин во время беременности про­исходит первичное заражение ЦМВ с частотой передачи вируса плоду 35-40% (от 24 до 75%) [3, 5-7]. Исследование 248 случаев первичной материнской ЦМВИ и заражения плода показало, что риск антенатальной передачи вируса от матери ребенку составил 17% в случае острой ЦМВИ от 1 до 10 нед до наступления беременности, 35% - при заражении матери на 1-5-й неделях беременности и 30, 38 и 72% случаев при развитии острой ЦМВИ в I, II и III три­местрах соответственно [8]. Ряд исследований показывает, что риск инфицирования плода сохраняется даже при зара­жении вирусом за 6 мес до наступления беременности. При реинфекции (повторном заражении ЦМВ) или реактивации латентного вируса частота его передачи плоду существенно меньше: от 0,2-2,2 до 20% случаев [9, 10]. В то же время вто­ричная инфекция (прежде всего за счет реинфекции, воз­можно, иным штаммом вируса) может обусловливать значи­тельное количество случаев внутриутробной ЦМВИ [11-14].

Наличие ЦМВ в генитальном тракте у беременных - при­чина заражения ребенка во время родов. Частота обнаруже­ния ЦМВ в цервикальном канале, вагинальном секрете здо­ровых беременных составляет от 2-8 до 18-20% [4, 7, 8, 13]. С увеличением срока беременности вероятность обнаруже­ния вируса в вагинальном содержимом возрастает. Обсле­дование нами ВИЧ-инфицированных беременных выявило ДНК ЦМВ в материалах соскобов из цервикального канала в 33,3% случаев [11]. Риск интранатального инфицирования ребенка при наличии вируса в генитальном тракте матери составляет, по мнению S. Stagno (1995), 50-57% [12].

Основной путь заражения ребенка в возрасте до года -передача вируса через грудное молоко. ДНК ЦМВ обна­руживают в молоке до 60% серопозитивных матерей [15]. ЦМВ выделяется с грудным молоком в первые 2-12 нед лактации. Дети серопозитивных матерей, находящиеся на грудном вскармливании более 1 мес, становятся инфициро­ванными в 40-76% случаев [15]. Крайне опасно заражение новорожденного ЦМВ при переливании крови от серопозитивного донора, которая не прошла соответствующую обра­ботку. Кровь около 1% доноров содержит ДНК ЦМВ. Следо­вательно, до 2-3% среди всех новорожденных заражаются ЦМВ в период внутриутробного развития, 4-5% - интранатально; к первому году жизни количество инфицированных детей составляет от 10 до 60%.

При врожденной ЦМВИ характер поражения плода зави­сит от срока его заражения. При первичном инфицирова­нии ЦМВ матери в первые 20 нед беременности прогноз для жизни или нормального развития плода особенно неблаго­приятен. Заражение в ранние сроки беременности может привести к самопроизвольному выкидышу, внутриутробной гибели плода, мертворождению, грубым врожденным поро­кам, таким как анэнцефалия, микро-, гидро-, порэнцефалия, гипоплазия легких, нарушение строения бронхиального дерева и легочных сосудов, гипоплазия внутрипеченочных желчных протоков, атрезия пищевода, аномалии строения почек, рубцовые стенозы мочевыводящих путей, дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородок, фиброэластоз миокарда, сужение аорты, микрофтальмия, дефект строения внутренней глазной камеры, гипопластическая дисплазия тимуса [5, 12-16]. Врожденные пороки развития в большинстве случаев несовместимы с жизнью.

При заражении ЦМВ в более поздние сроки беремен­ности формирования пороков развития не происходит, но возможна тяжелая патология различных органов ребенка вследствие действия вируса [16]. Антенатальное инфи­цирование предполагают при возникновении клинически выраженного заболевания в период от момента рожде­ния до нескольких недель жизни ребенка. Манифестная форма болезни развивается у 5-30% антенатально инфи­цированных новорожденных [12-15]. Для врожденной ЦМВИ характерны спленомегалия, реже гепатомегалия, стойкая желтуха (20-25% случаев), петехиальная сыпь. Младенцы, инфицированные ЦМВ в период внутриутроб­ного развития, часто рождаются недоношенными, с син­дромом задержки роста плода (низкая и экстремально низкая масса тела), с гестационным возрастом менее 32 нед, признаками внутриутробной гипоксии, низкой оцен­кой состояния по шкале Апгар [16]. Антенатальная ЦМВИ, наряду с краснухой, ассоциирована с тяжелой задерж­кой внутриутробного развития плода (до 60% случаев). Кожно-геморрагический синдром (обильная петехиальная и/или геморрагическая сыпь) обусловлен как выраженной тромбоцитопенией, так и вирусным повреждением сосудов кожи. ЦМВИ - одна из причин конъюгированной гипербилирубинемии. При лабораторных исследованиях отме­чают повышение активности аланинаминотрансферазы (>80 ед./л), выраженную тромбоцитопению (15-20% слу­чаев), повышение концентрации связанного билирубина в крови (>25,7-34,2 мкмоль/л или >10-20% уровня общего сывороточного билирубина), повышенный гемолиз эри­троцитов, возможны лейкопения, нейтропения. В 70-80% случаев врожденной ЦМВИ дети имеют более одного из трех симптомов: низкая масса тела при рождении, желтуха, тромбоцитопения [5-7, 15].

Только для антенатального заражения ЦМВ характерно поражение центральной нервной системы. Цитомегаловирус в условиях широкой вакцинации против кори является основным этиологическим фактором врожденной патологии ЦНС. У ребенка выявляют микроцефалию, реже гидроце­фалию, вентрикуломегалию, интравентрикулярные спайки, кистозные изменения, очаги кальцификации или крово­излияния в перивентрикулярной зоне мозга. Могут иметь место сонливость или гипотензия, слабый сосательный рефлекс, судорожный синдром, требующие дифференци­ального диагноза для исключения поражения ЦНС. Патоло­гия ЦНС у новорожденного имеет место в 30% случаев при первичном заражении матери в I триместре беременности. При наличии микроцефалии частота инвалидности состав­ляет более 50% [6, 7]. Проведение диагностической люмбальной пункции выявляет повышение содержания белка в ликворе. Компьютерная томография головного мозга, посмертное исследование устанавливают наличие энцефаловентрикулита, реже менингоэнцефалита, внутримозговые кальцификаты, наиболее характерные в субэпендимальной перивентрикулярной области. Неблагоприятными прогно­стическими факторами развития у ребенка психоневроло­гических осложнений ЦМВ-этиологии являются наличие патологии по данным магнитно-резонансной томографии головного мозга плода и микроцефалия. ЦМВИ - основная причина сенсорно-невральной потери слуха. Нарушение слуха возникает у 22-70% детей с врожденной манифест­ной ЦМВИ и 5-23% при бессимптомном течении антена­тальной инфекции [6, 7, 12]. Почти всегда прогрессирует в дальнейшем. При клинически выраженной ЦМВИ воз­можны нарушения зрения и страбизм (косоглазие) как след­ствие развития хориоретинита, пигментного ретинита, руб­цов на сетчатке глаза, атрофии зрительного нерва, потери центрального зрения, врожденной катаракты. Прогноз при врожденной ЦМВИ, протекающей с поражением ЦНС, неблагоприятный.

У 40-90% выживших новорожденных, страдавших мани­фестной ЦМВИ, имеют место отдаленные неврологические последствия в виде задержки психомоторного, умствен­ного развития (55% случаев), сенсорно-невральной глухоты (58%) или двустороннего снижения слуха (37%), наруше­ния восприятия речи при сохранении слуха (27%), одного или более из четырех признаков (микроцефалия, судороги, парезы/параличи, хориоретинит) с частотой около 50% случаев. Врожденная ЦМВИ ассоциируется с нейросенсорной инвалидностью [6, 7, 9, 10, 12]. В 25-40% случаев дети имеют умственные недостатки, проявляющиеся в более стар­шем возрасте: когнитивные нарушения, низкую обучаемость в школе, неспособность к чтению, гиперактивность в соче­тании с невозможностью сосредоточиться, поведенческие проблемы [6, 7].

Интерстициальную пневмонию относят к редким про­явлениям врожденной ЦМВИ [12]. Ее наличие свидетель­ствует о тяжелом течении заболевания и неблагоприятном прогнозе для жизни ребенка. Поражение органов дыхания более вероятно у детей старше 1 мес, инфицированных виру­сом во время родов или в раннем постнатальном периоде. У ребенка с врожденной ЦМВИ могут иметь место некроти­ческий энтероколит, фиброз, поликистоз поджелудочной железы, очаговый интерстициальный нефрит, хронический сиалоаденит с развитием сиалофиброза. Возможно разви­тие сахарного диабета, диффузного тиреотоксического зоба. Заражение ЦМВ в период внутриутробного развития может быть причиной развития "септического"" заболевания: гепатомегалии, спленомегалии, лимфопении, нейтропении, тромбоцитопении, повышения активности аминотрансфераз, генерализованного поражения органов с развитием шока, ДВС-синдрома и смерти ребенка. Около 20-30% детей с кли­нически выраженной врожденной ЦМВИ умирают [15].

Инфицирование ЦМВ плода во второй половине бере­менности может не приводить к клинически выраженной патологии при рождении, но быть причиной развития забо­левания в первые недели и месяцы жизни ребенка. Нали­чие виремии (ДНК или антигена вируса в крови) в период от момента рождения до 3 мес жизни ребенка является фактором риска развития неврологической патологии (про­грессивной тугоухости, хориоретинита, микроцефалии, оча­говых двигательных нарушений, гипотензии, судорожного синдрома) [15].

Не только клинически выраженная, но в 5-15% слу­чаях бессимптомная антенатальная ЦМВИ приводит к фор­мированию осложнений в виде значительного ухудшения слуха (5-23%), снижения зрения, судорожных расстройств, задержки в физическом и умственном развитии (4-5%), нейросенсорных нарушений, сложностей при обучении [6, 7, 12]. Предполагается роль ЦМВ в развитии детского церебрального паралича, отдельных форм аутизма и шизофрении.

Продолжительность инкубационного периода при ЦМВИ колеблется от 4 до 12 нед. При интранатальном или раннем постнатальном заражении ЦМВ клинические при­знаки болезни чаще возникают через 1-3 мес после родов [2, 5-7, 9]. Характер течения заболевания во многом связан с особенностями преморбидного состояния новорожденного (зрелость, доношенность, перинатальные поражения, сопут­ствующие заболевания). Наиболее часто ЦМВИ проявляется поражением легких (2-10% зараженных детей), протекаю­щим благоприятно при отсутствии отягощающих факторов. У недоношенных ослабленных детей с низкой массой тела при рождении, зараженных ЦМВ во время родов или в пер­вые дни жизни путем гемотрансфузий, уже к 3-5-й неделе жизни может развиться тяжелое генерализованное заболе­вание, проявлениями которого служат пневмония, гепатит с затяжной желтухой и холестазом, гепатоспленомегалия, нефропатии, поражение кишечного тракта, анемия, тромбоцитопения. Заболевание может носить длительный рециди­вирующий характер [12, 15].

Максимальная летальность от ЦМВИ приходится на воз­раст 2-4 мес. Согласно исследованиям Н.А. Коровиной и А.Л. Заплатникова (2001), ЦМВИ диагностировали у 9,5% из 336 умерших детей в возрасте до года [17]. Частота выяв­ления ЦМВИ на секционном материале крупнейшей детской больницы Санкт-Петербурга составила от 2 до 7% среди детей, умерших в возрасте до 15 лет. У мертворожденных и детей, умерших до 6 лет с генерализованной ЦМВИ, реги­стрировали сиалоаденит (85% случаев), поражение легких (20-67%), почек (56-62%), кишечника (20-29%), головного мозга (3-59%), печени (24-50%), надпочечников (13%), поджелудочной железы (10%), лимфоузлов (2%), сердца (2%) [6, 7, 12].

Клинический диагноз ЦМВИ должен иметь лаборатор­ное подтверждение. ЦМВ в организме человека может находиться в латентном состоянии, в стадии активной репликации без развития органных поражений и быть при­чиной тяжелой клинически выраженной патологии [18].

Следовательно, цель лабораторного обследования беремен­ной при подозрении на острую или активную вследствие реинфекции или реактивации вируса ЦМВИ заключается не в установлении факта присутствия вируса в организме и даже не в выявлении косвенных признаков его активно­сти, а в доказательстве недавнего инфицирования и/или высокоактивной репликации вируса, свидетельствующих о высокой вероятности внутриутробного заражения ребенка. Целью специфической диагностики ЦМВИ у ново­рожденного или ребенка первых месяцев жизни является подтверждение факта антенатального, интранатального или раннего постнатального вирусного заражения, а также дока­зательство этиологической роли ЦМВ при наличии орган­ной патологии. Используемые в настоящее время практи­ческим здравоохранением серологические, вирусологиче­ские, молекулярно-биологические, гистологические методы выявления маркеров активной ЦМВИ имеют различную диа­гностическую ценность. По-прежнему отмечается большая противоречивость суждений при оценке значения различ­ных методов диагностики активной ЦМВИ и, соответственно, противоречивость рекомендаций различных авторов по дальнейшим действиям врача при выявлении тех или иных лабораторных маркеров ЦМВИ.

Наибольший риск для плода представляет первич­ное заражение матери. Острая ЦМВИ у беременной про­текает бессимптомно или с незначительной клинической симптоматикой. Так, при обследовании 244 беременных с острой ЦМВИ проявления заболевания имели место лишь в 68% случаев (повышение температуры - 60,2, слабость -48,8, головная боль - 26,6, артралгии/миалгии - 15,1, ринит - 15,1, фарингит - 13,9, кашель - 9,6, повышение активности печеночных ферментов - 36,1, лимфоцитоз -12%). У трети пациенток признаки инфекции отсутство­вали [19]. Поэтому основное значение имеют лабораторные методы выявления первичного заражения ЦМВ и факта его активной репликации.

При постановке диагноза острой ЦМВИ ведущая роль принадлежит серологическим маркерам - выявлению в крови антител классов IgМ, IgА и IgG с определением сте­пени авидности [7, 20]. При первичном заражении вирусом на 5-7-й день вырабатываются анти-ЦМВ IgM, анти-ЦМВ IgА, через 10-14 дней - низкоавидные анти-ЦМВ IgG. Анти­тела класса IgМ - маркер острой или недавней инфекции, но в связи с возможностью ложноположительных результа­тов - только при сочетании с сероконверсией анти-ЦМВ IgG или низкоавидными IgG-антителами. Ложноположительный результат обнаружения IgM возможен из-за присутствия в сыворотке крови ревматоидного фактора, развития ауто­иммунных реакций к клеточным антигенам (коллагенозы), наличия активной репликации других герпесвирусов (вирус Эпштейна-Барр, вирус варицелла зостер, вирус герпеса 6), парвовируса В19 и возможности перекрестного образова­ния антител к данным белкам, а также по причине низкого качества ряда тест-систем. Специфичность и чувствитель­ность тестов выявления IgM при использовании различных тест-систем, основанных на методе иммуноферментного анализа (ИФА), составляют 56-75 и 30-88% соответственно [15, 21, 22]. Для повышения специфичности теста (снижения вероятности ложноположительного результата) в настоящее время рекомендован к использованию метод иммунохемилюминесценции, обладающий более высокой аналитической чувствительностью и специфичностью по сравнению с ИФА. Метод иммуноблота, позволяющий детектировать анти- и анти-IgG к отдельным структурным и неструктурным белкам ЦМВ, является "золотым стандартом" для выявле­ния антител класса (аналитические чувствительность и специфичность 100%), но он дорогой и редко использу­ется в практическом здравоохранении. Антитела класса IgM в большинстве случаев исчезают через 1-2 мес после пер­вичного заражения вирусом. При выявлении в крови анти-ЦМВ IgM, но при отсутствии анти-ЦМВ IgG необходимо повторное исследование крови через 2 нед для установле­ния факта появления IgG (сероконверсии), а при наличии IgG-антител необходимо определить их степени авидности.

Авидность антител характеризует скорость и прочность связывания антигена с антителом. Низкая степень авидности анти-ЦМВ IgG в сочетании или без специфических IgМ-антител в крови подтверждает недавнее (в течение 3 мес) первичное заражение вирусом и в случае беременности служит маркером высокого риска трансплацентарной пере­дачи возбудителя плоду. Чувствительность низкого индекса авидности антител у матери как фактора риска заражения плода составляет 100% при исследовании крови на сроке беременности 6-18 нед и 63% при проведении анализа на 20-23-й неделе беременности (сочетание с выявлением анти-ЦМВ увеличивает этот показатель до 80%). Если низкая авидность выявлена на сроке 12-16 нед, то нельзя полностью исключить недавнее инфицирование до момента зачатия. Проведение теста на авидность антител класса IgG является обязательным при их обнаружении совместно с у беременной или новорожденного.

При латентной инфекции в крови присутствуют только высокоавидные IgG-антитела. Реактивация вируса и осо­бенно реинфекция (возможно, новым штаммом ЦМВ) во время беременности также могут приводить к заражению плода и развитию врожденной ЦМВИ. Исследования пока­зывают, что около 20% новорожденных могут быть зара­жены ЦМВ при повторном инфицировании матери во время беременности, у 30-50% детей с врожденной ЦМВИ матери были серопозитивны [14, 22]. При активной вторичной ЦМВИ, наступающей вследствие реактивации или реинфекции вирусом, на фоне высокоавидных анти-ЦМВ IgG возможно выявление IgM-антител, но значительно реже, в меньшем титре и на протяжении более короткого времен­ного периода по сравнению с острой ЦМВИ. Количество IgG-антител не отражает степени репликативной активности вируса и не может служить основанием для постановки диа­гноза активной формы инфекции и назначения специфи­ческой противовирусной терапии. По нашим данным, лишь у 17% женщин с высокими титрами анти-ЦМВ IgG дети ока­зались внутриутробно инфицированными [11, 21].

Исследование беременной на серологические маркеры важно и для выявления отсутствия в крови антител класса IgG к ЦМВ и, соответственно, наличия риска первичного инфицирования вирусом во время беременности и анте­натального заражения ребенка. В качестве профилактики необходимо консультирование и информирование серонегативных по ЦМВ женщин, планирующих беременность или уже беременных, об источниках и путях заражения вирусом: половые контакты с серопозитивным партнером, физиче­ский контакт при ежедневном уходе за ребенком дома или профессиональный контакт с детьми младшего возраста в стационарах, домах ребенка, детских дошкольных учреж­дениях. Для снижения риска первичного заражения ЦМВ беременным, не имеющим специфических антител IgG, даются рекомендации по использованию барьерных контра­цептивов при половых контактах, соблюдению правил лич­ной гигиены после смены пеленок или после прикосновения к игрушкам, испачканным слюной или мочой детей, избе­ганию пользования одной посудой с ребенком, поцелуев в губы детей грудного возраста, которые могут выделять вирус со слюной. Рекомендован временный перевод серо-негативных беременных на работу, не связанную с опасно­стью их заражения вирусом. Подобные меры профилактики актуальны и для серопозитивных беременных для предот­вращения повторного заражения ЦМВ. В настоящее время запатентованной вакцины, предотвращающей заражение ЦМВ, не существует [12, 22].

Решающее значение для установления наличия активного инфекционного процесса (активной репликации вируса) и подтверждения ЦМВ-природы поражения органов при­надлежит прямым методам выявления вируса, его антигенов и ДНК. Клиническое и прогностическое значение определе­ния ДНК ЦМВ в различных биологических жидкостях неоди­наково. У 20-30% здоровых беременных ЦМВ присутствует в слюне [4, 15]. Наличие ДНК ЦМВ в слюне является лишь маркером инфицированности (важно только при обследо­вании новорожденных), не свидетельствует о существен­ной вирусной активности у беременной и риске заражения плода. Данное исследование для выявления активной ЦМВИ, в частности у беременной, не показано.

Наличие ДНК ЦМВ в моче, выявляемое у 3-10% здоровых беременных, доказывает факт заражения и определенную вирусную активность, но вследствие длительного обнару­жения вируса в моче не может быть единственным лабора­торным критерием активной ЦМВИ, тем более ЦМВ-болезни, и требует дополнительных исследований. Лишь у 29% бере­менных с наличием ДНК ЦМВ в моче (в подавляющем боль­шинстве случаев в сочетании с наличием ДНК ЦМВ в крови) младенцы оказались инфицированы трансплацентарно [11, 21]. Прогностическая ценность изолированного обнару­жения вируса в моче беременной для антенатальной ЦМВИ составляет не более 20-30%. Вероятность антенатального заражения плода возрастает при сочетании наличия ДНК ЦМВ в моче и анти-ЦМВ в крови беременной.

Наиболее важное диагностическое значение имеет обна­ружение ДНК ЦМВ в крови. Наличие ДНК ЦМВ в лейкоцитах крови беременной является достоверным признаком актив­ной репликации ЦМВ и служит важным маркером высокого риска антенатального заражения плода [1]. Проведенное нами исследование по определению значения различных специфических лабораторных признаков активной ЦМВИ у ВИЧ-инфицированных беременных в качестве прогно­стических маркеров врожденной и внутриутробной ЦМВИ (130 беременных и 128 рожденных ими детей) показало, что риск антенатального заражения плода составил лишь 3,4% при отсутствии в цельной крови матери ДНК ЦМВ и 58% при наличии ДНК вируса у серопозитивных беременных [11, 21]. При первичном инфицировании в стадии "серологиче­ского окна" до начала синтеза антител выявление ДНК ЦМВ в крови является единственным маркером активной репли­кации вируса. В то же время ДНК ЦМВ в крови выявляют лишь у 50% беременных с острой ЦМВИ. Чувствительность наличия ДНК в крови составляет 80-100% в первый месяц развития острой ЦМВИ, но существенно снижается через 30 дней от момента ее выявления [7, 22].

Если для установления диагноза острой ЦМВИ прин­ципиальное значение имеют серологические маркеры, то для выявления у беременной активной ЦМВИ вследствие повторного инфицирования или реактивации вируса серо­логические маркеры играют малую роль. Основное значение принадлежит выявлению ДНК ЦМВ в клетках крови и моче. Следовательно, целесообразно обследование беременных с высокоавидными анти-ЦМВ IgG на наличие ДНК ЦМВ в крови и моче при выявлении патологии по данным УЗИ плода, признаках острого инфекционного процесса у матери, обнаружении в крови антител класса IgM к ЦМВ.

Клиническое значение положительного результата ана­лиза на ДНК ЦМВ в цервикальном канале или вагинальном секрете не установлено, необходимость принятия терапев­тических мер сомнительна. Но наличие ДНК ЦМВ в урогенитальном тракте в III триместре беременности - фактор риска интранатального заражения ребенка и показатель для его обследования на сроке 4-6 нед жизни.

Прямым доказательством заражения плода является обнаружение ДНК ЦМВ в амниотической жидкости и пуповинной крови. При выявлении у беременной лабораторных маркеров острой ЦМВИ (антител класса IgM, низкоавидных IgG-антител, ДНК ЦМВ в крови) возможно проведение амниоцентеза и исследование амниотической жидкости на ДНК ЦМВ через 5-7 нед после постановки диагноза острой ЦМВИ у матери, но не ранее 16-й и не позднее 21-й недели гестации. Положительное прогностическое значение (веро­ятность выявления факта заражения плода) составляет 90-100%, отрицательная прогностическая ценность (специ­фичность) - 92-98% [8, 23]. Отсутствие ДНК ЦМВ в амниотической жидкости означает, что плод не инфицирован. Риск заражения ЦМВ и развития клинически выраженной врожденной ЦМВИ у ребенка связан с концентрацией ДНК ЦМВ в амниотической жидкости. При количестве ДНК ЦМВ <103 копий/мл в 83% случаев ребенок останется неинфицированным, при количестве ДНК ЦМВ 103 копий/мл и более в 100% случаях ребенок заражен. Уровень ДНК ЦМВ <105 копий/мл с вероятностью 92% свидетельствует об отсут­ствии манифестации инфекции у плода и новорожденного. Концентрация ДНК ЦМВ в амниотической жидкости, равная 105 копий/мл и более, означает развитие у ребенка клини­чески выраженной ЦМВ-болезни [8, 23, 24]. Кордоцентез и исследование пуповинной крови на наличие ДНК ЦМВ и специфических IgM-антител проводят с 20-й недели беременности. Специфичность выявления ДНК ЦМВ и IgM-антител приближается к 100%, чувствительность находится в пределах 41-85%. Чувствительность выявления IgM-антител значительно уступает чувствительности выявления ДНК ЦМВ [8, 23, 24].

Алгоритм лабораторного обследования беременной на маркеры ЦМВИ

Плановое обследование беременных на серологические маркеры ЦМВИ (антитела классов IgG, в крови) следует проводить при постановке на диспансерный учет. Целесоо­бразность планового обследования беременных на наличие ДНК ЦМВ в клетках крови и моче при постановке на диспан­серный учет и на сроке беременности 22-24 или 32-34 нед требует дальнейшего обсуждения.

Варианты ведения беременных в зависимости от результатов планового обследования

I вариант: анти-ЦМВ IgG+, анти-ЦМВ IgМ

а) В случае отсутствия клинических симптомов острого инфекционного заболевания (лихорадка, фарингит, увели­чение регионарных лимфатических узлов, общее недомо­гание, слабость, острые респираторные заболевания и др.), патологии плода по данным УЗИ, отягощенного акушерского анамнеза дальнейшее обследование не требуется.

б) В случае наличия клинических симптомов инфекци­онного заболевания, патологии плода по данным УЗИ, отя­гощенного акушерского анамнеза рекомендованы анализ крови на ДНК ЦМВ в клетках крови и анализ мочи на ДНК ЦМВ для исключения активной ЦМВИ как результата реинфекции или реактивации. При отсутствии ДНК ЦМВ в крови и моче целесообразно повторное исследование крови и мочи на ДНК ЦМВ через 4 нед.

II вариант: анти-ЦМВ IgG-, анти-ЦМВ IgM-Консультирование женщины по вопросам профилактики первичного заражения ЦМВ. Повторное серологическое обследование на 24-26-й и 32-34-й неделях беременности.

III вариант: анти-ЦМВ IgG-, анти-ЦМВ IgM+

Анализ крови на ДНК ЦМВ в клетках крови и анализ мочи на ДНК ЦМВ.

Повторное исследование крови на наличие антител клас­сов IgG и IgM к ЦМВ с интервалом 14 дней.

Появление в крови анти-ЦМВ IgG (сероконверсия) в соче­тании с анти-ЦМВ (вне зависимости от отсутствия или наличия ДНК ЦМВ в биологических жидкостях) - подтверж­дение первичной (острой) ЦМВИ. Назначение лечения.

Обнаружение ДНК ЦМВ в биологических жидкостях при отсутствии анти-ЦМВ IgG, но наличии анти-ЦМВ также является основанием для диагноза острой ЦМВИ.

Возможно проведение амниоцентеза (через 5-7 нед после острой ЦМВИ у матери, но не ранее 16-й недели и не позднее 22-й недели беременности) с исследованием амниотической жидкости на количественное определение ДНК ЦМВ.

Обязательное обследование новорожденного в первые 14 дней жизни для исключения антенатальной ЦМВИ и через 4-6 нед жизни для исключения интранатальной ЦМВИ.

IV вариант: анти-ЦМВ IgG+, анти-ЦМВ

Анализ крови на ДНК ЦМВ в клетках крови и анализ мочи на ДНК ЦМВ.

Исследование крови на авидность антител класса IgG.

Низкая авидность IgG (как и сероконверсия по анти-ЦМВ IgG) (вне зависимости от отсутствия или наличия ДНК ЦМВ в биологических жидкостях) - подтверждение первичной (острой) ЦМВИ. Назначение лечения.

Возможно проведение амниоцентеза (через 5-7 нед после острой ЦМВИ у матери, но не ранее 16-й и не позднее 22-й недели беременности) с исследованием амниотической жидкости на количественное определение ДНК ЦМВ.

Обязательное обследование новорожденного в первые 14 дней жизни для исключения антенатальной ЦМВИ и через 4-6 нед жизни для исключения интранатальной ЦМВИ.

При высокой авидности анти-ЦМВ IgG, отсутствии ДНК ЦМВ в крови и моче наличие в крови можно рассма­тривать как "ложноположительный" результат. Целесо­образно повторное исследование крови и мочи на ДНК ЦМВ в 24-26 нед беременности.

При высокой авидности анти-ЦМВ IgG, но наличии в крови в сочетании с выявлением ДНК ЦМВ в моче возможна постановка диагноза активной ЦМВИ и назначение лечения. Также возможно дальнейшее наблюдение с проведением повторных исследований беременной на анти-ЦМВ IgМ, ДНК ЦМВ в крови и моче с обязательным обследованием новорожденного для исключения антенатальной и интранатальной ЦМВИ.

V вариант: анти-ЦМВ IgG+, анти-ЦМВ IgM-, ДНК ЦМВкр+, ДНК ЦМВм+/Исследование крови для определения индекса авидности антител класса IgG к ЦМВ и одновременное назначение лечения.

Выявление низкой авидности анти-ЦМВ IgG подтверж­дает факт острой ЦМВ-инфекции. Выявление высокой авидности IgG в сочетании с наличием ДНК ЦМВ в крови сви­детельствует о наличии активной ЦМВИ (реинфекция или реактивация вируса).

Возможно проведение амниоцентеза, кордоцентеза с исследованием амниотической жидкости, пуповинной крови на количественное определение ДНК ЦМВ.

Обязательное обследование новорожденного для исклю­чения антенатальной и интранатальной ЦМВИ.

При наличии у беременной клинических признаков острого инфекционного заболевания (лихорадка, фарин­гит, увеличение регионарных лимфатических узлов, общее недомогание, слабость, острые респираторные заболевания и др.), выявлении патологии плода по данным УЗИ плода обследование на маркеры активной ЦМВИ (анти-ЦМВ IgG, анти-ЦМВ IgМ, ДНК ЦМВ в клетках крови, ДНК ЦМВ в моче) проводят внепланово.

Наличие ДНК ЦМВ в соскобе из цервикального канала при отсутствии других лабораторных маркеров острой или активной ЦМВИ не требует проведения лечения, но является показанием для обследования ребенка на сроке 4-6 нед жизни для исключения интранатального заражения вирусом.

В случае активной ЦМВИ у серопозитивной лактирующей женщины, несмотря на риск передачи вируса ребенку, грудное кормление не прерывают. Если ребенок недоношен, с низкой массой тела при рождении, имеет врожденную ЦМВИ и концентрация ДНК вируса в грудном молоке высокая, рекомен­дованы пастеризация или замораживание молока на 24 ч [7].

Обнаружение маркеров острой или активной ЦМВИ у матери во время беременности требует обязательного обследования новорожденного: исследование крови на наличие ДНК ЦМВ в клетках крови и ДНК ЦМВ в плазме; ана­лиз мочи на ДНК ЦМВ, соскоб со слизистых ротовой поло­сти на ДНК ЦМВ; исследование крови на наличие антител классов и IgG к ЦМВ, определение авидности анти-ЦМВ IgG. Исследования проводят в первые 14 дней жизни для исключения антенатальной ЦМВИ и через 4-6 нед жизни ребенка для исключения интранатальной ЦМВИ. Наличие в крови ребенка анти-ЦМВ IgG не служит доказательством заражения вирусом, так как в большинстве случаев данные антитела являются материнскими. Нет четкой корреляции между количественным содержанием IgG-антител в крови и фактом заражения ребенка, наличием активной инфек­ции. Лишь четырехкратное и более нарастание количества анти-ЦМВ IgG в "парных сыворотках" при обследовании ребенка с интервалом в 2-3 нед или существенное превы­шение количественного содержания IgG в крови ребенка по сравнению с материнскими антителами имеет определенное диагностическое значение. В случае если титры IgG-антител у ребенка при рождении равны материнским, а при повтор­ном исследовании через 3-4 нед снижаются в 1,5-2 раза, то определяемые антитела являются материнскими [7].

Выявление у новорожденного низкоавидных анти-ЦМВ IgG при наличии у матери высокоавидных антител свиде­тельствует о заражении ЦМВ. Но частота выявления антител класса IgG к ЦМВ низкой или пограничной авидности у мла­денцев с антенатальной ЦМВИ не превышает 50%. Наличие высокоавидных анти-ЦМВ IgG ни в коем случае не исключает антенатальное заражение.

Обнаружение анти-ЦМВ IgM у детей первых недель жизни -важный показатель внутриутробного заражения вирусом, но серьезным недостатком определения IgМ-антител служат их частое отсутствие при наличии активного инфекционного процесса (около 30% случаев) и также нередкие ложноположительные результаты. Наличие специфических антител класса IgА является критерием острой ЦМВИ.

Серологические маркеры антенатального заражения ребенка должны поддерживаться выявлением самого вируса. Доказательством наличия врожденной ЦМВИ является обна­ружение ДНК ЦМВ в соскобе со слизистой ротовой полости, моче, крови в первые 2 нед жизни ребенка. Согласно про­веденным исследованиям, чувствительность выявления ДНК ЦМВ в моче у младенцев с врожденной ЦМВИ была на уровне 93% при 100% специфичности, чувствительность обнаруже­ния ДНК ЦМВ в слюне составила 89% при специфичности 96% [25]. Для установления факта внутриутробного инфици­рования большей чувствительностью обладает наличие ДНК ЦМВ в моче [26]. Наличие ДНК ЦМВ в крови ребенка сви­детельствует не только о его заражении, но и высокой сте­пени активности инфекции и этиологической роли вируса в имеющейся патологии. ДНК ЦМВ присутствовала в крови у всех детей с манифестной врожденной ЦМВИ, в половине случаев - с бессимптомной активной внутриутробной инфекцией и ни у одного из неинфицированных детей. У 60% детей с клинически выраженной ЦМВИ ДНК вируса была обнаружена в ликворе.

Выявление ДНК ЦМВ через 4-6 нед жизни ребенка при отсутствии вируса в биологических материалах в первые 2 нед от момента родов свидетельствует об интранатальном или раннем постнатальном заражении ЦМВ.

Согласно отечественным рекомендациям, лабораторная диагностика ЦМВИ у детей с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР) для выявления ДНК ЦМВ в био­логических жидкостях проводится в два этапа. На первом этапе детям, имеющим факторы риска развития инфекции или матери которых имели факторы риска во время бере­менности, проводят качественное исследование наличия ДНК ЦМВ в моче или соскобе буккального эпителия. Поло­жительный результат свидетельствует о присутствии вируса в организме ребенка и определяет необходимость второго этапа - количественного определения концентрации вируса в крови и моче. При подозрении на нейроинфекцию выпол­няют исследование ДНК ЦМВ в ликворе. При таком подходе чувствительность метода составляет 97,6%, специфичность до 99,2%. Обнаружение ДНК ЦМВ в крови новорожденного или ребенка первых месяцев жизни с клинически выра­женной органной патологией с большой долей вероятно­сти свидетельствует о ее ЦМВ-природе. Еще более суще­ственное значение для подтверждения манифестной ЦМВИ имеют высокие концентрации ДНК ЦМВ в клетках крови или плазме. Мы рекомендуем определять количество ДНК ЦМВ и в лейкоцитах крови, и в плазме, так как у новорожденных, в отличие от взрослых пациентов, нередко количество копий ДНК ЦМВ в плазме существенно превосходит данный пока­затель в лейкоцитах крови [27]. Манифестная ЦМВИ сопро­вождается высокой концентрацией вируса в крови (более 2,0 lg ДНК ЦМВ в 105 лейкоцитах или более 25 000­50 000 копий вирусной ДНК в 1 мл плазмы крови). Как было сказано выше, стойкое наличие в крови ДНК ЦМВ в период от момента рождения ребенка до 3 мес жизни явля­ется фактором риска развития тяжелого заболевания с пора­жением ЦНС и диктует необходимость назначения терапии для профилактики манифестной ЦМВИ.

Безусловным подтверждением ЦМВ-этиологии поражения органов является обнаружение при гистологических исследо­ваниях биопсийных или аутопсийных материалов специфиче­ских крупных цитомегалоклеток [4]. В настоящее время для повышения чувствительности метода целесообразно допол­нительно исследовать гистологические препараты с примене­нием ПЦР для выявления в тканях ДНК или антигена вируса. Отметим, что в практическом здравоохранении даже при посмертных исследованиях часто не устанавливают природу органной патологии у новорожденного, что делает невозмож­ной "работу над ошибками" неонатологов.

Выявление у беременной острой ЦМВИ является пока­занием для назначения терапии с целью предотвращения или существенного снижения последствий заражения. Пре­параты прямого противовирусного действия (ганцикловир, фоскарнет и цидофовир) являются препаратами выбора для лечения клинически выраженной ЦМВИ, валганцикловир -для превентивной терапии у иммуносупрессивных больных с активной ЦМВИ и для поддерживающей терапии у пациен­тов, получивших лечебный курс [4]. Контролируемых иссле­дований по оценке эффективности и безопасности ганцикловира и валганцикловира у беременных не проводилось, их использование не рекомендуется. В то же время, учиты­вая многолетнее и многочисленное применение ацикловира у беременных и схожесть по структуре и фармакологическому действию препаратов, существует большая вероятность безо­пасности применения валганцикловира у беременных с высо­коактивной ЦМВИ для защиты ребенка от заражения вирусом и профилактики тяжелых последствий ЦМВИ в III триместре беременности. В зарубежной литературе описаны единич­ные случаи назначения ганцикловира и валганцикловира беременным с активной ЦМВИ. У нас имеется опыт примене­ния валганцикловира у ВИЧ-инфицированных беременных, имевших высокую концентрацию ДНК ЦМВ в крови (после получения информированного согласия со стороны больной) [28]. Были отмечены быстрое исчезновение вируса из крови матери, рождение здорового ребенка и отсутствие нежела­тельных явлений со стороны матери и ребенка. По нашему мнению, в случае высокой концентрации ДНК ЦМВ в крови беременной и при отсутствии элиминации вируса из крови после проведенного курса специфического антицитомегаловирусного иммуноглобулина в III триместре беременности следует рассмотреть вопрос о назначении валганцикловира в дозе 900 мг/сут в течение 14 дней для профилактики внутри­утробного заражения плода и развития врожденной ЦМВИ.

В научной литературе рассматривается целесообразность применения ацикловира и его аналога валацикловира у бере­менных с наличием ДНК ЦМВ в амниотической жидкости, учи­тывая, что ацикловир многие годы успешно применяют у бере­менных для лечения и профилактики герпетических инфекций. При острой ЦМВИ препараты назначали на 22-34-й неделе беременности, учитывая низкую тропность к ним ЦМВ - дли­тельно (в среднем в течение 7 нед) и в очень высоких дозах (валацикловир 8 г/сут) (подобная суточная доза существенно превышает максимально рекомендуемую для препарата -3 г/сут). Было отмечено снижение вирусной нагрузки в пуповинной крови после 1-12 нед лечения, но достоверного снижения вероятности развития клинических симптомов у родившихся ЦМВ-инфицированных детей не получено [7]. Соответственно ацикловир и его аналоги малоэффективны в отношении ЦМВ и не должны применяться при данном заболевании.

В практическом здравоохранении при выявлении мар­керов активной ЦМВИ часто используют поликлональные иммуноглобулины, однако их эффективность не доказана. Отечественная научная литература наводнена рекоменда­циями по назначению "иммуномодуляторов" и "индукторов интерферона" для лечения ЦМВИ, в том числе у беремен­ных, новорожденных, детей младшего и старшего возраста. Использование данных веществ у пациентов с активной ЦМВИ является абсолютно не обоснованным с точки зре­ния доказательной медицины. Исследований, доказываю­щих согласно всем международным правилам эффектив­ность данных препаратов, ни в России, ни за рубежом не проводили. Механизм воздействия данных лекарственных средств на иммунную систему детально не изучен. Не опре­делены оптимальные показания по времени применения препаратов, продолжительности их использования, крите­рии эффективности. Данные "препараты" не включены ни в один международный протокол по лечению герпесвирусных заболеваний. В связи с этим "иммуномодуляторы" и "индукторы интерферона" не показаны при активной ЦМВИ, в том числе у беременных и детей.

Минздравом России зарегистрирован первый препа­рат иммуноглобулина человека антицитомегаловирусного. Выпускается во флаконах в дозировках по 10 или 50 мл, в 1 мл содержится 100 Е антител против ЦМВ (Е - единицы эталонного препарата Института Пауля Эрлиха, Германия), является высокоочищенным препаратом иммуноглобулинов для внутривенной инфузии из плазмы здоровых доноров со специфическим высоким содержанием антител против ЦМВ, сохраняющих свою высокую специфическую ЦМВ-нейтрализующую активность. Также имеет в своем составе высокий титр антител против ВЭБ, ВПГ-1, 2, ВВЗ. Как и стан­дартные IgG-препараты ЦМВ-иммуноглобулин содержит широкий спектр антител против клинически значимых пато­генных бактерий человека.

Учитывая неэффективность использования "иммуномодуляторов", "индукторов интерферона", а также ацикловира и его аналогов при активной ЦМВИ, недоказанную эффектив­ность поликлональных иммуноглобулинов и невозможность применения ганцикловира, фоскарнета у беременных и ново­рожденных при отсутствии клинически выраженного ЦМВ-заболевания, препаратом выбора для лечения активной, пре­жде всего острой ЦМВИ во время беременности и активной ЦМВИ у новорожденных и детей раннего возраста является специфический антицитомегаловирусный иммуноглобулин.

Показания для назначения специфического антицитомегаловирусного иммуноглобулина человека у беременных:

острая ЦМВИ (первичное заражение ЦМВ) (сероконверсия по анти-ЦМВ IgG или низкая авидность IgG в сочетании с анти-ЦМВ вне зависимости от на­личия или отсутствия ДНК ЦМВ в крови и/или моче);

наличие активной ЦМВИ (выявление ДНК ЦМВ в кро­ви; выявление ДНК ЦМВ в моче в сочетании с анти-ЦМВ в крови; наличие ДНК ЦМВ в амниотической жидкости или пуповинной крови).

Беременным для профилактики вертикального зараже­ния вирусом плода препарат назначают по схеме: 1 мл/кг в сутки внутривенно капельно 3 введения с интервалом в 1-2 нед. В 2005 г. были опубликованы результаты двух многоцентровых проспективных нерандомизированных исследований по применению специфического антицитомегаловирусного иммуноглобулина соответственно у 55 и 84 беременных с острой ЦМВИ для профилактики верти­кальной передачи ЦМВ и снижения клинических последствий антенатального заражения вирусом ребенка. Было проде­монстрировано, что применение препарата снизило частоту передачи вируса от матери ребенку до 3 и 16% (в конт­рольных группах 50 и 40% случаев соответственно) [29]. Также было показано, что 43% детей, матери которых не про­ходили лечение на сроке беременности 20-24 нед, страдали тяжелой ЦМВ-болезнью (снижение слуха, неврологические отклонения, некротический энтероколит, хронический гепа­тит), в то время как проведенная терапия во время беремен­ности снижала данный показатель до 13% [7].

Сам факт антенального инфицирования ребенка ЦМВ, учитывая риск развития клинически выраженного заболевания, развития поздних осложнений при бессимптомном течении врожденной ЦМВИ, большую вероятность развития у ребенка с активной ЦМВИ других инфекцией (пневмоцистоза, бактериальных, герпетических, грибковых заболе­ваний, микобактериоза), должен являться основанием для назначения упреждающего этиотропного лечения с целью профилактики манифестации заболевания и тяжелых последствий ЦМВИ. Препаратом выбора при наличии анте­натального или интранатального заражения ребенка ЦМВ и отсутствии клинических симптомов ЦМВИ является специ­фический антицитомегаловирусный иммуноглобулин.

Показания для назначения специфического антицитомегаловирусного иммуноглобулина человека у ново­рожденных и детей раннего возраста:

установление факта антенатального заражения ЦМВ (наличие ДНК ЦМВ в любом биологическом материале в первые 2 нед жизни ребенка - при отсутствии кли­нических симптомов заболевания);

установление факта интранатального заражения ЦМВ при риске развития манифестной формы заболевания (недоношенность, гипотрофия и др.);

наличие активной ЦМВ-инфекции (выявление ДНК ЦМВ в крови; вне зависимости от срока заражения: ан­тенатальное, интранатальное, раннее постнатальное).

Препарат применяют по схеме: 1 мл/кг массы тела (100 ЕД/кг) 1 раз в сутки 6 введений с интервалом 48 ч. Для оценки переносимости препарата скорость инфузии в течение первых 10 мин введения не должна превышать 0,08 мл/кг в час. При отсутствии клинических проявлений анафилаксии скорость введения постепенно увеличивают до 0,8 мл/кг в час.

Необходимо отметить, что оценка эффективности при­менения специфического антицитомегаловирусного имму­ноглобулина у беременных с активной ЦМВИ для профи­лактики антенатального заражения и развития клинически выраженной врожденной ЦМВИ, а также эффективности препарата для лечения активной ЦМВИ у детей нуждается в дополнительных исследованиях для получения более пол­ной доказательной базы.

Применение антицитомегаловирусного иммуноглобу­лина в качестве монотерапии у детей, страдающих клини­чески выраженной врожденной или интранатальной ЦМВИ, не является достаточным. Актуален вопрос о возможности назначения ганцикловира и валганцикловира у новорож­денных и детей более старшего возраста при манифестной ЦМВИ. Рандомизированное плацебо-контролируемое иссле­дование III фазы использования ганцикловира по схеме 6 мг/кг в сутки 6 нед у детей с врожденной ЦМВИ и пораже­нием ЦНС показало улучшение слуха через 6 мес в группе ганцикловира при отсутствии такового в контрольной группе. В течение года слух ухудшился у 21% детей в группе ганцикловира и 68% - в группе сравнения [6, 7].

Помимо клинической положительной динамики, крите­рием эффективности проводимой терапии является значи­тельное снижение уровня ДНК ЦМВ в крови. При примене­нии ганцикловира возможно возникновение нежелательных явлений: нейтропении, лейкопении, анемии, тромбоцитопении, повышения уровня креатинина, активности печеночных трансаминаз, гипомагниемии, гипокальциемии, гипокалиемии, тахикардии, артериальной гипотензии. Нейтропения на фоне ганцикловира развивается у детей в 35-60% слу­чаях. При выраженном снижении количества нейтрофилов рекомендовано снижение дозы ганцикловира в 2 раза [6, 7]. С целью раннего выявления побочных эффектов необходимо проводить клинический анализ крови каждые 3 дня, биохи­мическое исследование - каждые 7-10 дней.

В настоящее время ганцикловир детям до 12 лет назна­чают только по жизненным показаниям, при наличии поражения ЦНС из расчета 6 мг/кг каждые 12 ч не менее 42 дней; в дальнейшем при возможном энтеральном вве­дении переходят на пероральную форму валганцикловира в форме суспензии в дозе 16 мг/кг каждые 12 ч в течение 6 мес [30-32]. По нашему мнению, начинать лечение ганцикловиром необходимо при появлении первых признаков манифе­стации антенатальной ЦМВИ у новорожденных, не дожидаясь развития генерализованной, угрожающий жизни или насту­пления тяжелых последствий ЦМВИ. Ибо при развитии гене­рализованной с тяжелой органной патологией врожденной ЦМВИ даже ганцикловир может быть уже неэффективен.

Опыт применения валганцикловира у детей, перенесших трансплантацию органов, выявил следующие особенности лечения и профилактики ЦМВИ: фармакокинетика валганцикловира и ганцикловира зависит от скорости клубочковой фильтрации, часто у детей дошкольного и раннего школьного возраста затруднен сосудистый доступ, дети плохо глотают таблетки, необходимые дозировки лекарства не всегда легко достижимы таблетированными формами, комплаентность под­ростков к проводимой терапии низкая [4, 6, 7]. В августе 2009 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) одобрило расширенные показания для валганцикловира с целью профилактики ЦМВИ у педиатрических пациентов высокого риска после трансплантации костного мозга, почек в возрасте от 4 мес до 16 лет и реципиентов после транспланта­ции сердца в возрасте от 1 мес до 16 лет [33]. Длительность тера­пии валганцикловиром рекомендована от 100 до 200 дней [33]. Валганцикловир во многих странах доступен в виде оральной суспензии 50 мг/мл. В результате исследований было конста­тировано, что назначение валганцикловира в дозе 16 мг/кг внутрь оказывает такое же системное действие, как и введение ганцикловира внутривенно в дозе 6 мг/кг [26, 27].

Учитывая, что при манифестной врожденной ЦМВИ после проведенного лечебного курса ганцикловира нередко не удается добиться полной нормализации клинического состояния ребенка, снижения количества ДНК ЦМВ в клет­ках крови и плазме до неопределяемого уровня, вероятность повторного нарастания концентрации ДНК ЦМВ в крови и рецидивов инфекции после окончания терапии ганцикловиром, а также возможность прогрессирования наруше­ния слуха в первые 3 года жизни, целесообразно назначать детям с антенатальной манифестной ЦМВИ после окончания лечебного курса ганцикловира валганцикловир в суспензии длительным (до 6 мес) поддерживающим курсом с мони­торингом определения ДНК ЦМВ в крови, оценкой данных инструментальных и лабораторных исследований, клиниче­ского состояния ребенка [27]. Возможно включение антицитомегаловирусного иммуноглобулина в схему лечения мани­фестной ЦМВИ и в схему поддерживающей терапии.

Все дети, инфицированные ЦМВ внутриутробно, должны проходить обследование в возрасте 1, 3, 6, 12 мес и далее один раз в год до достижения школьного возраста. Обсле­дование должно включать оценку физического и невроло­гического статусов, антропометрических данных, нейропсихологического развития; проверку слуха (в частности, оценку слуховых вызванных потенциалов головного мозга -электрического отклика ЦНС на слуховой раздражитель), осмотр глазного дна, а также проведение клинического и биохимического анализов крови, исследование образцов крови и мочи на наличие ДНК ЦМВ [13]. Дети с врожденной ЦМВИ находятся под медицинским наблюдением не менее 3-5 лет, так как нарушение слуха, связанное с ЦМВ, может прогрессировать в первые 3 года жизни, а клинически зна­чимые осложнения могут сохраняться и через 5 лет после рождения [6, 7].

Таким образом, необходимо стремиться, чтобы каждый случай внутриутробной патологии у родившегося ребенка, каждое инфекционное заболевание у новорожденного были этиологически расшифрованы, и все реже звучал диагноз "внутриутробная инфекция". Только так мы сможем уста­новить истинную частоту и роль внутриутробных инфекций, определить тактику ведения детей при каждой из них, наме­тить дальнейшие пути повышения эффективности нашей лечебной работы.

Конфликт интересов отсутствует.

ЛИТЕРАТУРА

1. Шахгильдян В.И. Цитомегаловирусная инфекция // Вирусные болезни : учебное пособие / под ред. Н.Д. Ющука. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2016. 540 с.

2. Мангушева Я.Р., Хаертынова И.М., Мальцева Л.И. Цитомегаловирусная инфекция у детей // Практ. мед. 2014. № 7 (83). С. 11-16.

3. Leung J. et al. Laboratory testing and diagnostic coding for cytomegalovirus among privately insured infants in the United States: a ret­rospective study using administrative claims data // BMC Pediatr. 2013. Vol. 13. Р. 90.

4. Шахгильдян В.И., Венгеров Ю.Я. Цитомегаловирусная ин­фекция // В кн.: Лекции по инфекционным болезням : в 2 т. 4-е изд., перераб. и доп. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2016. Т. 2. 592 с.

5. Кулаков В.И., Гуртовой Б.Л., Орджоникидзе Н.В. Цитомегалови­русная инфекция в акушерстве. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2001. 32 с.

6. Неонатология : в 2 т. / под ред. Т.Л. Гомеллы, М.Д. Каннингама, Ф.Г. Эяля ; пер. с англ. под ред. Д.Н. Дегтярева. М. : БИНОМ. Лабора­тория знаний, 2015. 708 с.

7. Полин Р.А., Спитцер А.Р. Секреты неонатологии и перинатологии / пер. с англ. под общ. ред. Н.Н. Володина. М. : БИНОМ, 2013. 624 с.

8. Walker S. et al. Cytomegalovirus in pregnancy: to screen or not to screen // BMC Pregnancy Childbirth. 2013. Vol. 13. P. 96.

9. Врожденные, перинатальные и неонатальные инфекции : пер. с англ. / под ред. А. Гриноу, Д. Осборна, Ш. Сазерленд. М. :Медицина, 2000. 288 с.

10. Фризе К., Кахель В. Инфекционные заболевания беременных и новорожденных : пер. с нем. М. : Медицина, 2003. 424 с.

11. Шахгильдян В.И., Шипулина О.Ю., Сильц В.В. и др. Диагностика цитомегаловирусной инфекции у ВИЧ-инфицированных беременных женщин и определение факторов риска антенатального и интранатального зара­жения плода цитомегаловирусом // Акуш. и гин. 2005. № 2. С. 24-29.

12. Stagno S., Ireland K.R. Congenital cytomegalovirus infection // Clinical Management of Herpes Viruses / eds S.L. Sacks, S.E. Straus, R.J. Whitley, P.D. Griffiths. IOS Press, 1995. P. 329-340.

13. Johnson J. et al. Prevention of maternal and congenital cytomeg­alovirus infection // Clin. Obstet. Gynecol. 2012. Vol. 55, N 2. P. 521-530.

14. Ornoy А^. et al. Fetal effects of primary and non-primary cytomegalovirus infection in pregnancy: are we close to prevention? // Isr. Med. Assoc. J. 2007. Vol. 9. P. 398-401.

15. Halwachs-Baumann G., Genser B. Die konnatale zytomegalievirus infetion. Wien, 2003. 133 s.

16. Кистенева Л.Б. Роль цитомегаловирусной инфекции в формиро­вании перинатальной патологии // Дет. инфекции. 2013. № 3. С. 44-47.

17. Заплатников А.Л., Корнева М.Ю., Коровина Н.А. и др. Риск вертикального инфицирования и особенности течения неонатального периода у детей с внутриутробной инфекцией // Рус. мед. журн. 2005. № 13 (1). C. 45-47.

18. Шахгильдян В.И. Герпесвирусные инфекции // В кн.: ВИЧ-инфекция и СПИД : национальное руководство / под ред. В.В. Покров­ского. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2013. 608 c.

19. Revello M.G., Gerna G. Diagnosis and management of human cy­tomegalovirus infection in the mother, fetus and newborn infant // Clin. Microbiol. Rev. 2002. Vol. 15. P. 680-715.

20. Жукова Л.И., Лебедев В.В., Городин В.Н. и др. Острая цитомегаловирусная инфекция у взрослых не ВИЧ-инфицированных па­циентов // Инфекц. бол. 2013. Т. 11, № 1. C. 37-43.

21. Шахгильдян В.И., Шипулина О.Ю., Сильц В.В., и др. Значение лабораторных маркеров активной репликации цитомегаловируса у ВИЧ-инфицированных беременных женщин при оценке риска врожденной и внутриутробной цитомегаловирусной инфекции // Эпидемиол. и инфекц. бол. 2004. № 4. С. 30-34.

22. Leung J., Cannon M., Grosse S. et al. Laboratory testing for cytomegalovirus among pregnant women in the United States: a retrospective study using administrative claims data // BMC Infect. Dis. 2012. Vol. 12. P. 334.

23. Gervasi M.T., Romero R., Bracalente G. et al. Viral invasion of the amniotic cavity (VIAC) in the midtrimester of pregnancy // Matern. Fetal Neonatal Med. 2012. Vol. 25, N 10. P. 2002-2013.

24. Ross S.A., Novak Z., Pati S., Boppana S.B. Diagnosis of cytomegalovirus infections // Infect. Disord. Drug Targets. 2011. Vol. 11, N 5. P. 466-474.

25. Coll O., Benoist G., Ville Y. et al. Guidelines on CMV congenital infection (recommendations and guidelines for perinatal practice) // J. Perinat. Med. 2009. Vol. 37. P. 433-445.

26. Bonalumi S., Trapanese A., Santamaria A. et al. Cytomegalovirus infection in pregnancy: review of the literature // J. Prenat. Med. 2011. Vol. 5, N 1. P. 1-8.

27. Петрова Г.В., Шахгильдян В.И., Чистозвонова Е.А., Пугачева Т.А. и др. Опыт применения противовирусной терапии врожденной генера­лизованной цитомегаловирусной инфекции // Дет. инфекции. 2016. Т. 15, № 2. С. 61-68.

28. Шахгильдян В.И., Галина М.В., Шамшурина М.К., Сильц В.В. Первый случай применения валганцикловира для лечения цитомегаловирусной инфекции у ВИЧ-инфицированной беременной женщины // Эпидемиол. и инфекц. бол. 2008. № 3. С. 60-65.

29. Nigro G., Adler S.P., La Torre R., Best A.M.; Congenital Cytomegalovirus Collaborating Group. Passive immunization during pregnancy for congenital cytomegalovirus infection // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 353, N 13. P. 1350-1362.

30. Дектярева А.В., Зубков В.В., Непша О.С. и др. Опыт применения ганцикловира при лечении генерализованной формы врожденной цитомегаловирусной инфекции // Акуш. и гин. 2012. № 5. C. 103-108.

31. Valganciclovir Effective in Infants with Cytomegalovirus. ID-Week.2013 // Abstract LB-1. Present October 5, 2013. URL: // www.antibiotic.ru/index.php-article=2367.

32. Kimberlin D.W., Jester P.M., Sanchez P.J et al. Valganciclovir for symptomatic congenital cytomegalovirus disease // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 372 N 5. P. 933-943.

33. Vaudry W., Ettenger R., Jara Р. Valganciclovir dosing according to body surface area and renal function in pediatric solid organ transplant recipients // Am. J. Transplant. 2009. Vol 9, N 3. P. 636-643.


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»