Национальный институт неврологии и инсульта США (NINDS) так определил понятие "перинатальный инсульт": это цереброваскулярное заболевание, возникающее в период с 20-й недели гестации по 28-й день жизни [1]. В зависимости от сроков возникновения он подразделяется на антенатальный инсульт, развивающийся с 20-й недели беременности до момента рождения ребенка, и постнатальный (неонатальный), регистрируемый у детей с момента рождения по 28-й день жизни [1, 2]. Перинатальный артериальный ишемический инсульт (ПАИИ) регистрируется в среднем у 1 ребенка на 4000-5000 здоровых новорожденных и занимает одно из ведущих мест в структуре патологии нервной системы перинатального периода [2-4]. Основной патогенетический механизм ишемического инсульта - нарушение кровотока в церебральных артериях [1]. Установлен целый спектр факторов риска развития перинатального инсульта, однако ни один из них не является доказательно патогномоничным. Поэтому основной триггерный механизм нарушения мозгового кровообращения у плодов и новорожденных почти в 50% случаев остается криптогенным [7-9]. Трудности идентификации этиологического фактора определяются наличием у новорожденных большого количества патологических состояний, которые могут реализовываться острой церебральной ишемией как артериальной, так и венозной этиологии [2, 5, 6]. Ишемическое повреждение ткани мозга приводит к целому каскаду биохимических и воспалительнх реакций, происходящих в очаге поражения, имеющих свое косвенное отражение на томограммах и нейросонограммах. Ключевые звенья патогенеза ишемического поражения головного мозга представлены на схеме 1.
В последние годы отмечается устойчивая тенденция к улучшению диагностики ПАИИ в связи с постоянным совершенствованием методов нейровизуализации и повышенной настороженностью врачей-неонатологов и детских неврологов к данному заболеванию [10]. Цели своевременной диагностики ПАИИ - подтверждение факта наличия острого нарушения мозгового кровообращения по ишемическому типу и исключение других неотложных церебральных ситуаций, установление возможной этиологии процесса, а также определение терапевтической стратегии выявленных изменений [11].
Наиболее доступный метод диагностики перинатальных поражений мозга в периоде новорожденности - нейросонография (НСГ). Следует отметить, что в первые 24-48 ч дебюта неонатального артериального ишемического инсульта (НАИИ) данный метод не обладает достаточной чувствительностью и специфичностью. Очаг ишемического поражения начинает визуализироваться только на 2-3-и сутки от начала ишемии, что связано с ходом патогистологических процессов. Выраженность воспалительной реакции, интенсивность некроза и апоптоза достигает своего пика через 48-72 ч после нарушения кровообращения. Это приводит к изменению эхогенности поврежденной мозговой паренхимы. Дальнейшая оценка эволюции ишемического очага не уступает по информативности магнитно-резонансным томограммам [8, 13]. Повысить чувствительность ультразвуковых методов исследования на ранних сроках ПАИИ помогает применение УЗ-допплерографии. Дуплексное сканирование позволяет объективно оценить гемодинамические характеристики церебральных сосудов: определить скорость кровотока и индексы, характеризующие периферическое сопротивление в конкретном исследуемом сосуде. Ценность УЗ-допплерографической методики в остром периоде заболевания - выявление фазы вазодилатации, наиболее раннего признака ишемического повреждения, возникающего уже через 30 мин после развития сосудистой катастрофы и сохраняющегося в течение первых 5-6 сут [15]. Вазодилатация развивается в ответ на действие различных метаболитов и способствует увеличению поступления в ишемизированную ткань глюкозы и кислорода. Ее признаком является асимметрия кровотока по одноименным артериям: повышение скорости кровотока и снижение индексов периферического сопротивления в поврежденном сосудистом бассейне [10, 16]. Однако не стоит забывать, что диагностические возможности НСГ ограничены при проведении исследования через малые акустические окна, а это влияет на визуализацию поверхностно расположенных очагов и поражений стволовых отделов мозга [16].
МРТ является наиболее информативным методом для диагностики ПАИИ. Наличие различных импульсных последовательностей обеспечивает ее высокую чувствительность и специфичность, даже на ранних сроках развития сосудистой катастрофы [10-12]. МРТ с получением диффузионно-взвешенных изображений (ДВИ) и построением карт измеряемого коффициента диффузии (ИКД) позволяет выявить ишемический очаг уже через 30 мин от момента его возникновения [12, 13]. J. Armstrong-Wells и соавт. (2014) отмечают, что использование режима ДВИ с ИКД-картами является наиболее чувствительным для диагностики НАИИ на ранних стадиях [14]. ИКД служит количественной характеристикой диффузии в ткани, т.е. отражает наличие внутриклеточного отека, ограничивающего движения молекул воды в интерстиции [14]. Выполнение МР-спектроскопии позволяет заподозрить наличие ишемического очага по повышению уровня лактата уже в 1-й час развития АИИ вследствие интенсивного анаэробного гликолиза. А применение режима градиентного эхо (GRE или специализированных последовательностей SWI/SWAN) позволяет выявить минимальные участки геморрагического компонента. Режимы Т1 и Т2 обладают высокой информативностью и обеспечивают визуализацию гиперинтенсивного очага через 24 ч от момента дебюта НАИИ [12]. FLAIR-режим (режим инверсии-восстановления с подавлением сигнала от свободной жидкости) используется в неонатальной нейровизуализации преимущественно для выявления кистозной трансформации вещества мозга, а также подоболочечных и внутримозговых кровоизлияний [14]. Диагностические сложности в применении у новорожденных имеет режим МР-ангиографии в связи с малым диаметром сосудов и низкими скоростями кровотока в них, однако он позволяет определить особенности строения и аномалии развития сосудов кровоснабжения головного мозга, определяя прогностическую ценность в возникновении рецидивов заболевания в более старшем возрасте [12].
Несмотря на широкие возможности ранней диагностики ПАИИ, на сегодняшний день не существует единого алгоритма проведения нейровизуализационных исследований при подозрении на нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу у новорожденных. Цель работы -определение диагностической ценности различных методов нейровизуализации при ПАИИ, выявление характерных клинико-диагностических критериев заболевания у новорожденных, а также разработка диагностического алгоритма в остром периоде заболевания.
Материал и методы
Проанализировано 16 клинических наблюдений доношенных новорожденных (старше 37-й недели гестации) с ПАИИ, 13 из которых рождены в ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова" Минздрава России с 2011 по 2016 г. Клиническая характеристика исследуемых детей представлена в табл. 1, 2. Верификацию ишемического инсульта и оценку структурных изменений вещества мозга и церебральных сосудов осуществляли при помощи методов нейровизуализации. Ультразвуковые исследование выполняли на аппаратах Vivid q GE, Mindray M7, Siemens ACUSON S2000 с использованием секторных датчиков с частотой 5-10 МГц и линейных датчиков 7-14 МГц. НСГ с допплерографией проводили всем детям с ПАИИ в дебюте заболевания, далее каждые 5-7 дней для оценки динамики структурных и сосудистых изменений. Оценивались структуры вещества мозга, ликворсодержащие пространства, дуплексное сканирование брахиоцефальных сосудов в интра- и экстракраниальных отделах, а также синусов твердой мозговой оболочки.
МРТ-исследование проводилось на аппарате Siemens Magnetom Verio с индукцией магнитного поля 3 Тл, оснащенным специализированной педиатрической катушкой для обследования головного мозга, системой контроля жизненно важных функций (SpO2, ЧCC) и МР-совместимым аппаратом искусственной вентиляцией легких (ИВЛ).
В ходе исследования были использованы режимы T1, T2, DWI, FLAIR, SWI (susceptibiLity weighted imaging), времяпролетная МР-ангиография (МР-АГ). Исследование проводилось по клиническим показаниям, а также при выявлении патологических изменений при ультразвуковом и допплерографическом исследованиях.
Неврологический осмотр обследуемых больных проводили согласно стандантизированным методикам с учетом возраста ребенка (Е.С. Бондаренко, Л.Т. Журба, Е.А. Мастюкова, L.M.S. Dubwits, H.F.R. PrechtL, Н.П. Шабалов, А.Б. Пальчик).
Критериями исключения из исследования были наличие геморрагического поражения ЦНС, венозных тромбозов и инфарктов, гестационный возраст <37 нед.
Результаты
В табл. 1 представлена клиническая характеристика исследуемой группы. Обращает на себя внимание ранний возраст манифестации заболевания (2,61±1,44 сут жизни).
Среди всех пациентов с ПАИИ (n=16) 8 (50%) детей родились путем кесарева сечения, 7 (43,75%) - путем физиологических родов, 1 ребенок (6,25%) - с использованием вакуум-экстрактора. Оценка по шкале Апгар варьировала от 3 до 8 баллов (медиана - 6,9±1,73) на 1-й минуте и от 5 до 9 баллов (медиана - 8±1,41) на 5-й минуте жизни. Четверть детей (n=4) при рождении испытывали асфиксию средней степени тяжести (оценка по шкале Апгар 4-7 баллов на 1-й минуте) при рождении (см. табл. 1).
Наиболее частыми неврологическими симптомами в дебюте постнатального артериального ишемического инсульта были судорожный синдром, двигательные нарушения и признаки угнетения функций ЦНС. Судорожный синдром отмечался в виде сложнопарциальных или гемиконвульсивных судорог клонического и клонико-тонического характера, у 18% больных имел статусный характер. Вместе с тем у детей с пренатально выявленным ишемическим инсультом (18,75%) в неонатальном периоде не выявлялись вышеперечисленные изменения со стороны неврологического статуса, что, вероятнее всего, можно объяснить разными патогенетическими механизмами заболевания, давностью процесса, иной локализацией очага и типом пораженного бассейна.
Артериальный ишемический инсульт у 100% больных отмечался в каротидных бассейнах кровоснабжения с образованием очагов корково-подкорковой локализации в бассейне кровоснабжения средней мозговой артерии (СМА) и лентикулостриарных артерий, с преимущественной локализацией в левом полушарии [левая средняя мозговая артерия (ЛСМА): n=11 (68,75%), правая средняя мозговая артерия (ПСМА): n=5 (31,25%)]. Согласно данным МРТ, в половине случаев (56,25%) очаги имели ишемически-геморрагический характер. Корково-подкорковая локализация очагов отмечалась исключительно в группе детей с НАИИ (68,75%), дети с антенатальным артериальным инсультом имели очаговые изменения в области базальных ядер, соответствующие бассейну кровоснабжения лентикулостриарных артерий (18,75%). При проведении время-пролетной МР-АГ данных за наличие гемодинамически значимых стенозов артерий, признаков артериопатий, аневризм и артериовенозных (АВ)-мальформаций не получено. У четверти пациентов (n=4) выявлена МРА-картина варианта развития виллизиева круга - его незамкнутый тип строения. Данные о характере структурных изменений вещества головного мозга, выявленные методом МРТ, представлены в табл. 3.
МРТ-картина неонатального артериального инсульта у новорожденного представлена на рис. 1.
Плановый неонатальный УЗ-скрининг в первые дни жизни позволил диагностировать антенатальный ПАИИ у 3 (18,75%) пациентов. Изменения эхоструктуры мозга при ультразвуковом исследовании были представлены очагами повышенной эхогенности в проекции базальных ганглиев и зрительных бугров (рис. 2).
Постнатальные ишемические инсульты при ультразвуковом исследовании визуализировались не ранее конца 2-х суток от начала клинических проявлений заболевания в виде зон неоднородно повышенной эхогенности без четких контуров. Состояние гемодинамики в пораженном сосудистом регионе изменялось во времени. В течение первых 4-5 дней после развития ишемического инсульта дуплексное сканирование выявляло расширенные сосуды (чаще всего ветви средней мозговой артерии) и признаки гиперперфузии в зоне инфаркта в виде повышения скорости кровотока и снижения индексов периферического сопротивления (см. рис. 2-4). Данные изменения гемодинамических показателей указывали на локальную вазодилатацию и гиперемию, которые закономерно возникают в ранние сроки после развития ишемии. Изменения показателей гемодинамики чаще всего отмечались в средней (СМА) и задней мозговых артериях (ЗМА) на стороне поражения. Из 13 детей с ПАИИ, рожденных в ФГБУ "Научный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова" Минздрава России, у 10 (76,9%) были выявлены данные изменения на 2-3-и сутки жизни, 3 (23,1%) детям первое допплерографическое исследование было проведено в более поздние сроки, поэтому стадия вазодилатации не была зафиксирована. На 6-7-й день после ишемического инсульта вазодилатация сменялась вазоконстрикцией, которая проявлялась снижением диастолической скорости кровотока и повышением индексов периферического сопротивления СМА и ЗМА на стороне инфаркта.
Представленные данные свидетельствуют о высокой клинической ценности метода ультразвуковой допплерографии сосудов головного мозга.
Раннее использование этого метода вместе с НСГ у новорожденных с ПАИИ помогает точнее определить пострадавший сосудистый регион и давность ишемического поражения.
Обсуждение
Клиническая картина ПАИИ неспецифична и обусловлена повреждением мозговой ткани вследствие отека и инфаркта, что определяет приоритет в диагностике данного заболевания параклинических методов исследования. Основными симптомами в дебюте НАИИ являются судорожные приступы парциального и сложнопарциального характера, нередко приобретающие статусный характер, а также двигательные нарушения и признаки угнетения функции ЦНС. Дети с выявленным антенатальным артериальным ишемическим инсультом не имели в клинической картине патологии со стороны неврологического статуса. Данные о клинической картине дебюта ПАИИ нашего исследования коррелируют с результатами других ученых [4, 16, 17].
Радиологические критерии перинатальных инсультов были представлены очагами ишемии в каротидной системе кровоснабжения, соответствовали бассейну ветвей СМА с преимущественным поражением левого полушария и имели корково-подкорковую локализацию. Это, очевидно, является специфической чертой неонатальных артериальных ишемических инсультов, поскольку, по данным различных исследователей, бассейн ЛСМА поражается в 3-4 раза чаще, чем симметричные области справа [8, 16, 17]. При этом препятствие кровотоку возникает или в магистральном стволе, или в задней ветви СМА. В исследовании P. Ilves и соавт. (2015) ПАИИ были зарегистрированы в бассейне ЛСМА в 77% случаев [17]. Столь частое поражение данной церебральной артерии ученые объясняют гемодинамическими особенностями кровотока при функционирующих фетальных коммуникациях. Считается, что эмбол, образовавшийся как в венозном, так и в артериальном русле, проходя через открытое овальное окно и/или открытый артериальный проток, попадает преимущественно в левую сонную артерию [16, 17]. В случаях антенатальных инсультов очаги ишемии локализовались исключительно в области подкорковых ядер (таламус, бледный шар, скорлупа) и внутренней капсуле. Это соответствует бассейну кровоснабжения лентикулостриарных артерий, которые даже на поздних сроках гестации имеют незрелую структуру и повышенную ломкость. L.L. Lehman и соавт. (2014) подтвердили важность данных структурных особенностей в своем исследовании, показав, что у большинства недоношенных новорожденных с антенатальными ишемическими инсультами обнаружено вовлечение лентикулостриарных ветвей СМА в патологический процесс [10, 18].
При использовании ультразвуковых методов диагностики допплерография является наиболее чувствительной на ранних стадиях заболевания. Вазодилатация, регистрируемая допплерографическим методом в остром периоде ПАИИ, обусловлена действием определенных метаболических факторов (гипоксия, избыток аденозина, СО2 и ацидоз), миогенных процессов (расслабление гладкой мускулатуры в ответ на уменьшающееся внутрисосудистое давление), а также эндотелиальных механизмов (выработка оксида азота и простациклина) [15]. Поскольку изменение диаметра сосуда возникает в первые часы артериального ишемического инсульта, еще до появления очаговых изменений, данный признак может служить показанием к проведению МРТ-исследования с использованием МР-спектроскопии и других режимов по стандартизированному протоколу. На основании собственного опыта и анализа литературных данных нами разработан диагностический алгоритм, направленный на совершенствование подходов к ранней диагностике и контролю эффективности лечения НАИИ в остром периоде заболевания (схема 2). Данный алгоритм внедрен в деятельность профильных отделений отдела неонатологии и педиатрии ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова" Минздрава России.
Выводы
1. Наиболее частыми неврологическими симптомами в дебюте ПАИИ были судорожный синдром, двигательные нарушения, признаки угнетения функций ЦНС. Данные симптомы чаще наблюдались в группе детей с постнатальным артериальным ишемическим инсультом.
2. Ультразвуковая допплерография сосудов головного мозга в диагностике перинатального артериального ишемического инсульта обладает высокой клинической ценностью. Наличие допплерографических признаков вазодилатации в остром периоде заболевания диктует необходимость проведения экстренной МРТ с использованием стандартизированного диагностического протокола, а также режима МР-ангиографии. Для оценки динамики ПАИИ рекомендовано проведение НСГ с допплерографией ежедневно в первые 5 дней от дебюта заболевания, далее каждые 5-7 дней.
3. Радиологические критерии перинатальных инсультов были представлены очагами ишемии в каротидной системе кровоснабжения, соответствовали бассейну ветвей СМА с преимущественным поражением левого полушария. Корково-подкорковая локализация очагов отмечалась исключительно в группе детей с НАИИ. Дети с антенатальным артериальным инсультом имели очаговые изменения в области базальных ядер, соответствующие бассейну кровоснабжения лентикулостриарных артерий (18,75%).
4. МРТ-исследование следует проводить в остром периоде заболевания, с повторным исследованием через 14 дней от момента постановки диагноза для оценки исходов и прогноза заболевания.
Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о которых необходимо сообщить.
ЛИТЕРАТУРА
1. Raju T.N., Nelson K.B., Ferriero D., Lynch J.K. Ischemic perinatal stroke: summary of a workshop sponsored by the National Institute of Child Health and Human Development and the National Institute of Neurological Disorders and Stroke // Pediatrics. 2007. Vol. 120. P. 609-616. doi: 10.1542/peds.2007-0336.
2. Lynch J.K. Epidemiology and classification of perinatal stroke //Semin. Fetal Neonatal Med. 2009. Vol. 14. P. 245-249. doi: 10.1016/j.siny.2009.07.001.
3. Grunt S., Mazenauer L., Buerki S.E., Boltshauser E. et al. Incidence and outcomes of symptomatic neonatal arterial ischemic stroke //Pediatrics. 2015. Vol. 135. P. e1220-e1228. doi: 10.1542/peds.2014-1520.
4. Kirton A., Armstrong-Wells J., Chang T., Deveber G. et al.; International Pediatric Stroke Study Investigators. Symptomatic Neonatal Arterial Ischemic Stroke: The International Pediatric Stroke Study // Pediatrics. 2011. Vol. 128. P. e1402-e1410. doi:10.1542/peds.2011-1148.
5. Ушакова Л.В.. Факторы риска и вторичная профилактика ишемического инсульта у детей : автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2010.
6. Darmency-Stamboul V., Chantegret C., Ferdynus C., Mejean N. et al. Antenatal factors associated with perinatal arterial ischemic stroke // Stroke. 2012. Vol. 43, N 9. P. 2307-2312. doi: 10.1161/ STROKEAHA.111.642181.
7. Hamid I.S., Mueed Z.A. Perinatal arterial ischaemic stroke: an update with literature review // J. Pak. Med. Assoc. 2008. Vol. 58, N 7. P. 395-399.
8. Gunny R.S., Lin D. Imaging of perinatal stroke // Magn. Reson. Imaging Clin. N. Am. 2012. Vol. 20. P. 1-33. doi: 10.1016/j.mric.2011.10.001. 9. Bernson-Leung M.E., Rivkin M.J. Stroke in neonates and children //Pediatr. Rev. 2016. Vol. 37. P. 463-477. doi: 10.1542/pir.2016-0002.
10. Badve C.A., Khanna P.C., Ishak G.E. Neonatal ischemic brain injury: what every radiologist needs to know // Pediatr. Radiol. 2012. Vol. 42. P. 606-619. doi 10.1007/s00247-011-2332-8.
11. Kirton A., deVeber G. Advances in perinatal ischemic stroke // Pediatr. Neurol. 2009. Vol. 40. P. 205-214. doi: 10.1016/j.pediatr-neurol.2008.09.018.
12. Lequin M.H., Dudnik J., Tong K.A. Magnetic resonance imaging in neonatal stroke // Semin. Fetal Neonatal Med. 2009. Vol. 14. P. 299-310. doi: 10.1016/j.siny.2009.07.005.
13. Lee S., Mirsky D.M., Beslow L.A. Pathways for neuroimaging of neonatal stroke // Pediatr. Neurol. 2017. Vol. 69. P. 37-48. doi: 10.1016/ j.pediatrneurol.2016.12.008.
14. Armstrong-Wells J., Ferriero D.M. Diagnosis and acute management of perinatal arterial ischemic stroke // Neurol. Clin. Pract. 2014. Vol. 4. P. 378-385. doi: 10.1212/CPJ.0000000000000077.
15. Fernandez-Lopez D., Natarajan N, Ashwal S. Mechanisms of perinatal arterial ischemic stroke // J. Cereb. Blood Flow Metab. 2014. Vol. 34. P. 921-932. doi: 10.1038/jcbfm.2014.41.
16. Sehgal A. Perinatal stroke: a case-based review // Eur. J. Pediatr. 2012. Vol. 171. P. 225-234. doi: 10.1007/s00431-011-1509-3.
17. Ilves P., Laugesaar R., Loorits D., Kolk A. et al. Perinatal stroke: risk factors, clinical and radiological findings presumed // J. Child Neurol. 2016. Vol. 31, N 5. P. 621-629. doi: 10.1177/ 0883073815609149.
18. Lehman L.L., Rivkin R.J. Perinatal arterial ischemic stroke: presentation, risk factors, evaluation, and outcome // Pediatr. Neurol. 2014. Vol. 51. P. 760-768. doi: 10.1016/j.pediatrneurol. 2014.07.031.