Клиническое наблюдение врожденной генерализованной герпес-вирусной инфекции у доношенного ребенка

РезюмеВ статье представлено клиническое наблюдение врожденной генерализованной герпес-вирусной инфекции у доношенного новорожденного мальчика, которая развилась с клиническими проявлениями врожденных пневмонии, кардита, энцефалита, синдрома полиорганных дисфункций, иммунодефицитного состояния с аплазией кроветворения. Для лечения были применены противовирусные и антибактериальные препараты, стимуляторы лейкопоэза и посиндромная терапия полиорганной недостаточности.

Ключевые слова:герпес-вирусная инфекция, вирус герпеса человека 6-го типа

Неонатология: новости, мнения, обучение. 2017. № 4. С. 113-119.
DOI: 10.24411/2308-2402-2017-00011


Определение герпес-вирусной инфекции (ГВИ) звучит следующим образом: это инфекционное заболевание человека, характеризующееся чаще всего скрытым (латентным) течением и периодическими обострениями при снижении защитных сил организма, проявляющееся в большинстве случаев поражениями кожи и слизистых оболочек различной локализации, а также нарушениями со сто­роны центральной нервной системы (ЦНС), органов зрения и, реже, других внутренних органов [1].

Заболевание вызывается возбудителем герпеса - ДНК-содержащим вирусом Herpes simplex из семейства H. viridae. Источником ГВИ являются люди, имеющие манифестные формы заболевания, при этом передача инфекции от лиц, не имеющих клинической картины, наблюдается в 10-15% случаев, таким образом, имеет место субклиническое обо­стрение ГВИ [1].

По данным Всемирной организации здравоохра­нения и Всемирного банка информации, заболевания, вызываемые этой инфекцией, на ближайшее будущее определяются как глобальная проблема человечества. В некоторых источниках литературы встречается термин "герпетическая болезнь", чем подчеркивается политропность герпес-вируса (ГВ) [1]. Всего известно 8 серотипов ГВ, при этом у детей чаще встречаются вирус про­стого герпеса (ВПГ) 1-го и 2-го типов, цитомегаловирус (ЦМВ), вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ), вирус герпеса чело­века (ВГЧ) 6-го типа. До первых клинических проявлений с момента проникновения вируса в организм проходит от 2 до 90 дней. Время развития заболевания зависит от серотипа вируса. Первичное инфицирование ВГЧ-6 чаще происходит в возрасте от 6 мес до 2 лет, так как у большинства детей при рождении имеются материн­ские антитела, и титр их снижается к 5 мес. Но при этом к 3 годам жизни у клинически здоровых детей ВГЧ-6 выяв­ляют в 100%, следовательно, они уже инфицированы. В структуре геномов ВГЧ 6-го типа и ЦМВ при сравнении обнаружено их определенное сходство. Клинические проявления ВГЧ-6 описаны в виде появления экзан­темы у новорожденных и более старших детей; судорог с фебрильной провокацией; инфекционного мононуклеоза у подростков, не связанного с ВЭБ-инфекцией; гистиоцитарного некротического лимфаденита; энцефалита; нейропатии; судорожного синдрома и даже эпилепсии [1-3, 7, 8]. На сегодняшний день инфекция, вызванная ВГЧ-6, рассматривается как полиморфная болезнь. Пери­натальное инфицирование плода встречается редко, и клинические проявления обычно отсутствуют. В лите­ратуре встречаются данные о выявлении ВГЧ-6 у 10-20% беременных и небеременных женщин в родовых путях. Еще есть информация, что ДНК вируса выделяли при ран­нем аборте из тканей плода. У детей с врожденной ГВИ клиническая картина, по данным литературы, типична для заболеваний TORCH-комплекса и характеризуется нарастанием церебральной недостаточности, симптомов инфекционного токсикоза (вялость, бледность и серова­тый оттенок кожи с мраморным рисунком), лихорадкой, появлением срыгиваний, патологической потерей массы тела, отеками, пастозностью, ранней желтухой, гепато-спленомегалией, геморрагическим синдромом, анемией и тромбоцитопенией [4].

Лечение ГВИ имеет большие трудности. Это связано с тем, что ни один из противовирусных препаратов не дает полной элиминации патогенных вирусов из организма человека. Лечение детей, которые инфицированы ГВ внутриутробно, является трудной и во многом не решенной задачей. Один из противовирусных препаратов, ацикловир, обладает высо­кой специфичностью в отношении ВПГ 1-го, 2-го типов и ВГЧ 3-го типа, меньшей специфичность в отношении к ВЭБ и ЦМВ и показывает низкую эффективность при проведении лече­ния заболеваний, вызванных ВГЧ-6 [1].

Клиническое наблюдение

Основной диагноз: генерализованная ГВИ (врожденная пневмония, тяжелое течение, кардит, энцефалит). Поздний неонатальный сепсис. Церебральная ишемия III степени, острый период в форме мозговой комы. Неонатальные судо­роги. Отек мозга.

Осложнения: синдром полиорганных дисфункций. Нару­шения углеводного обмена. Парез кишечника, II стадия. Отечный синдром. Иммунодефицитное состояние. Аплазия кроветворения. Тромбоцитопения. Гипоплазия тимуса на фоне течения генерализованной герпес-вирусной инфек­ции. ДВС синдром-гематурия.

Сопутствующий диагноз: постгеморрагическая анемия. ВПР сердца: дефект межпредсердной перегородки, недоста­точность кровообращения (НК) I степени.

Анамнез

Доношенный мальчик от второй беременности у матери 24 лет с отягощенным соматическим анамнезом [острая респираторная вирусная инфекция (ОРВИ), анемия I сте­пени] родился в МБУЗ "Родильный дом № 4" Краснодара. Из анамнеза матери первая беременность в 2010 г., роды пер­вые срочные. Вторая беременность настоящая. В срок 40 нед проведено кесарево сечение по поводу тазово-ножного предлежания.Во II триместре перенесла ОРВИ, в 2016 г. -ветряную оспу. Масса тела ребенка при рождении - 3180 г. Оценка по шкале Апгар: 7-8 баллов. Масса тела ребенка при переводе - 2670 г (потеря в массе составила 510 г). Разви­тие заболевания во время нахождения в роддоме: с первых суток состояние средней степени тяжести за счет интокси­кационного синдрома, срыгивания, появления дыхательных нарушений в виде эпизодов десатурации, тахипноэ, втяжение межреберных промежутков, кислородозависимость, оценка по шкале Downs 2 балла. Проводилось лечение: энтеральное и частично парентеральное питание с дотацией белка, элек­тролиты по физической потребности; антибактериальная терапия ампициллин 100 мг/кг 2 сут, амикацин 15 мг/кг 2 сут.

На 4-е сутки жизни состояние без изменений, ребенок переведен в отделение реанимации и интенсивной тера­пии новорожденных обособленного подразделения Пери­натального центра ГБУЗ "Краевая клиническая больница № 2" Краснодара (ОРИТН ОППЦ) с диагнозом: врожден­ная пневмония средней степени тяжести. Гипоксически-ишемическое поражение ЦНС II степени, острый период, синдром угнетения. Вегетовисцеральная дисфункция. Син­дром срыгивания. Состояние тяжелое за счет дыхательных расстройств, кислородозависимости, постнатальной гипо­трофии (потеря массы тела с рождения составила 11%), неврологической симптоматики в виде синдрома угнете­ния ЦНС. Учитывая прогрессирующее ухудшение состояния в виде нарастания дыхательной недостаточности, гемодинамических нарушений (артериальная гипотензия), судорож­ный синдром, на 5-е сутки выставлен диагноз "поздний неонатальный сепсис", ребенок переведен на искусственную вентиляцию легких. Отмечалось снижение уровня лейкоцитов (от 27.06.2017 - 4,1х109/л, от 28.06.2017 - 1,9х109/л) на фоне проводимой антибактериальной терапии, что, воз­можно, связано с вирусной инфекцией либо с развитием позднего неонатального сепсиса. Принято решение провести дообследование ребенка: для выявления TOPCH-инфекции провести анализы крови, спинномозговой жидкости, слюны, мочи методами иммуноферментного анализа (ИФА) и полимеразной цепной реакции (ПЦР).

Проведен комплекс инструментальных исследова­ний. По данным рентгенографии органов грудной клетки легочный рисунок размыт, несколько усилен. В проекции S1 правого легкого определяются снижение воздушности легочной ткани, инфильтрация в нижнем поясе. Диафрагма расположена обычно. Синусы свободны. Сердце несколько увеличено. Заключение: правосторонняя пневмония. Эхо-кардиография: врожденный порок сердца - дефект межпредсердной перегородки. Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости - реактивные изменения паренхимы печени, аномалия формы желчного пузыря. УЗИ почек - признаки гипоксических ишемических изме­нений почек. Нейросонография - повышение эхогенности перивентрикулярных зон. Индекс резистентности передней мозговой артерии при допплерогафии - 0,53. Проведена люмбальная пункция - отмечается отклонение от нормы: наличие лимфоцитов 99%, белок 1,54 г/л при цитозе 1х106/л.

Ребенок консультирован врачом-неврологом, диа­гноз: церебральная ишемия II-III степени. Острый период в форме мозговой комы, неонатальные судороги. Энцефалит? Проведен консилиум врачей и, учитывая тяжелое состояние ребенка с отрицательной динамикой, анамнез матери о пере­несенной ветряной оспе в 2016 г., результаты люмбальной пункции, лабораторные данные общего анализа крови с име­ющейся лейкопенией, не исключается вирусная этиология энцефалита, к терапии добавлен эмпирически ацикловир в дозе 60 мг/кг в сутки, а также принято решение о смене антибактериальной терапии на меропенем 60 мг/кг в сутки по жизненным показаниям.

На 7-е сутки проведено УЗИ вилочковой железы -правая доля 14х16 х 9 мм, левая доля 15 х 15 х9 мм, объем 2107 мм3, отношение массы тела к объему железы - 0,19. Заключение: тимус меньше возрастной нормы. Полу­чены результаты обследования на TORCH-инфекции и ПЦР (табл. 1, 2). Принимая во внимание совокупность клини­ческих данных, результатов инструментального и лабора­торного исследования, у ребенка имеет место генерализо­ванная герпетическая инфекция (врожденная пневмония, кардит), тяжелое течение. Поздний неонатальный сепсис. Церебральная ишемия II-III степени в форме мозговой комы, энцефалит? Судорожный синдром.

У матери диагностику методом ПЦР не проводили.

У матери и ребенка выявлены положительные иммуно­глобулины класса G вируса простого герпеса типа 1, 2, крас­нухи и цитомегаловируса (см. табл. 2, 3) без существенных различий в показателях, что свидетельствует о передаче иммуноглобулинов от матери к плоду.

Учитывая крайне тяжелое состояние с отрицательной динамикой ребенка, проводили респираторную поддержку, декомпрессию желудочно-кишечного тракта, инфузионную терапию по скорости утилизации аминокислоты для парентерального питания, антибактериальную тера­пию - меропенем 60 мг/кг в сутки и амикацин 15 мг/кг в сутки, противогрибковую терапию в профилактиче­ском режиме: флуконазол 6 мг/кг в сутки, противосудорожную терапию: сибазон, кардиотоническую терапию: дофамин 4% 5 мкг/кг в минуту под контролем диуреза, пассивную иммунокоррекцию: иммуноглобулин челове­ческий нормальный 1 мг/кг, коррекцию гипергликемии инсулином.

По результатам исследования общего анализа крови обращает на себя внимание динамика снижения лейкоци­тов и тромбоцитов. Лейкопения и отсутствие повышенного уровня С-реактивного белка (СРБ) на 5-е сутки характерны для вирусной инфекции (рис. 1). Снижение уровня тромбо­цитов связано, вероятно, с гипофункцией костного мозга на фоне врожденной ГВИ (рис. 2). На 9-е сутки проведена консультация врача - гематолога-иммунопатолога. Состо­яние ребенка очень тяжелое за счет синдрома полиорган­ной недостаточности, аплазии кроветворения, пневмонии, генерализованной герпес-вирусной инфекции, ребенок на искусственной вентиляции легких. На этом фоне наблюда­ется лейкопения с развитием агранулоцитоза, тромбоцитопении. Заключение: аплазия кроветворения мутагенная.

Иммунодефицитное состояние. Генерализованная ГВИ. Поздний неонатальный сепсис. Гипоплазия тимуса на фоне течения генерализованной ГВИ. Рекомендовано продолжить антибактериальную, противовирусную терапию, введение колониестимулирующего фактора филграстима 5 мкг/кг 1 раз в день и тромбоконцентрата.

Обращало на себя внимание прогрессивное повышение уровня лактата с 4-х суток с достижением к 11-м суткам значений, более чем в 6 раз превышающих верхние пока­затели нормального диапазона, что связано с кислородным дефицитом тканей и усилением аэробного и анаэробного гликолиза, а также выраженные нарушения углеводного обмена с колебанием уровня капиллярной глюкозы от 9,3 до 31,18 ммоль/л с 5-х по 11-е сутки. Такое повышение отражает сложный комплекс метаболических нарушений у ребенка (рис. 3).

Определяли в динамике показатель СРБ. Уровень СРБ до 7-х суток оставался в пределах нормы, что соответствует течению вирусной инфекции, далее наблюдался подъем за счет присоединения бактериальной флоры на фоне имму­нодефицита. Повышение уровня прокальцитонинового теста (ПКТ) >0,6 нг/мл свидетельствует о наличии инфек­ции у ребенка, а увеличение данного показателя более чем в 12 раз к 10-м суткам жизни ребенка свидетельствует о сеп­сисе, что отражено в табл. 4. По данным микробиологического исследования спин­номозговой жидкости и крови не было роста, в посеве из зева при поступлении ребенка в ОРИТН (4-е сутки жизни) обнаружены Enterobacter cloacae, чувствитель­ный к цефалоспоринам III поколения, аминогликозидам, фторхинолонам и карбапенемам, Acinetobacter baumanni, чувствительный к фторхинолонам, аминогликозидам и карбапенемам. Результаты получены на 6-е сутки жизни ре­бенка.

По данным биохимических показателей крови на фоне проводимой антибактериальной и противовирусной тера­пии отмечалась отрицательная динамика с нарастанием почечной недостаточности (повышение уровня креатинина и мочевины), а также печеночной недостаточности (повы­шение гамма-глутамилтрансферазы и лактатдегидрогеназы) к 9-м суткам жизни ребенка, что характеризовало тяжесть состояния и прогрессирование полиорганной недостаточно­сти (табл. 5). В связи с нарастанием азотемии доза ацикловира была снижена до 30 мг/кг в сутки.

На 11-е сутки жизни ребенка, несмотря на проводимые мероприятия интенсивной терапии, отмечалось прогрессив­ное ухудшение за счет стойкой полиорганной недостаточно­сти на фоне течения генерализованной ГВИ в виде сохраня­ющихся гемодинамических нарушений, требующих подбора и коррекции кардиотоников, стойких метаболических рас­стройств в виде метаболического ацидоза и роста в дина­мике лактат-ацидоза, отечного синдрома, неврологической симптоматики в виде синдрома мозговой комы, сохраняю­щихся нарушений углеводного обмена; была зафиксирована остановка сердечной деятельности. Реанимационные меро­приятия в течение 30 мин эффекта не дали, констатирована биологическая смерть.

Обсуждение

Врожденная ГВИ является актуальной проблемой в современной неонатологии. Как известно, плод разви­вается в сложных условиях взаимоотношений с организ­мом матери, и если у матери имеется инфекция, это явля­ется фактором риска развития патологического состояния у плода и у новорожденного [5, 7]. Данное клиническое наблюдение показывает многообразие клинических прояв­лений, а также тяжесть течения врожденной генерализован­ной инфекции у доношенного ребенка.

У матери обращали на себя внимание перенесенная ветряная оспа в течение 2016 г. и ОРВИ во II триместре беременности, а также то, что она не была обследована в период беременности на TORCH-инфекции. Тестирова­ние TORCH-инфекций при беременности проводится для определения их присутствия сейчас или в прошлом. Соот­ветственно, если бы женщина была обследована, входила в группу риска на этапах течения беременности и ей про­вели профилактику, после рождения ребенка в 1-е сутки необходимо было провести все исследования и начать спец­ифическую терапию. Врожденная генерализованная инфек­ция вызвала необратимые процессы в организме ребенка с развитием полиорганной недостаточности и иммуно­дефицита с аплазией костного мозга [7, 8].

По данным литературы, лечение врожденной ГВИ слож­ное и до конца не утвержденное. Специфическая противо­вирусная терапия ацикловиром показана при всех формах ГВИ, препарат вводится парентеральным путем даже при локализованной форме. Кроме того, в состав комплекс­ной терапии новорожденных с генерализованной формой ГВИ включают стандартные парентеральные иммуногло­булины [1, 6]. В нашем клиническом наблюдении, как только была предположена генерализованная форма ГВИ у ребенка, была начата терапия ацикловиром и иммуноте­рапия иммуноглобулинами.

Таким образом, данное клиническое наблюдение - напо­минание о том, что врожденная ГВИ по-прежнему остается одним из наиболее серьезных заболеваний у новорожден­ных. В представленном наблюдении мать не была включена в группу высокого риска по ГВИ, и у ребенка провели диа­гностику только после развития клинической картины. На неблагоприятный исход заболевания повлияло развитие вторичного иммунодефицита на фоне генерализованной ГВИ и присоединение бактериальной инфекции с развитием позднего неонатального сепсиса.

ЛИТЕРАТУРА

1. Самсыгина Г.А. Герпес-вирусные инфекции у детей // Педиатрия (приложение к журналу ConsiLium Medicum). 2016. № 2. С. 18-23.

2. Мазанкова Л.Н., Горбунов С.Г. Инфекционные болезни у детей: актуальность и междисциплинарные аспекты подготовки педиатров в системе последипломного образования врачей// Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. 2012. № 1. С. 4-7.

3. Боковой А.Г. Герпесвирусные инфекции у детей. М. : МАКС Пресс. 2008. 140 с.

4. Ушакова Г.М., Васильев В.В., Осипова З.А. и др. Сравнительная характеристика клинико-лабораторных показателей врожденной герпесвирусной инфекции у детей с особенностью течения беременности у матери // Педиатр. 2015. Т. VI, № 2. С. 32-37.

5. Васильев В.В. Врожденные инфекции в практике семейного врача // Рос. семейный врач. 2013. Т. 17, № 1. С. 16-27.

6. Заплатников А.Л., Коровина Н.А., Корнева М.Ю., Чебуркин А.В. Внутриутробные инфекции: диагностика, лечение, профилактика // Леч. врач. 2005. № 8. С. 54-62.

7. Клинические рекомендации (проект) по диагностике, лечению и профилактике врожденной инфекции, вызванной вирусами простого герпеса. РАСПМ, 2016. URL: http://www.raspm.ru/index.php/metodicheskie-rekomendatsii.

8. Клинические рекомендации (проект) по диагностике, ле­чению и профилактике врожденной цитомегаловирусной инфекции. РАСПМ, 2016. URL: http://www.raspm.ru/index.php/metodicheskie-rekomendatsii.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Дегтярев Дмитрий Николаевич
Доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной работе ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, заведующий кафедрой неонатологии Клинического института детского здоровья имени Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет), председатель Этического комитета Российского общества неонатологов, Москва, Российская Федерация

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»