Термины и определения
1. Микоз - распространенное инфекционное заболевание, вызванное паразитическими патогенными и условно-патогенными микроскопическими грибами. Характер течения и тяжесть заболевания микозом зависят от вида гриба, локализации очага инфекции и состояния макроорганизма.
2. Кандидоз - грибковое заболевание, вызываемое дрожжеподобными грибами рода Candida. Всех представителей данного рода относят к условно-патогенным микроорганизмам.
3. Кандидоз новорожденного - инфекционное заболевание органов и систем новорожденного, вызванное грибами рода Candida.
4. Поверхностный (неинвазивный) кандидоз - инфекция, вызванная грибами рода Candida, которая сопровождается избыточным ростом колоний гриба на слизистых или в просвете полого органа.
5. Инвазивный кандидоз - тяжелая грибковая инфекция, вызванная грибами рода Candida, которая может проявляться кандидемией и/или вовлечением в процесс любых внутренних органов.
1. Краткая информация
1.1. Определение
Инвазивный кандидоз - тяжелая грибковая инфекция, вызванная грибами рода Candida, которая может проявляться кандидемией и/или вовлечением в процесс любых органов и систем ребенка [1, 2].
1.2. Этиология и патогенез
Candida spp. - одноклеточные дрожжеподобные грибы. Образуют псевдомицелий и мицелий. В настоящее время известно более 150 видов грибов рода Candida, среди которых основное значение как возбудители кандидоза имеют не более 10 видов (С albicans, C. parapsilosis, C. lusitaniae, C. tropicalis и др.) [3-5].
Candida spp. - естественные обитатели кожи и слизистых оболочек человека. Грибковая инфекция возникает при локальных и системных нарушениях противоинфекционной защиты организма человека [6].
Пути инфицирования: эндогенный и экзогенный [3, 6-9].
При эндогенном пути инфицирования происходит адгезия грибов на поверхности кожи и/или слизистых оболочках, которая сопровождается инвазией в поверхностные слои покровных тканей с поражением стенки лимфатических и кровеносных сосудов, что приводит к гематогенному (при иммунодефицитных состояниях - и лимфогенному) распространению микроорганизмов с последующей генерализацией инфекционного процесса и диссеминацией в ткани внутренних органов. Бывает и негематогенный путь распространения, например через слизистую оболочку ЖКТ в брюшную полость.
Экзогенный путь передачи грибов - через контаминированный хирургический инструментарий, внутрисосудистые катетеры, дренажи, при нарушении техники проведения парентерального питания [4]. В последние годы у недоношенных детей, получающих лечение в условиях ОРИТ, наряду с кандидозом стали выявлять случаи инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи, вызванных другими дрожжеподобными грибами (Malassezia spp., Rhodotorula spp. и др.) [10-12].
1.3. Эпидемиология
По данным экспертной группы Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины (РАСПМ), частота инвазивного кандидоза (ИК) у новорожденных в структуре инфекционно-воспалительных заболеваний составляет от 15 до 30%.
Частота возникновения ИК у новорожденных обратно пропорциональна сроку гестации и массе тела при рождении и изменяется от 2,6 до 3,1% у новорожденных с очень низкой массой тела (ОНМТ) и от 10 до 16% у новорожденных с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) [10, 13-15]. В 10% случаев грибы рода Candida являются причиной нозокомиального сепсиса у детей с ЭНМТ при рождении, находящихся на лечении в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН) [16].
Среди пациентов с ЭНМТ при рождении летальность на фоне ИК составляет 34% в сравнении с 14% у данной категории пациентов без ИК [7].
Показатель летальности при кандидемии составляет 20-40%, кандидозном менингите - 50%, а при поражении двух и более органов и/или систем данный показатель может увеличиваться до 57% [11, 17-19].
По данным литературы, кандидемию выявляют у 37-50% детей в сочетании с кандидозным менингитом [2, 19]. Частота изолированного кандидозного менингита при развитии инвазивного кандидоза у новорожденных достигает 10-20% [2].
Поражение почек диагностируют у 10-35% новорожденных на фоне кандидемии. Поражение почек, как правило, сопровождается кандидурией и в ряде случаев развитием почечной недостаточности [2, 11, 15].
1.4. Код по МКБ-10] [20] P37.5 Кандидоз новорожденного.
1.5. Факторы риска развития инвазивного кандидоза
Основными факторами риска развития инвазивного кандидоза у новорожденных являются [1-3, 8-10, 21, 22]:
1. Недоношенность (малая масса тела при рождении -<1000 г и малый гестационный возраст - <27 нед).
2. Наличие центрального венозного катетера (ЦВК).
3. Интубация трахеи.
4. Наличие других инвазивных устройств (дренажей, катетеров).
5. Терапия антимикробными препаратами широкого спектра действия, особенно цефалоспоринами III поколения и карбапенемами.
6. Проведение полного парентерального питания (ППП).
7. Оперативные вмешательства на органах брюшной полости.
8. Течение некротизирующего энтероколита (НЭК).
9. Использование в терапии антацидов и Н2-блокаторов.
10. Наличие кандидозной инфекции у матери во время настоящей беременности и родов.
11. Наличие поверхностного (неинвазивного) кандидоза.
К поверхностным кандидозам относят кандидоз желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), кандидозный стоматит, глоссит, хейлит, гингивит, кандидоз верхних дыхательных путей, интертригинозный (пеленочный) дерматит.
Клинические проявления поверхностного кандидоза зависят от локализации очага поражения. Поражение кожи выглядит как интертригинозный, или пеленочный, дерматит, наиболее характерный для новорожденных. Высыпания на коже могут иметь характер распространенной макулопапулезной сыпи красного цвета с фестончатыми краями, имеющей сливной характер, с последующим формированием эрозий. Сыпь располагается на любых участках тела Поражение слизистой оболочки наиболее часто происходит в ротовой полости (молочница). На языке и слизистой оболочке ротовой полости появляются обильные белесоватые творожистые наложения. Клиническая картина развивается чаще всего на 5-14-й день жизни. Помимо молочницы, возможно развитие стоматита, глоссита, хейлита и гингивита [23-25].
Кандидоз ЖКТ занимает третье место по частоте выявляемости у доношенных новорожденных, но находится на первом месте у недоношенных детей. При кандидозе ЖКТ у ребенка отмечаются диспептические явления различной степени выраженности [2]. Следует отметить, что развитие поверхностного кандидоза верхних дыхательных путей наиболее вероятно у новорожденных, находящихся на традиционной ИВЛ [11, 26]. Для кандидоза мочеполовой системы характерны умеренный лейкоцитоз, незначительная протеинурия, наличие дрожжевых клеток и/или псевдомицелия гриба в моче [2, 27]. При выявлении Candida spp. в моче обязательно следует исключить наличие ИК.
1.6. Клиническая картина инвазивного кандидоза
Клиническая картина ИК неспецифична и имеет все признаки воспалительного процесса. Наблюдаются как локальные, так и общие симптомы инфекции. О развитии ИК могут свидетельствовать нарастание признаков инфекционного токсикоза, вплоть до появления полиорганной недостаточности [28]. Диссеминированный кандидоз (грибковый сепсис) протекает в виде кандидемии либо в сочетании кандидемии и поражения внутренних органов. Частота развития кандидемии у новорожденных обратно пропорциональна сроку гестации и массе тела при рождении и составляет у новорожденных с ОНМТ при рождении 2-6,8%, в то время как у новорожденных с ЭНМТ достигает 16% [22]. Заболеваемость ИК увеличивается с 3% в 28 нед гестации до 24% при 24 нед [27]. По данным ряда авторов, среди пациентов с ЭНМТ при рождении частота кандидемии составляет 7%, при этом показатели летальности могут достигать 30% [29]. Очень важно, что кандидемия часто становится промежуточным этапом в процессе диссеминации грибов, поэтому функциональные методы диагностики, такие как эхокардиография (ЭхоКГ), нейросонография, офтальмоскопия, ультразвуковое исследование (УЗИ) почек, являются необходимыми диагностическими мероприятиями у новорожденных.
При развитии кандидозного менингита клинические проявления в первые дни и недели заболевания выражены незначительно, отмечаются признаки медленно нарастающего гипертензионного или гипертензионно-гидроцефального синдрома. Характерна глазная симптоматика: симптом Грефе, нистагм, страбизм. Температурная реакция может отсутствовать или быть субфебрильной [26]. В ряде случаев отмечаются характерные изменения при исследовании спинномозговой жидкости (СМЖ): при умеренном повышении показателей цитоза наблюдается значительное повышение содержания белка. Тем не менее при исследовании СМЖ после проведения люмбальной пункции показатели находятся в пределах нормативных значений у половины новорожденных с кандидозным менингитом. Летальность при подтвержденных грибковых менингитах высока и может достигать 50% [24]. При ИК у новорожденных в 1-10% случаев отмечаются явления кандидозного эндокардита [19]. Чаще повреждаются митральный и трикуспидальный клапаны, возможно повреждение миокарда и перикарда. Симптомы заболевания сходны с бактериальным эндокардитом. На ЭКГ отмечаются признаки перегрузки правых отделов. По данным ЭхоКГ обнаруживают типичные признаки эндокардита [2, 25, 27].
На фоне длительной кандидемии (>5 дней) возможно развитие грибкового поражения печени и селезенки [2, 25, 27], а также развитие кандидозного остеомиелита или остеоартрита [2, 27]. У новорожденных также отмечены случаи перфорации кишечника с развитием кандидозного перитонита [27].
2. Диагностика
2.1. Анамнез
Необходимо уточнение данных анамнеза матери в отношении:
■ наличия кандидоза во время данной беременности;
■ использования антибактериальных, антимикотических, гормональных, цитостатических препаратов. Необходима также информация о том, выполнялись ли бактериологические посевы матери во время беременности, и о полученных результатах.
2.2. Физикальное обследование
При подозрении на грибковую инфекцию необходимо проводить осмотр новорожденного в родильном блоке и в неонатальных отделениях (реанимации и интенсивной терапии, патологии новорожденных, хирургии новорожденных) на наличие клинических проявлений кандидоза в виде поражений кожи и слизистых оболочек, признаков инфекционного токсикоза (бледность, сероватый оттенок кожных покровов и др.), диспептических расстройств (вздутие живота, ослабление перистальтики, нарушение усвоения энтерального питания), признаков нарушения мочеотделения (олиго- и/или анурия), дыхательных нарушений (бради- и/или тахипноэ, апноэ, лабильность насыщения гемоглобина крови кислородом, нарастание потребности в дополнительной подаче кислорода, потребности в проведении респираторной терапии) и гемодинамических расстройств (тахи- и/или брадикардия, артериальная гипотензия), наличие желтухи, гепатоспленомегалии, геморрагических нарушений.
2.3. Лабораторная диагностика
Микробиологические методы
A) Посев крови является "золотым стандартом" диагностики системных инфекций у новорожденных, включая инвазивный кандидоз. Согласно рекомендациям ESCMID 2012 г., при подозрении на развитие кандидемии следует осуществлять посев крови у новорожденных в количестве не менее 2 мл не менее 2 раз в сутки в течение 3 дней подряд. Однако, учитывая значительные технические трудности, связанные с осуществлением пункций интактных вен у недоношенных новорожденных, а также принимая во внимание величину объема циркулирующей крови у детей с ОНМТ и ЭНМТ при рождении 80-90 мл на 1 кг массы тела, допускается взятие от 1,0 до 2,0 мл крови на одно исследование. При этом сбор необходимого объема крови проводится в соответствии с инструкцией производителя флаконов для гематологических анализаторов.
Б) В некоторых случаях в качестве экспресс-метода для диагностики микозов возможно использование прямой микроскопии нативного материала (кровь, моча, биоптаты, мазки со слизистых оболочек) с последующей окраской мазков по Граму или метиленовым синим при 1000-кратном увеличении с иммерсией не менее чем в 100 полях зрения. Однако диагностическая ценность прямой микроскопии низка, что связано с тем, что для визуализации дрожжевых клеток или псевдомицелия гриба обсемененность биологического материала должна составлять не менее 104 КОЕ/мл. При низком титре возбудителя в биологическом материале вероятность визуализации возбудителя в нативном материале крайне низка.
B) При подозрении на развитие кандидоза мочевыделительной системы необходимо осуществить посев мочи, собранной через стерильный мочевой катетер.
При выявлении Candida spp. в моче необходимо исключить развитие кандидемии и кандидоза ЦНС.
Г) У всех детей при подозрении на развитие кандидоза проводится классическое культуральное исследование соскоба со слизистых оболочек зева и ануса путем посева клинического материала на зарегистрированные в Российской Федерации селективные питательные среды: агар Сабуро, агар Диксон с дальнейшим определением вида гриба по биохимическим показателям (с использованием автоматических бактериологических анализаторов или зарегистрированных в Российской Федерации тест-систем) либо методом матрично-ассоциированной лазерной десорбции ионизации на время-пролетном масс-спектрометре (MALDI-TOF) [1, 30, 31]. Для видовой дифференцировки видов грибов допускается использование хромогенных сред (различные виды грибов образуют на поверхности питательного агара колонии различных цветов). Окраска колоний зависит от производителя питательной среды, оценку видовой принадлежности грибов проводят в соответствии с инструкцией производителя.
Колонизация нескольких локусов (≥3) является независимым фактором риска и предиктором прогрессирования для грибкового сепсиса (Manzoni P., 2006).
Д) При выявлении кандидемии следует исключить поражение почек и ЦНС. При подозрении на развитие инвазивного кандидоза ЦНС необходимо проведение люмбальной пункции с последующим культуральным исследованием СМЖ [32].
Посевы крови, СМЖ, асцитической и плевральной жидкостей проводят с использованием флаконов с жидкой питательной средой для культивирования в автоматических гематологических анализаторах. При наличии в лаборатории масс-спектрометра рекомендуется проведение прямой идентификации грибов из положительной гемокультуры методом MALDI-TOF-MS анализа, при отрицательном результате осуществление высева на плотные питательные среды с последующей биохимической или MALDI-TOF-MS идентификацией выросших колоний грибов [1, 11].
Определение чувствительности выделенных изолятов грибов к антимикотическим препаратам можно проводить при помощи автоматических бактериологических анализаторов или использовать зарегистрированные в РФ тест-системы для определения чувствительности грибов к антимикотическим препаратам.
Степень рекомендаций А (уровень доказателности 1a).
Молекулярно-генетические методы
В настоящее время в Российской Федерации отсутствуют зарегистрированные стандартизированные коммерческие ПЦР тест-системы для выявления грибов Candida. Рутинное применение методов ПЦР для диагностики инвазивного кандидоза в клиниках страны невозможно.
Другие диагностические тесты
Определение маннана (компонента клеточной стенки Candida) и антител к маннану в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа - единственные зарегистрированные в нашей стране иммунологические тесты для диагностики инвазивного кандидоза. Данные тесты имеют высокую чувствительность и специфичность (80 и 93% соответственно) лишь при совместном их выполнении. Следует отметить, что при ИК, вызванном Candida non-albicans видами, имеется низкая экспрессия маннана, следовательно, выше риск получения ложноотрицательных значений. Минимальный объем крови, необходимый для проведения исследования, составляет 1,0 мл. Эффективность применения этого метода диагностики инвазивного кандидоза у новорожденных изучена недостаточно.
Степень рекомендаций С (уровень доказательности 3).
А) Методики определения 1,3-b-D-глюкана и антител к ростовым трубкам C. albicans (CAGTA) в настоящее время проходят процесс регистрации в Российской Федерации и не могут быть использованы в клинической практике [3].
Б) Изменения общего анализа крови являются неспецифическими, наиболее часто отмечаются явления анемии и тромбоцитопении.
2.4. Функциональные и инструментальные методы диагностики
Служат, как правило, для выявления очагов диссеминации грибкового процесса у пациентов.
A) Компьютерная томография головного мозга, легких и/или органов брюшной полости высокого разрешения.
Б) Рентгенологическое исследование органов грудной полости.
B) УЗИ органов брюшной полости и почек.
Г) Офтальмоскопия с расширением зрачка.
Степень рекомендаций А (уровень доказательности 1a).
Алгоритмы диагностики грибковых инфекций у новорожденных представлены в приложении Б.
3. Лечение инвазивного кандидоза. Антимикотическая профилактика
Основные принципы терапии инвазивного кандидоза
Эмпирическая и целенаправленная антимикотическая терапия
■ Стартовая эмпирическая антимикотическая терапия должна быть назначена не позднее первых 12 ч от момента подозрения на наличие инвазивного кандидоза и/или выявления Candida spp. при посеве крови и/или материала из иных стерильных локусов (СМЖ, плевральной жидкости и др.) [1].
Максимально раннее начало эмпирической антимикотической терапии улучшает последующий прогноз в плане выживаемости и снижения инвалидизации у новорожденных.
■ После получения результатов микробиологических исследований крови и/или материала из иных стерильных локусов необходимо выполнить коррекцию эмпирической антимикотической терапии.
■ Целенаправленная антимикотическая терапия должна быть назначена с учетом чувствительности выявленного возбудителя к антимикотическим препаратам.
■ Наряду с проведением целенаправленной антимикотической терапии необходимо осуществлять замену всех сосудистых и иных катетеров, эндотрахеальной трубки, любых видов дренажей с момента постановки диагноза инвазивного кандидоза. Отсроченное удаление катетеров при кандидемии может быть связано с увеличением показателей летальности у новорожденных.
Степень рекомендаций А (уровень доказательности 2a).
Алгоритм терапии инвазивного кандидоза у новорожденных представлен на схемах 1 и 2.
Длительность терапии ИК должна составлять не менее 14 дней от первого отрицательного результата посева крови или материала из очага поражения.
При поражении ЦНС лечение инвазивного кандидоза продолжают в течение 4 нед после исчезновения клинических симптомов инфекции и отрицательного результата посева СМЖ.
При терапии кандидозного эндокардита, медиастинита или остеомиелита сроки лечения могут составлять более 6 мес. В этих случаях необходимо сочетание терапии противогрибковыми ЛС с хирургическим лечением.
Степень рекомендаций B (уровень доказательности 2a).
■ рациональную антибактериальную терапию;
■ тщательный уход за ЦВК;
■ ограничение применения в терапии новорожденных H2-блокаторов и стероидов;
■ раннее начало энтерального кормления молозивом и нативным материнским молоком;
■ пероральное применение пробиотиков;
■ антимикотическую профилактику у пациентов групп риска развития инвазивного кандидоза.
Показания для проведения специфической антимикотической профилактики флуконазолом у новорожденных - пациентов ОРИТН:
а) всем новорожденным с ЭНМТ при частоте ИК, находящихся в отделении, >2%;
б) детям с ЭНМТ (при частоте ИК в отделении <2%) в случае наличия таких дополнительных факторов риска, как ЦВК, уретральный катетер, АБТ карбапенемами или цефалоспоринами III-IV поколения.
Степень рекомендаций B (уровень доказательности 2a).
Специфическая антимикотическая профилактика проводится флуконазолом в дозе 3-6 мг/кг в сутки внутривенно или перорально 2 раза в неделю во время пребывания в ОРИТ и при наличии факторов риска развития инвазивного кандидоза. Длительность профилактики не должна составлять более 6 нед.
Степень рекомендаций B (уровень доказательности 2a).
Необходимо начинать с внутривенных форм препарата с последующим переходом на пероральный прием.
При лечении инвазивного кандидоза у новорожденных следует проводить контроль уровня ферментов печени (ЩФ, АСТ, АЛТ) и креатинина 1 раз в неделю, учитывая потенциальную гепато- и нефротоксичность противогрибковых препаратов.
Препараты первой линии, используемые для целенаправленной антимикотической терапии у новорожденных, представлены в табл. 1.
Среди антимикотических препаратов из группы эхинокандинов лишь микафунгин разрешен к применению в неонатологии (табл. 2).
Рекомендуемые дозировки препарата микафунгин при лечении инвазивного кандидоза у новорожденных, в том числе недоношенных детей, представлены в табл. 3.