Инвазивный кандидоз у новорожденных (клинические рекомендации)

• Антонов Альберт Григорьевич
• Байбарина Елена Николаевна
• Балашова Екатерина Николаевна
• Володин Николай Николаевич
• Дегтярев Дмитрий Николаевич
• Зубков Виктор Васильевич
• Иванов Дмитрий Олегович
• Ионов Олег Вадимович
• Карпова Анна Львовна
• Киртбая Анна Ревазиевна
• Климко Николай Николаевич
• Крючко Дарья Сергеевна
• Ленюшкина Анна Алексеевна
• Любасовская Людмила Анатольевна
• Нароган Марина Викторовна
• Никитина Ирина Владимировна
• Припутневич Татьяна Валерьевна
• Приходько Наталья Александровна
• Родченко Юлия Валериевна
• Рындин Андрей Юрьевич
• Чубарова Антонина Игоревна

РезюмеСогласованы и утверждены Российским обществом неонатологов (РОН) на основании результатов коллективного обсуждения проекта клинических рекомендаций.

Термины и определения

1. Микоз - распространенное инфекционное заболевание, вызванное паразитическими патогенными и условно-патоген­ными микроскопическими грибами. Характер течения и тяжесть заболевания микозом зависят от вида гриба, локализации очага инфекции и состояния макроорганизма.

2. Кандидоз - грибковое заболевание, вызываемое дрожжеподобными грибами рода Candida. Всех представителей дан­ного рода относят к условно-патогенным микроорганизмам.

3. Кандидоз новорожденного - инфекционное заболевание органов и систем новорожденного, вызванное грибами рода Candida.

4. Поверхностный (неинвазивный) кандидоз - инфекция, вызванная грибами рода Candida, которая сопровождается избыточным ростом колоний гриба на слизистых или в просвете полого органа.

5. Инвазивный кандидоз - тяжелая грибковая инфекция, вызванная грибами рода Candida, которая может проявляться кандидемией и/или вовлечением в процесс любых внутренних органов.

1. Краткая информация

1.1. Определение

Инвазивный кандидоз - тяжелая грибковая инфек­ция, вызванная грибами рода Candida, которая может про­являться кандидемией и/или вовлечением в процесс любых органов и систем ребенка [1, 2].

1.2. Этиология и патогенез

Candida spp. - одноклеточные дрожжеподобные грибы. Образуют псевдомицелий и мицелий. В настоящее время известно более 150 видов грибов рода Candida, среди кото­рых основное значение как возбудители кандидоза имеют не более 10 видов (С albicans, C. parapsilosis, C. lusitaniae, C. tropicalis и др.) [3-5].

Candida spp. - естественные обитатели кожи и слизистых оболочек человека. Грибковая инфекция возникает при локальных и системных нарушениях противоинфекционной защиты организма человека [6].

Пути инфицирования: эндогенный и экзогенный [3, 6-9].

При эндогенном пути инфицирования происходит адге­зия грибов на поверхности кожи и/или слизистых оболоч­ках, которая сопровождается инвазией в поверхностные слои покровных тканей с поражением стенки лимфатиче­ских и кровеносных сосудов, что приводит к гематогенному (при иммунодефицитных состояниях - и лимфогенному) распространению микроорганизмов с последующей гене­рализацией инфекционного процесса и диссеминацией в ткани внутренних органов. Бывает и негематогенный путь распространения, например через слизистую оболочку ЖКТ в брюшную полость.

Экзогенный путь передачи грибов - через контаминированный хирургический инструментарий, внутрисосудистые катетеры, дренажи, при нарушении техники проведения парентерального питания [4]. В последние годы у недо­ношенных детей, получающих лечение в условиях ОРИТ, наряду с кандидозом стали выявлять случаи инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи, вызван­ных другими дрожжеподобными грибами (Malassezia spp., Rhodotorula spp. и др.) [10-12].

1.3. Эпидемиология

По данным экспертной группы Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины (РАСПМ), частота инвазивного кандидоза (ИК) у новорожденных в структуре инфекционно-воспалительных заболеваний составляет от 15 до 30%.

Частота возникновения ИК у новорожденных обратно пропорциональна сроку гестации и массе тела при рождении и изменяется от 2,6 до 3,1% у новорожденных с очень низкой массой тела (ОНМТ) и от 10 до 16% у ново­рожденных с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) [10, 13-15]. В 10% случаев грибы рода Candida являются причиной нозокомиального сепсиса у детей с ЭНМТ при рождении, находящихся на лечении в условиях отделе­ния реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН) [16].

Среди пациентов с ЭНМТ при рождении летальность на фоне ИК составляет 34% в сравнении с 14% у данной кате­гории пациентов без ИК [7].

Показатель летальности при кандидемии составляет 20-40%, кандидозном менингите - 50%, а при поражении двух и более органов и/или систем данный показатель может увеличиваться до 57% [11, 17-19].

По данным литературы, кандидемию выявляют у 37-50% детей в сочетании с кандидозным менингитом [2, 19]. Частота изолированного кандидозного менингита при раз­витии инвазивного кандидоза у новорожденных достигает 10-20% [2].

Поражение почек диагностируют у 10-35% новорожден­ных на фоне кандидемии. Поражение почек, как правило, сопровождается кандидурией и в ряде случаев развитием почечной недостаточности [2, 11, 15].

1.4. Код по МКБ-10] [20] P37.5 Кандидоз новорожденного.

1.5. Факторы риска развития инвазивного кандидоза

Основными факторами риска развития инвазивного кандидоза у новорожденных являются [1-3, 8-10, 21, 22]:

1. Недоношенность (малая масса тела при рождении -<1000 г и малый гестационный возраст - <27 нед).

2. Наличие центрального венозного катетера (ЦВК).

3. Интубация трахеи.

4. Наличие других инвазивных устройств (дренажей, катетеров).

5. Терапия антимикробными препаратами широкого спектра действия, особенно цефалоспоринами III поко­ления и карбапенемами.

6. Проведение полного парентерального питания (ППП).

7. Оперативные вмешательства на органах брюшной полости.

8. Течение некротизирующего энтероколита (НЭК).

9. Использование в терапии антацидов и Н₂-блокаторов.

10. Наличие кандидозной инфекции у матери во время настоящей беременности и родов.

11. Наличие поверхностного (неинвазивного) кандидоза.

К поверхностным кандидозам относят кандидоз желу­дочно-кишечного тракта (ЖКТ), кандидозный стоматит, глос­сит, хейлит, гингивит, кандидоз верхних дыхательных путей, интертригинозный (пеленочный) дерматит.

Клинические проявления поверхностного кандидоза зависят от локализации очага поражения. Поражение кожи выглядит как интертригинозный, или пеленочный, дерматит, наиболее характерный для новорожденных. Высыпания на коже могут иметь характер распространенной макулопапулезной сыпи красного цвета с фестончатыми краями, имеющей сливной характер, с последующим формирова­нием эрозий. Сыпь располагается на любых участках тела Поражение слизистой оболочки наиболее часто происхо­дит в ротовой полости (молочница). На языке и слизистой оболочке ротовой полости появляются обильные белесо­ватые творожистые наложения. Клиническая картина раз­вивается чаще всего на 5-14-й день жизни. Помимо молоч­ницы, возможно развитие стоматита, глоссита, хейлита и гингивита [23-25].

Кандидоз ЖКТ занимает третье место по частоте выявляемости у доношенных новорожденных, но находится на первом месте у недоношенных детей. При кандидозе ЖКТ у ребенка отмечаются диспептические явления различной степени выраженности [2]. Следует отметить, что развитие поверхностного кандидоза верхних дыхательных путей наи­более вероятно у новорожденных, находящихся на традици­онной ИВЛ [11, 26]. Для кандидоза мочеполовой системы характерны умеренный лейкоцитоз, незначительная протеинурия, наличие дрожжевых клеток и/или псевдомицелия гриба в моче [2, 27]. При выявлении Candida spp. в моче обя­зательно следует исключить наличие ИК.

1.6. Клиническая картина инвазивного кандидоза

Клиническая картина ИК неспецифична и имеет все при­знаки воспалительного процесса. Наблюдаются как локаль­ные, так и общие симптомы инфекции. О развитии ИК могут свидетельствовать нарастание признаков инфекционного токсикоза, вплоть до появления полиорганной недостаточ­ности [28]. Диссеминированный кандидоз (грибковый сеп­сис) протекает в виде кандидемии либо в сочетании кандидемии и поражения внутренних органов. Частота развития кандидемии у новорожденных обратно пропорциональна сроку гестации и массе тела при рождении и составляет у новорожденных с ОНМТ при рождении 2-6,8%, в то время как у новорожденных с ЭНМТ достигает 16% [22]. Заболе­ваемость ИК увеличивается с 3% в 28 нед гестации до 24% при 24 нед [27]. По данным ряда авторов, среди пациентов с ЭНМТ при рождении частота кандидемии составляет 7%, при этом показатели летальности могут достигать 30% [29]. Очень важно, что кандидемия часто становится промежу­точным этапом в процессе диссеминации грибов, поэтому функциональные методы диагностики, такие как эхокардиография (ЭхоКГ), нейросонография, офтальмоскопия, уль­тразвуковое исследование (УЗИ) почек, являются необходи­мыми диагностическими мероприятиями у новорожденных.

При развитии кандидозного менингита клинические проявления в первые дни и недели заболевания выражены незначительно, отмечаются признаки медленно нарастающего гипертензионного или гипертензионно-гидроцефального синдрома. Характерна глазная симптоматика: симптом Грефе, нистагм, страбизм. Температурная реакция может отсутствовать или быть субфебрильной [26]. В ряде слу­чаев отмечаются характерные изменения при исследовании спинномозговой жидкости (СМЖ): при умеренном повыше­нии показателей цитоза наблюдается значительное повы­шение содержания белка. Тем не менее при исследовании СМЖ после проведения люмбальной пункции показатели находятся в пределах нормативных значений у половины новорожденных с кандидозным менингитом. Летальность при подтвержденных грибковых менингитах высока и может достигать 50% [24]. При ИК у новорожденных в 1-10% слу­чаев отмечаются явления кандидозного эндокардита [19]. Чаще повреждаются митральный и трикуспидальный кла­паны, возможно повреждение миокарда и перикарда. Симп­томы заболевания сходны с бактериальным эндокардитом. На ЭКГ отмечаются признаки перегрузки правых отделов. По данным ЭхоКГ обнаруживают типичные признаки эндо­кардита [2, 25, 27].

На фоне длительной кандидемии (>5 дней) возможно развитие грибкового поражения печени и селезенки [2, 25, 27], а также развитие кандидозного остеомиелита или остеоартрита [2, 27]. У новорожденных также отмечены случаи перфорации кишечника с развитием кандидозного перитонита [27].

2. Диагностика

2.1. Анамнез

Необходимо уточнение данных анамнеза матери в отно­шении:

■ наличия кандидоза во время данной беременности;

■ использования антибактериальных, антимикотических, гормональных, цитостатических препаратов. Необходима также информация о том, выполнялись ли бактериологические посевы матери во время бере­менности, и о полученных результатах.

2.2. Физикальное обследование

При подозрении на грибковую инфекцию необходимо проводить осмотр новорожденного в родильном блоке и в неонатальных отделениях (реанимации и интенсивной терапии, патологии новорожденных, хирургии новорож­денных) на наличие клинических проявлений кандидоза в виде поражений кожи и слизистых оболочек, признаков инфекционного токсикоза (бледность, сероватый оттенок кожных покровов и др.), диспептических расстройств (взду­тие живота, ослабление перистальтики, нарушение усвоения энтерального питания), признаков нарушения мочеотде­ления (олиго- и/или анурия), дыхательных нарушений (бради- и/или тахипноэ, апноэ, лабильность насыщения гемо­глобина крови кислородом, нарастание потребности в допол­нительной подаче кислорода, потребности в проведении респираторной терапии) и гемодинамических расстройств (тахи- и/или брадикардия, артериальная гипотензия), наличие желтухи, гепатоспленомегалии, геморрагических нарушений.

2.3. Лабораторная диагностика

Микробиологические методы

A) Посев крови является "золотым стандартом" диагно­стики системных инфекций у новорожденных, включая инвазивный кандидоз. Согласно рекомендациям ESCMID 2012 г., при подозрении на развитие кандидемии следует осущест­влять посев крови у новорожденных в количестве не менее 2 мл не менее 2 раз в сутки в течение 3 дней подряд. Однако, учитывая значительные технические трудности, связанные с осуществлением пункций интактных вен у недоношенных новорожденных, а также принимая во внимание величину объема циркулирующей крови у детей с ОНМТ и ЭНМТ при рождении 80-90 мл на 1 кг массы тела, допускается взятие от 1,0 до 2,0 мл крови на одно исследование. При этом сбор необходимого объема крови проводится в соответствии с инструкцией производителя флаконов для гематологиче­ских анализаторов.

Б) В некоторых случаях в качестве экспресс-метода для диагностики микозов возможно использование пря­мой микроскопии нативного материала (кровь, моча, биоптаты, мазки со слизистых оболочек) с последую­щей окраской мазков по Граму или метиленовым синим при 1000-кратном увеличении с иммерсией не менее чем в 100 полях зрения. Однако диагностическая цен­ность прямой микроскопии низка, что связано с тем, что для визуализации дрожжевых клеток или псевдомице­лия гриба обсемененность биологического материала должна составлять не менее 10⁴ КОЕ/мл. При низком титре возбудителя в биологическом материале вероят­ность визуализации возбудителя в нативном материале крайне низка.

B) При подозрении на развитие кандидоза мочевыделительной системы необходимо осуществить посев мочи, собранной через стерильный мочевой катетер.

При выявлении Candida spp. в моче необходимо исклю­чить развитие кандидемии и кандидоза ЦНС.

Г) У всех детей при подозрении на развитие кандидоза проводится классическое культуральное исследо­вание соскоба со слизистых оболочек зева и ануса путем посева клинического материала на зарегистрированные в Российской Федерации селективные питательные среды: агар Сабуро, агар Диксон с дальнейшим опре­делением вида гриба по биохимическим показателям (с использованием автоматических бактериологических анализаторов или зарегистрированных в Российской Федерации тест-систем) либо методом матрично-ассоциированной лазерной десорбции ионизации на время-пролетном масс-спектрометре (MALDI-TOF) [1, 30, 31]. Для видовой дифференцировки видов грибов допуска­ется использование хромогенных сред (различные виды грибов образуют на поверхности питательного агара колонии различных цветов). Окраска колоний зависит от производителя питательной среды, оценку видовой при­надлежности грибов проводят в соответствии с инструк­цией производителя.

Колонизация нескольких локусов (≥3) является неза­висимым фактором риска и предиктором прогрессирования для грибкового сепсиса (Manzoni P., 2006).

Д) При выявлении кандидемии следует исключить пора­жение почек и ЦНС. При подозрении на развитие инвазивного кандидоза ЦНС необходимо проведение люмбальной пункции с последующим культуральным исследованием СМЖ [32].

Посевы крови, СМЖ, асцитической и плевральной жид­костей проводят с использованием флаконов с жидкой питательной средой для культивирования в автоматических гематологических анализаторах. При наличии в лаборато­рии масс-спектрометра рекомендуется проведение прямой идентификации грибов из положительной гемокультуры методом MALDI-TOF-MS анализа, при отрицательном резуль­тате осуществление высева на плотные питательные среды с последующей биохимической или MALDI-TOF-MS идентифи­кацией выросших колоний грибов [1, 11].

Определение чувствительности выделенных изолятов грибов к антимикотическим препаратам можно проводить при помощи автоматических бактериологических анали­заторов или использовать зарегистрированные в РФ тест-системы для определения чувствительности грибов к антимикотическим препаратам.

Степень рекомендаций А (уровень доказателности 1a).

Молекулярно-генетические методы

В настоящее время в Российской Федерации отсутствуют зарегистрированные стандартизированные коммерческие ПЦР тест-системы для выявления грибов Candida. Рутинное применение методов ПЦР для диагностики инвазивного кандидоза в клиниках страны невозможно.

Другие диагностические тесты

Определение маннана (компонента клеточной стенки Candida) и антител к маннану в сыворотке крови мето­дом иммуноферментного анализа - единственные заре­гистрированные в нашей стране иммунологические тесты для диагностики инвазивного кандидоза. Данные тесты имеют высокую чувствительность и специфичность (80 и 93% соответственно) лишь при совместном их выполнении. Следует отметить, что при ИК, вызванном Candida non-albicans видами, имеется низкая экспрес­сия маннана, следовательно, выше риск получения ложноотрицательных значений. Минимальный объем крови, необходимый для проведения исследования, составляет 1,0 мл. Эффективность применения этого метода диагно­стики инвазивного кандидоза у новорожденных изучена недостаточно.

Степень рекомендаций С (уровень доказательности 3).

А) Методики определения 1,3-b-D-глюкана и антител к ростовым трубкам C. albicans (CAGTA) в настоящее время проходят процесс регистрации в Российской Федерации и не могут быть использованы в клинической практике [3].

Б) Изменения общего анализа крови являются неспеци­фическими, наиболее часто отмечаются явления анемии и тромбоцитопении.

2.4. Функциональные и инструментальные методы диагностики

Служат, как правило, для выявления очагов диссеминации грибкового процесса у пациентов.

A) Компьютерная томография головного мозга, лег­ких и/или органов брюшной полости высокого разре­шения.

Б) Рентгенологическое исследование органов грудной полости.

B) УЗИ органов брюшной полости и почек.

Г) Офтальмоскопия с расширением зрачка.

Степень рекомендаций А (уровень доказательности 1a).

Алгоритмы диагностики грибковых инфекций у новорож­денных представлены в приложении Б.

3. Лечение инвазивного кандидоза. Антимикотическая профилактика

Основные принципы терапии инвазивного кандидоза

Эмпирическая и целенаправленная антимикотическая терапия

■ Стартовая эмпирическая антимикотическая терапия должна быть назначена не позднее первых 12 ч от момента подозрения на наличие инвазивного кандидоза и/или выявления Candida spp. при посеве крови и/или материала из иных стерильных локусов (СМЖ, плевральной жидкости и др.) [1].

Максимально раннее начало эмпирической антимикотической терапии улучшает последующий прогноз в плане выживаемости и снижения инвалидизации у новорож­денных.

■ После получения результатов микробиологических исследований крови и/или материала из иных сте­рильных локусов необходимо выполнить коррекцию эмпирической антимикотической терапии.

■ Целенаправленная антимикотическая терапия долж­на быть назначена с учетом чувствительности вы­явленного возбудителя к антимикотическим препа­ратам.

■ Наряду с проведением целенаправленной антимикотической терапии необходимо осуществлять замену всех сосудистых и иных катетеров, эндотрахеальной трубки, любых видов дренажей с момента постанов­ки диагноза инвазивного кандидоза. Отсроченное удаление катетеров при кандидемии может быть свя­зано с увеличением показателей летальности у ново­рожденных.

Степень рекомендаций А (уровень доказательности 2a).

Алгоритм терапии инвазивного кандидоза у новорож­денных представлен на схемах 1 и 2.

Длительность терапии ИК должна составлять не менее 14 дней от первого отрицательного результата посева крови или материала из очага поражения.

При поражении ЦНС лечение инвазивного кандидоза продолжают в течение 4 нед после исчезновения клини­ческих симптомов инфекции и отрицательного результата посева СМЖ.

При терапии кандидозного эндокардита, медиастинита или остеомиелита сроки лечения могут составлять более 6 мес. В этих случаях необходимо сочетание терапии проти­вогрибковыми ЛС с хирургическим лечением.

Степень рекомендаций B (уровень доказательности 2a).

■ рациональную антибактериальную терапию;

■ тщательный уход за ЦВК;

■ ограничение применения в терапии новорожденных H₂-блокаторов и стероидов;

■ раннее начало энтерального кормления молозивом и нативным материнским молоком;

■ пероральное применение пробиотиков;

■ антимикотическую профилактику у пациентов групп риска развития инвазивного кандидоза.

Показания для проведения специфической антимикотической профилактики флуконазолом у новорожден­ных - пациентов ОРИТН:

а) всем новорожденным с ЭНМТ при частоте ИК, находя­щихся в отделении, >2%;

б) детям с ЭНМТ (при частоте ИК в отделении <2%) в слу­чае наличия таких дополнительных факторов риска, как ЦВК, уретральный катетер, АБТ карбапенемами или цефалоспоринами III-IV поколения.

Степень рекомендаций B (уровень доказательности 2a).

Специфическая антимикотическая профилактика проводится флуконазолом в дозе 3-6 мг/кг в сутки внутри­венно или перорально 2 раза в неделю во время пребывания в ОРИТ и при наличии факторов риска развития инвазивного кандидоза. Длительность профилактики не должна состав­лять более 6 нед.

Степень рекомендаций B (уровень доказательности 2a).

Необходимо начинать с внутривенных форм препарата с последующим переходом на пероральный прием.

При лечении инвазивного кандидоза у новорожденных следует проводить контроль уровня ферментов печени (ЩФ, АСТ, АЛТ) и креатинина 1 раз в неделю, учитывая потенци­альную гепато- и нефротоксичность противогрибковых пре­паратов.

Препараты первой линии, используемые для целенаправ­ленной антимикотической терапии у новорожденных, пред­ставлены в табл. 1.

Среди антимикотических препаратов из группы эхинокандинов лишь микафунгин разрешен к применению в неонатологии (табл. 2).

Рекомендуемые дозировки препарата микафунгин при лечении инвазивного кандидоза у новорожденных, в том числе недоношенных детей, представлены в табл. 3.

4. Реабилитация

Специфических мероприятий по реабилитации после болезни нет. В подавляющем большинстве случаев про­ведения реабилитации не требуется, а при необходимости реабилитация проводится по общепринятым алгоритмам и протоколам.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение

Профилактика грибковых инфекций у новорожденных должна начинаться во время беременности и после рож­дения ребенка.

Профилактические мероприятия должны включать:

1. Лечение вагинального кандидоза беременных.

2. Соблюдение мер инфекционного контроля в отделе­ниях неонатального профиля.

3. Проведение рациональной антибактериальной тера­пии у новорожденных.

4. Применение флуконазола в профилактическом режиме у новорожденных из группы риска по развитию инвазивного кандидоза.

6. Критерии оценки качества медицинской помощи

Приложение А1. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций - специалисты, имеющие высшее медицинское образование по специальностям:

■ педиатрия;

■ неонатология;

■ анестезиология и реаниматология;

■ акушерство и гинекология;

■ клиническая фармакология;

■ микробиология;

■ микология.

Методология

Методы, использованные для сбора/селекции доказательств: поиск в электронных базах данных.

Описание методов, использованных для сбора/селекции доказательств: доказательной базой для рекомендаций явля­ются публикации, вошедшие в Кохрановскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE, электронную библиотеку (www.elibrary.ru). Глубина поиска составляла 5 лет.

Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:

■ консенсус экспертов;

■ оценка значимости в соответствии с рейтинговой схемой (табл. А1.1, А1.2). Методы, использованные для анализа доказательств:

■ обзоры опубликованных метаанализов;

■ систематические обзоры с таблицами доказательств.

Описание методов, использованных для анализа доказательств

При отборе публикаций как потенциальных источников доказательств использованная в каждом исследовании методоло­гия изучается для того, чтобы убедиться в ее валидности. Результат изучения влияет на уровень доказательств, присваиваемый публикации, что в свою очередь влияет на силу вытекающих из нее рекомендаций.

Методологическое изучение базируется на нескольких ключевых вопросах, которые сфокусированы на тех особенно­стях дизайна исследования, которые оказывают существенное влияние на валидность результатов и выводов. Эти ключевые вопросы могут варьировать в зависимости от типов исследований, и применяемых вопросников, используемых для стандар­тизации процесса оценки публикаций.

На процессе оценки, несомненно, может сказываться и субъективный фактор. Для минимизации потенциальных ошибок каждое исследование оценивалось независимо, т.е. по меньшей мере, двумя независимыми членами рабочей группы. Какие-либо различия в оценках обсуждались уже всей группой в полном составе. При невозможности достижения консенсуса, при­влекался независимый эксперт.

Таблицы доказательств заполнялись членами рабочей группы.

Методы, использованные для формулирования рекомендаций: консенсус экспертов.

Метод валидизации рекомендаций:

■ внешняя экспертная оценка;

■ внутренняя экспертная оценка.

Описание метода валидизации рекомендаций

Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать прежде всего то, насколько интерпретация доказательств, лежащих в основе рекомендаций, доступна для понимания. Получены комментарии со стороны врачей первичного звена и участковых терапевтов в отношении доходчивости изложения рекомендаций и их оценки важности рекомендаций как рабочего инструмента повседневной практики.

Предварительная версия была также направлена рецензенту, не имеющему медицинского образования, для получения комментариев, с точки зрения перспектив пациентов.

Комментарии, полученные от экспертов, тщательно систематизировались и обсуждались председателем и членами рабо­чей группы. Каждый пункт обсуждался, и вносимые в результате этого изменения в рекомендации регистрировались. Если же изменения не вносились, то регистрировались причины отказа от внесения изменений.

Консультация и экспертная оценка

Последние изменения в настоящих рекомендациях представлены для дискуссии в предварительной версии. Предваритель­ная версия выставлена для широкого обсуждения на сайте Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины (РАСПМ) www.raspm.ru, для того чтобы лица, не участвующие в конгрессе, имели возможность принять участие в обсуждении и совершенствовании рекомендаций.

Проект рекомендаций был рецензирован также независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать, пре­жде всего, доходчивость и точность интерпретации доказательной базы, лежащей в основе рекомендаций.

Рабочая группа

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации повторно проанализированы членами рабочей группы, которые пришли к заключению, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических оши­бок при разработке рекомендаций сведен к минимуму.

Порядок обновления клинических рекомендаций

Механизм обновления клинических рекомендаций предусматривает их систематическую актуализацию - не реже чем 1 раз в 3 года или при появлении новой информации о тактике ведения пациентов с данным заболеванием.

Приложение А2. Связанные документы

Данные клинические рекомендации разработаны с учетом следующих нормативно-правовых документов: ■ Методическое письмо Минздравсоцразвития России от 21.04.2010 № 15-4/10/2-3204 "Первичная и реанимационная помощь новорожденным детям".

■ Порядок оказания медицинской помощи по профилю "Акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)" (приказ Минздрава России от 01.11.2012 № 572н).

■ Порядок оказания медицинской помощи по профилю "неонатология" (приказ Минздрава России от 15.11.2012 n 921н).

■ Международная классификация болезней, травм и состояний, влияющих на здоровье, 10-го пересмотра (МКБ-10). Всемирная организация здравоохранения, 1994.

■ Номенклатура медицинских услуг. Минздравсоцразвития России, 2011.

■ Федеральный закон "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации" от 21.11.2011 № 323-Ф3.

■ Распоряжение Правительства РФ от 26.12.2015 № 2724-р "Об утверждении перечня жизненно необходимых и важней­ших лекарственных препаратов на 2016 год".

Приложение Б

ЛИТЕРАТУРА

1. Приходько Н.А., Припутневич Т.В., Никитина И.В., Ионов О.В. и др. Применение препарата микафунгин при лечении инвазивных кандидозов у недоношенных детей в условия отделения реанимации и ин­тенсивной терапии новорожденных // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2015. № 4. С. 84-90.

2. Hope W.W. et al. ESCMID guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: prevention and management of invasive infections in neonates and children caused by Candida spp // Clin. Microbiol. Infect. 2012. Vol. 18, N 7. P. 38-52.

3. Антонов А.Г., Никитина И.В., Митрохин С.Д. Клинические реко­мендации по профилактике и лечению грибковых инфекций у новорож­денных в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2013. № 2. С. 80-88.

4. Van de Veerdonk F., Kullberg B., Netea M. Pathogenesis of invasive candidiasis // Curr. Opin. Crit. Care. 2010. Vol. 16, N 5. P. 453-459,

5. Wey S.B., Wenzel R. et al. A Guide to Infection Control in the Hospital. London : B.C. Decker, 1998. P. 154-158.

6. Gow N., van de Veedonk F., Broun A. et al. Candida albicans morphogenesis and host defense: discriminating invasion from colonization // Nat. Rev. Microbiol. 2012. Vol. 10, N 2. P. 112-122.

7. Колбин А.С., Попов С.Д., Любименко В.А. Частота инвазивного кандидоза у недоношенных новорожденных, рожденных на сроке гестации менее 32 недель // Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. 2005. № 2. С. 189-194.

8. Austin N., Guire W. Prophylactic systemic antifungal agents to prevent mortality and morbidity in very low birth weight infants // Cochrane Database Syst. Rev. 2013. Vol. 4. CD003850.

9. Greenberg R.G., Benjamin D.K., Gantz M.G., Cotton C.M. et al. Empiric antifungal therapy and outcomes in extremely low birth weight infants with invasive candidiasis // J. Pediatr. 2012. Vol. 161. P. 264-269.

10. Никитина И.В., Ионов О.В., Приходько Н.А. Современные под­ходы к диагностике, терапии и профилактике инвазивных микозов у новорожденных // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2014. № 4. С. 64-72.

11. Приходько Н.А. Совершенствование диагностики, профилак­тики и лечения инвазивных микозов у недоношенных новорожденных в условиях стационара : автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2016.

12. Gaitanis G., Magiatis P., Hantschke M. The MaLassezia genus in skin and systemic diseases // CLin. MicrobioL. Rev. 2012. VoL. 25, N 1. Р. 106-133.

13. Любасовская Л.А., Припутневич Т.В., Анкирская А.С., Дегтя­рев Д.Н. и др. Особенности микробной колонизации новорожденных в отделении реанимации и интенсивной терапии // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. 2013. № 3. С. 87-91.

14. ALiaga S., CLark R., Laughon M. et aL. Changes in the incidence of candidiasis in neonataL intensive care units // Pediatrics. 2014. VoL. 133, N 2. P. 236-242.

15. Greenberg R.G., Benjamin D.K. NeonataL candidiasis: diagnosis, prevention, and treatment // J. Infect. 2014. VoL. 69. Р. 19-22.

16. Benjamin D., StoLL B., Fanaroff A. et aL. NeonataL candidiasis among extremeLy Low birth infants: risk factors, mortaLity rates, and neurodeveLopmentaL outcomes at 18 to 22 months // Pediatrics. 2006. VoL. 117. P. 84-92.

17. Zaoutis T., Heydon K., Locatio R. Outcomes attributabLe to neonataL candidiasis // CLin. Infect. Dis. 2007. VoL. 44, N 9. P. 1187-1193.

18. Диагностика и лечение микозов в отделениях реанимации и интенсивной терапии : российские рекомендации. 2-е изд. доп. и перераб. / отв. ред. Н.Н. Климко. М. : Фармтек, 2015. 96 с.

19. Pappas P.G., Kauffman C.A.,. Andes D.R. et aL. CLinicaL Practice GuideLine for the Management of Candidiasis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America // CLinicaL Infectious Diseases 2015. VoL. 62. P. e1-e50.

20. Международная классификация болезней десятого пересмотра МКБ-10 (принята 43-й Всемирной Ассамблеей Здравоохранения).

21. Barton M. Invasive candidiasis in Low birth weight preterm infants: risk factors, cLinicaL course and outcome in a prospective muLticenter study of cases and their matched controLs // BMC Infect. Dis. 2014. VoL. 14. Р. 327.

22. HospenthaL D.R., RinaLdi M.G. (eds). Diagnosis and Treatment of Human Mycoses. Totowa, HJ. : Humana Press, 2013. Р. 16-18.

23. Кулага В.В., Романенко И.М., Афонин С.Л. Грибковые болезни и их осложнения. М. : МИА, 2010.

24. Самсыгина Г.А., Буслаева Г.Н. Кандидоз новорождённых и детей первых месяцев жизни. М., 2008. С. 108-110.

25. Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В. Грибковые инфекции : руководство для врачей. М., 2008

26. Веселов А.В., Козлов Р.С. Инвазивный кандидоз: современные аспекты эпидемиологии, диагностики, терапии и профилактики у раз­личных категорий пациентов // Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. 2016. Т. 18, № 2. С. 286-304.

27. Kaufman D. FungaL infections in preterm infants // Medsсape. 2014 Jun 25.

28. Никитина И.В., Ионов О.В., Приходько Н.А., Припутневич Т.В. и др. Инвазивные микозы в неонатологии: профилактика, диагностика и терапия // Акуш. и гин. 2015. № 4. С. 84-90.

29. Ascher S.B. AntifungaL therapy and outcomes in infants with invasive Candida infections // Pediatr. Infect. Dis. J. 2012. VoL. 31. Р. 439-443.

30. Припутневич Т.В. Оптимизация микробиологической диагно­стики оппортунистических инфекций у беременных и новорожденных на основе протеометрических и молекулярно - генетических методов : автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 2014.

31. Припутневич Т.В., Мелкумян А.Р., Ильина Е.Н., Митрохин С.Д. и др. Прямая идентификация микроорганизмов из гемокультур с по­мощью метода MALDI-TOF-MS в сравнении с методом ПЦР // Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. 2014. Т. 16, № 1. С. 21-26.

32. ZiLberberg M., Shorr A., KoLLef M. SekuLar trends in candidemiareLated hospitaLization in the United States, 2000-2005 // Infect. ControL Hosp. EpidemioL. 2008. VoL. 29, N 10. P. 978-980.

33. Веселов А.В., Климко Н.Н., Кречикова О.И., Клясова Г.А. и др. IN VITRO активность флуконазола и вориконазола в отношении более 10000 штаммов дрожжей: результаты 5-летнего проспективного иссле­дования ARTEMIS Disk в России // Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. 2008. Т. 10, № 4. С. 345-354.

34. Шухов В.С., Байбарина Е.Н., Рюмина И.И., Зубков В.В. Анти­микробная терапия у детей : практическое руководство. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2016. 320 с.

35. CaLderone R., CLancy C. (eds). Candida and Candidiasis. Washing­ton : AMS Press, 2012.

36. Kaufman D.A., Manzoni P. Strategies to prevent invasive candidaL infection in extremeLy preterm infants // CLin. PerinatoL. 2010. VoL. 37, N 3. P. 611-628. doi: 10.1016/j.cLp.2010.06.003.

37. Naidoo E. NeonataL invasive fungaL infection in EngLand 2004-­2010 // CLin. MicrobioL. Infect. 2014. VoL. 20, N 9. P. 936-941.

38. Антонов А.Г., Приходько Н.А., Анкирская А.С. Лечение гриб­ковой инфекции у глубоко недоношенных детей // Рос. вестн. перина­тологии и педиатрии. 2012. Т. 57, № 5. С. 13-16.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)