Для подавляющего большинства глубоконедоношенных детей свойственно после рождения проявлять дыхательные нарушения различной степени тяжести, что связано с незрелостью легочной ткани и дефицитом сурфактанта. В этой связи использование искусственной вентиляции легких (ИВЛ), а также различных методик постоянного положительного давления в дыхательных путях (СРАР) является патогенетически обоснованным способом формирования функциональной остаточной емкости легких (ФОЕ), профилактики ателектотравмы, а также стимуляции спонтанного дыхания [1]. Предпосылкой для поисков наиболее эффективных методик стабилизации легких у недоношенных является то, что искусственная вентиляция, включая ИВЛ маской, сама по себе может приводить к негативным последствиям у глубоконедоношенных пациентов, особенно если проводится без контроля дыхательного объема [2]. В основе ИВЛ-ассоциированного повреждения легких у недоношенных новорожденных лежит травма незрелой легочной ткани в момент искусственного вдоха и выдоха на фоне несформированной ФОЕ легких. Неравномерная аэрация незрелых легких в условиях дефицита сурфактанта у недоношенных новорожденных приводит к перерастяжению части альвеол при искусственном вдохе с последующим коллапсом альвеол при выдохе. Таким образом, цикличные вдох и выдох могут приводить к травме альвеолярной мембраны, что, в свою очередь, ведет к инактивации эндогенного сурфактанта, а также к активации медиаторов повреждения клетки. Последние могут являться триггером не только для формирования ангиофибродисплазии легочной ткани (бронхолегочной дисплазии, БЛД) впоследствии, но и отрицательно влиять с рождения на гемодинамический статус глубоконедоношенных новорожденных. Известно, что более 90% глубоконедоношенных пациентов самостоятельно дышат с рождения [3]. Однако зачастую из-за отсутствия ФОЕ легких и, как следствие, низкой растяжимости легочной ткани (комплайенса) самостоятельное дыхание у детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела неэффективно и может не определяться визуально. Таким образом, формирование ФОЕ с рождения респираторными технологиями, позволяющими не прибегать к искусственным вдохам, могло бы способствовать более эффективному в сравнении с ИВЛ маской восстановлению самостоятельного дыхания, а также снизить риск ИВЛ-ассоциированного повреждения легких, в конечном счете влияя на заболеваемость и исходы у недоношенных пациентов. Одной из таких технологий может являться продленный вдох [4, 5].
Исследования, посвященные эффективности маневра продленного вдоха как метода стабилизации ФОЕ у недоношенных новорожденных в родильном зале, демонстрируют противоречивые результаты [6-8]. В систематическом обзоре и метаанализе, проведенном G. Schmolzer соавт., было показано снижение потребности в ИВЛ, но при этом отмечался повышенный риск развития гемодинамически значимого функционирующего артериального протока (ГЗФАП) у детей, которым проводился маневр продленного вдоха [6]. В Кохрановском обзоре, выполненном М. Bruschettini и соавт., продемонстрировано некоторое снижение длительности ИВЛ без значимого влияния на исходы при использовании у новорожденных продленного вдоха [7]. В недавнем исследовании H. Kirplani и соавт. продленный вдох, выполненный дважды, был ассоциирован с повышенным риском смерти у глубоконедоношенных новорожденных [8].
Цель исследования - оценить результаты внедрения протокола респираторной стабилизации глубоконедоношенных новорожденных, включающего продленный вдох, в сочетании с СРАР в родильном зале.
Материал и методы
В 2013 г. в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН) ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова" Минздрава России (НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова) стабилизацию состояния недоношенных новорожденных в родильном зале проводили в соответствии с методическим письмом Минздрава России без использования маневра продленного вдоха [9]. С 2014 г. в отделениях реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН) был внедрен новый протокол респираторной стабилизации глубоконедоношенных новорожденных в родильном зале, где маневр продленного вдоха с последующим переходом на СРАР стал использоваться по показаниям, а именно при отсутствии у пациентов самостоятельного дыхания с рождения или при наличии единичных нерегулярных неэффективных вдохов у детей сразу после рождения. На внедрение нового протокола ведения недоношенных новорожденных было получено разрешение локального этического комитета. В данном исследовании приведен сравнительный ретроспективный анализ течения постнатального периода у недоношенных новорожденных до и после внедрения нового протокола.
Для оценки эффективности протокола, включающего проведение продленного вдоха по показаниям, нами проведено сравнительное ретроспективное когортное исследование, в процессе которого был выполнен сравнительный анализ 341 истории болезни недоношенных новорожденных, родившихся на сроке беременности с 24-й по 32-ю неделю включительно в НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова и проходивших лечение в ОРИТН им. А.Г. Антонова с 2013 по 2015 г. включительно.
Из исследования были исключены дети, родившиеся в других акушерских стационарах и транспортированные в НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова, дети с отечной формой гемолитической болезни недоношенных (ГБН), с врожденными пороками развития, ставшими показанием к респираторной терапии, а также новорожденные, не требовавшие респираторной терапии в родильном зале.
Основную группу составили 225 глубоконедоношенных новорожденных, родившихся с января 2014 г. по декабрь 2015 г., т.е. в период, когда в рамках нового протокола использовался продленный вдох в сочетании с СРАР в родильном зале. Протокол предусматривал следующее: при отсутствии дыхания после рождения или при единичных неэффективных нерегулярных судорожных вдохах детей укладывали в положение для проведения ИВЛ маской на спину или на правый бок. Накладывали лицевую маску, подключенную к ручному аппарату ИВЛ с Т-коннектором, блокировали пальцем клапан выдоха таким образом, чтобы создавалась экспозиция давления на вдохе 20 см вод.ст. в течение 20 с. После завершения маневра продленного вдоха клапан выдоха разблокировали, и респираторная терапия продолжалась методом СРАР с давлением 1012 см вод.ст. С рождения регистрировали показатели частоты сердечных сокращений (ЧСС) и SрO2 методом пульсоксиметрии, которая позволяла оценить эффективность маневра и прогнозировать дальнейшие действия. Если по истечении 30 с начальной респираторной терапии ЧСС превышала 100 в минуту, при наличии самостоятельного дыхания давление при проведении СРАР снижалось до 6-8 см вод.ст. При частоте сердечного ритма >100 в минуту, но отсутствии дыхания метод СРАР продолжался с давлением 8-12 см вод.ст. в зависимости от гестационного возраста. Если в течение 5 мин самостоятельное дыхание визуально не определялось, начинали ИВЛ маской. При отсутствии эффекта от ИВЛ маской (появления самостоятельного дыхания) проводилась интубация трахеи, и ИВЛ продолжалось через эндотрахеальную трубку.
Если отмечалась брадикардия с ЧСС 60-100 в минуту спустя 20 с проведения продленного вдоха и 10 с СРАР, метод СРАР продолжался с давлением 12 см вод.ст. с последующей оценкой динамики ЧСС. При сохранении ЧСС 60-100 в минуту и отсутствии динамики нарастания ЧСС проводили ИВЛ маской. Сохраняющаяся брадикардия и отсутствие тенденции к увеличению ЧСС на фоне ИВЛ маской в течение 30 с являлись показаниями к интубации и продолжению ИВЛ через эндотрахеальную трубку.
Экстремальная брадикардия с ЧСС <60 в минуту, продолжающаяся в течение 1 мин без отчетливой тенденции к повышению сердечного ритма на фоне проведения продленного вдоха с последующим СРАР, являлась показанием к началу ИВЛ маской. В случае неэффективности последней проводились интубация трахеи и ИВЛ через интубационную трубку.
Контрольную группу составили 116 глубоконедоношенных детей, родившихся с января по декабрь 2013 г., когда применялся традиционный метод респираторной стабилизации в родильном зале, подробно описанный в методическом письме Минздрава России, заключавшийся в ИВЛ маской в случае отсутствия самостоятельного дыхания или при наличии единичных нерегулярных неэффективных вдохов у детей сразу после рождения [9].
При наличии самостоятельного дыхания с рождения у недоношенных пациентов, родившихся на сроке беременности <32 нед, стартовую респираторную терапию в родильном зале осуществляли в 2013, 2014 и 2015 гг. одинаково: методом СРАР с давлением 5-6 см вод.ст.
Показания к интубации в родильном зале были идентичны у пациентов в 2013, 2014 и 2015 гг.: неэффективность масочной ИВЛ, выражающаяся в персистирующей брадикардии и/или отсутствии дыхания на фоне ИВЛ маской.
Показания для введения сурфактанта в родильном зале у детей были также идентичны в 2013, 2014 и 2015 гг.: сурфактант вводился в родильном зале профилактически всем детям, родившимся на ≤26-й неделе гестации, глубоконедоношенным новорожденным на традиционной ИВЛ, а также в случае если на неинвазивной респираторной терапии потребность в FiO2 была ≥0,5 к 15-20-й минуте жизни для поддержания SpO2 в пределах 91-95% и/или при выраженных дыхательных нарушениях при отсутствии их регресса на фоне проводимой неинвазивной респираторной терапии.
Показания для интубации и перевода с неинвазивной респираторной терапии на ИВЛ после транспортировки детей из родильного зала в ОРИТН были одинаковы в 2013, 2014 и 2015 гг.: оценка дыхательных нарушений по шкале Сильвермана >3 баллов и/или потребность в FiO2 >0,4 (0,3 для детей с массой тела <1000 г) для поддержания SpO2 в пределах 91-95%.
Конечные точки исследования
1. Частота интубации в родильном зале до и после внедрения нового протокола.
2. Частота перевода с неинвазивной ИВЛ на традиционную в первые 48 ч жизни до и после внедрения нового протокола.
3. Частота использования сурфактантной терапии до и после внедрения нового протокола респираторной стабилизации в родильном зале.
4. Частота развития внутрижелудочкового кровоизлияния (ВЖК) тяжелых степеней, пневмоторакса, БЛД, ГЗФАП, а также выживаемость глубоконедоношенных новорожденных до и после внедрения протокола, включающего использование продленного вдоха по показаниям с последующим переходом на СРАР.
Респираторная терапия в родильном зале проводилась с помощью устройства с Т-коннектором и респираторного блока, встроенного в открытый реанимационный комплекс "Panda iRes" (GE Healthcare, США). Транспортировка детей из родильного зала в ОРИТН осуществлялась в транспортном инкубаторе "ИТН-1" (УОМЗ, Россия) на транспортном аппарате ИВЛ с функцией СРАР Reanimator F120 Mobile (Stephan, Германия). Сурфактантную терапию проводили препаратом порактант альфа в начальной дозировке не менее 200 мг/кг.
Статистическую обработку данных проводили с помощью программы IBM SPSS Statistics Version 21. Для оценки статистической достоверности различий количественных переменных использовался U-критерий Манна-Уитни для независимых выборок. Для оценки статистической достоверности различий качественных переменных использовался критерий χ2 Пирсона. Достоверными различия считались при р<0,05. Для оценки вероятности наступления события производился расчет отношения шансов (ОШ) [95% доверительный интервал (ДИ)].
Характеристика недоношенных новорожденных, вошедших в исследование, представлена в табл. 1.
Дети в группах были сравнимы по основным клиническим и анамнестическим показателям.
Результаты
В табл. 2 продемонстрировано количество недоношенных новорожденных до и после внедрения нового протокола респираторной стабилизации, которым потребовалась интубация трахеи в родильном зале.
Анализ показал, что в 2014-2015 гг., когда в родильном зале использовали протокол с включением продленного вдоха по показаниям с последующим переходом на СРАР (у детей без самостоятельного дыхания с рождения), вероятность интубации и перевода пациентов на традиционную ИВЛ в родильном зале была в 1,9 раза меньше по сравнению с периодом, когда использовалась традиционная тактика - ИВЛ маской при отсутствии у пациентов дыхания с рождения. Соответственно глубоконедоношенные новорожденные, родившиеся в 2014-2015 гг., чаще были успешно стабилизированы на неинвазивной респираторной терапии в родильном зале.
В процессе дальнейшего лечения в ОРИТН недоношенные новорожденные могут нуждаться в проведении инвазивной ИВЛ по причинам, не связанным напрямую с особенностями стабилизации в родильном зале. На частоту использования ИВЛ у новорожденных за период их нахождения в ОРИТН могут влиять такие факторы, как распространенность госпитальной инфекции в ОРИТН, возникшие в процессе лечения сопутствующие осложнения основного заболевания, особенности применения неинвазивной респираторной поддержки и др. Мы проанализировали потребность в интубации у детей в течение первых 48 ч жизни, у которых стартовая неинвазивная респираторная терапия была успешна с рождения, поскольку в первые 2 сут жизни ряд перечисленных выше факторов еще не актуален, и стартовый метод респираторной терапии может влиять на потребность в инвазивной ИВЛ в этот период времени у глубоконедоношенных новорожденных
В табл. 3 продемонстрировано количество пациентов, которые были стабилизированы на неинвазивной респираторной терапии и которым потребовался перевод на ИВЛ в первые 48 ч жизни в 2013 и 2014-2015 гг.
Представленные данные демонстрируют уменьшение в 2 раза вероятности интубации и перевода с неинвазивной респираторной терапии на традиционную ИВЛ в первые 2 сут жизни в период, когда был внедрен новый протокол стабилизации недоношенных новорожденных в родильном зале. Необходимо отметить, однако, что доля детей, у которых старт с неинвазивной респираторной терапии был успешен с рождения и оставался успешным в первые 48 ч жизни, была достаточно высока как в 2013 г., так и после перехода на респираторную стабилизацию в родильном зале в соответствии с новым протоколом.
Мы также проанализировали частоту проведения заместительной сурфактантной терапии у глубоконедоношенных новорожденных на этапе родильного зала и отметили достоверное снижение потребности в экзогенном введении сурфактанта у детей, родившихся в период, когда был внедрен новый протокол. Однако анализ потребности в заместительной терапии сурфактантом за весь период лечения пациентов, родившихся на сроке гестации 24-32 нед беременности, показал отсутствие достоверной взаимосвязи перехода на новый протокол респираторной стабилизации глубоконедоношенных в родильном зале с частотой использования у них заместительной сурфактантной терапии. Данные представлены в табл. 4.
Осложнения и исходы у недоношенных новорожденных зависят не только от метода респираторной стабилизации в родильном зале, но и от комплекса других лечебных технологий и качества ухода в ОРИТН. Мы проанализировали основные результаты выхаживания недоношенных ново рожденных до и после внедрения нового протокола стабилизации в родильном зале, чтобы уточнить, не ассоциирован ли новый метод с неблагоприятными исходами. Данные представлены в табл. 5.
С известной долей осторожности можно сделать вывод о том, что переход на новый протокол реанимации и стабилизации недоношенных новорожденных в родильном зале был ассоциирован с улучшением их выживаемости и снижением частоты ГЗФАП. Кроме того, можно заключить, что стабилизация легких в родильном зале с помощью продленного вдоха в комбинации с СРАР не связана с увеличением частоты утечки воздуха, тяжелых форм ВЖК и БЛД.
Обсуждение
"Золотым часом" называют первый час жизни недоношенных пациентов, который может определять будущее детей в зависимости от использования тех или иных лечебных стратегий в родильном зале [10]. В этой связи респираторные и нереспираторные технологии, используемые у недоношенных новорожденных с рождения, играют существенную роль в снижении заболеваемости и зачастую смертности.
Наше исследование показало, что вероятность интубации трахеи и ИВЛ в родильном зале у детей, родившихся на сроке с 24-й по 32-ю неделю гестации в 1,9 раза [ОШ 0,53 (0,29; 0,95), p=0,032] была ниже в период работы по новому протоколу стабилизации состояния недоношенных в родильном зале. Кроме того, в этот же период потребность в переводе с неинвазивной респираторной терапии на традиционную ИВЛ в первые 2 сут жизни была достоверно ниже у глубоконедоношенных детей, вошедших в исследование. Полученные нами данные совпадают с большинством исследований, посвященных эффективности продленного вдоха у недоношенных новорожденных, но есть ряд особенностей. te Pass и соавт. сравнили 2 способа стабилизации недоношенных новорожденных в родильном зале - продленный вдох с помощью маски и Т-коннектора с последующим переводом на назальный СРАР и стандартный подход - ИВЛ маской [5]. Авторы продемонстрировали достоверное снижение потребности в инвазивной ИВЛ и частоты БЛД в группе новорожденных, у которых использовался продленный вдох с последующим СРАР в сравнении с традиционным методом стабилизации с помощью ИВЛ маской. В то же время в исследованиях, где сравнивались комбинация продленного вдоха с последующим переводом на СРАР и старт с СРАР без продленного вдоха, не было различий в исходах и осложнениях [11]. Однако достоверное снижение потребности в инвазивной ИВЛ в первые 3 сут отмечалось в этих исследованиях, как и в нашем. Метаанализ, посвященный эффективности и безопасности маневра продленного вдоха у недоношенных новорожденных, также продемонстрировал достоверное сокращение потребности в инвазивной ИВЛ в первые 72 ч жизни у недоношенных новорожденных [6]. Авторы не отметили различий в смертности и частоте БЛД, однако в группе детей, которым проводился продленный вдох, была выявлена более высокая частота ГЗФАП, требующего медикаментозного лечения. G. SchmoLzer и соавт. [6] предполагают, что быстрое формирование ФОЕ, приводящее с стремительному снижению сосудистого сопротивления в легких, может провоцировать функционирование лево-правого шунта по артериальному протоку. Однако в нашем исследовании в период, когда в родильном зале начал использоваться продленный вдох в сочетании с продленным СРАР, частота ГЗФАП достоверно снизилась с 44,8 до 16,9% (р<0,0001). Причина таких отличий в частоте ГЗФАП в нашем исследовании и в обзоре G. SchmoLzer и соавт. может лежать в различиях техники мобилизации легких. Отличительной особенностью нашего метода респираторной стабилизации в родильном зале стало то, что мы совместили преимущество продленного вдоха и СРАР с давлением 6-12 см вод.ст. у пациентов, у которых отсутствовало дыхание с рождения. Другими словами, мы модернизировали подход, который применяется профессором A. Berger, адаптировав его к особенностям дыхательной аппаратуры, доступной в России [3]. Профессор A. Berger и соавт. применяют высокое, порядка 15-18 см вод.ст., постоянное давление в дыхательных путях, используя СРАР с вариабельным потоком - клапан Бенвени-ста с потоком 20 л/мин у глубоконедоношенных пациентов с рождения и далее на всем протяжении их респираторной стабилизации в родильном зале, что эффективно формирует и поддерживает у них ФОЕ. Особенность этого устройства заключается в обеспечении крайне низкой работы дыхания за счет минимального аэродинамического сопротивления, несмотря на создаваемое высокое давление в дыхательных путях. Вероятно, поэтому в 94% случаев A. Berger отмечает спонтанное дыхание у детей с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) в родильном зале [3].
В России клапан Бенвениста не сертифицирован, и основным устройством для респираторной терапии недоношенных новорожденных в родильном зале является Т-коннектор с постоянным потоком в различных вариантах исполнения в зависимости от фирмы-изготовителя. Аэродинамическая резистентность и работа дыхания при использовании Т-коннектора у глубоконедоношенных пациентов значительно выше, чем при использовании клапана Бенвениста, поэтому применять СРАР с давлением 15-18 см вод.ст. на всем протяжении дыхательной терапии в родильном зале с помощью Т-коннектора не представляется возможным. При этом давление 6-12 см вод.ст., создаваемое с помощью Т-коннектора, по всей видимости, является не менее эффективным и безопасным для поддержания ФОЕ у недоношенных пациентов, чем давление 15-18 см вод.ст., создаваемое с помощью клапана Бенвениста, но недостаточным для начального формирования ФОЕ.
С целью начального формирования ФОЕ мы использовали маневр продленного вдоха, после чего переходили на относительно высокие показатели давления методом СРАР в зависимости от респираторного статуса пациента. Это, вероятно, и приводило к тому, что механизм формирования ГЗФАП при использовании продленного вдоха, описанный G. Schmolzer и соавт., компенсировался другим механизмом, профилактирующим персистенцию ГЗФАП, описанным W. Benitz [12]. Быстрое формирование ФОЕ за счет продленного вдоха ведет к падению сопротивления легочных сосудов и лево-правому шунтированию крови по артериальному протоку, а создание положительного давления в дыхательных путях, наоборот, повышает сосудистое сопротивление бассейна малого круга и, как следствие, уменьшает лево-правое шунтирование по протоку. Поэтому теоретические предпосылки и результаты нашего исследования говорят о целесообразности использования продленного вдоха в комбинации с методом СРАР у недоношенных новорожденных в качестве стартовой терапии в родильном зале, в то время как продленный вдох рекомендовался te Pass и соавт. как метод респираторной стабилизации недоношенных новорожденных, предшествующий проведению ИВЛ маской.
Метаанализ, опубликованный в 2017 г., посвященный эффективности продленного вдоха у недоношенных новорожденных, продемонстрировал некоторое снижение длительности традиционной ИВЛ при использовании этого маневра, однако ни в смертности, ни в частоте БЛД, ГЗФАП, потребности в интубации в первые 3 сут различий не отмечалось, что расходится с результатами нашего исследования [7]. Некоторые авторы полагают, что в основе противоречивых результатов исследований, посвященных продленному вдоху, лежит гетерогенность в методологии проведения самих исследований: каким пациентам, с каким исходным респираторным статусом, с какой кратностью, с каким давлением и длительностью проводился продленный вдох, а также какая респираторная терапия следовала сразу по выполнении этого маневра [13]. При этом указанный Кохрановский обзор включал многообразие имеющихся вариантов применения продленного вдоха, что требует, по нашему мнению, критического осмысления результатов метаанализа и его выводов.
Наряду со снижением частоты ГЗФАП в период, когда мы начали использовать новый протокол респираторной стабилизации недоношенных новорожденных в родильном зале, родившихся до 32-й недели беременности включительно, частота развития пневмоторакса, ВЖК тяжелых степеней, БЛД достоверно не изменилась, оставаясь у этой категории пациентов на достаточно низком уровне. Однако наше исследование продемонстрировало достоверное увеличение выживаемости глубоконедоношенных пациентов: в 2013 г. - 89%, в 2014-2015 гг. - 96%, р=0,021. В этом наше исследование расходится с опубликованным в 2019 г. H. KirpLani исследованием, где продемонстрировано увеличение смертности в группе пациентов, которым проводился продленный вдох [8]. В исследовании H. KirpLani продленный вдох проводился не однократно, а дважды практически всем пациентам основной группы. Причем в первый раз продленный вдох выполнялся с давлением 20 см вод.ст., а повторный маневр проводился уже с давлением 25 см вод.ст. По нашему мнению, такая тактика могла повлиять на развитие неблагоприятных исходов у глубоконедоношенных пациентов. Мы полагаем, что осложнения и исходы, полученные в результате дважды выполненного вмешательства, не следует экстраполировать на возможные результаты того же вмешательства, но выполненного один раз.
Несмотря на то что наши данные совпадают с результатами ретроспективных исследований A. Kribs (2008), K. KLebermass (2013), которые показали снижение смертности, частоты тяжелых форм ВЖК при изменении подходов к респираторной терапии у новорожденных в родильном зале, мы относимся к трактовке наших результатов с осторожностью по нескольким причинам [3, 14]. Во-первых, на осложнения и исходы влияет весь комплекс перинатальных лечебных мероприятий, а не только технологии, используемые непосредственно в родильном зале. Во-вторых, наше исследование имеет ограничение в том, что оно ретроспективное. В 2014 и 2015 гг. начали применяться другие технологии, которые могли повлиять на качество выхаживания недоношенных новорожденных.
Заключение
Таким образом, протокол респираторной стабилизации в родильном зале, включающий использование продленного вдоха в сочетании с СРАР по показаниям в сравнении с традиционным методом респираторной стабилизации состояния глубоконедоношенных новорожденных в родильном зале, является эффективным и не ассоциируется с увеличением частоты осложнений и неблагоприятных исходов.
В настоящее время в НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова продолжается поиск оптимального способа респираторной стабилизации глубоконедоношенных новорожденных в родильном зале.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.