Тромболитическая терапия у новорожденного с массивным артериовенозным тромбозом. Опыт Морозовской детской городской клинической больницы

Резюме

Системные тромбозы являются редкими состояниями в неонатальной практике, могут приводить к инва-лидизации и даже к смерти, требуют незамедлительной диагностики и интенсивной терапии. На данный момент в мировой практике не накоплено достаточного опыта в проведении системной тромболитической терапии у новорожденных, поэтому к каждому такому случаю подходят индивидуально, руководствуясь имеющимся опытом и оснащением.

Авторы статьи делятся опытом проведения тромболитической терапии у новорожденного, поступившего в отделение реанимации и интенсивной терапии для новорожденных ГБУЗ "Морозовская детская городская клиническая больница" Департамента здравоохранения г. Москвы в возрасте 7 сут жизни. Диагноз при поступлении: "острый окклюзионный тромбоз брюшного отдела аорты, обеих общих подвздошных артерий. Тромбоз верхнего сагиттального синуса головного мозга". Ребенку проведена системная тромболитическая терапия с положительным эффектом. В возрасте 1 мес жизни он выписан из стационара в удовлетворительном состоянии.

Ключевые слова:тромбозы, антикоагулянты, тромболизис, новорожденные

Для цитирования: Аксенов Д.В., Чусов К.П., Рябкова М.Г., Свирин П.В., Кругляков А.Ю., Дубенок С.Ю. Тромболитическая терапия у новорожденного с массивным артериовенозным тромбозом. Опыт Морозовской детской городской клинической больницы // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 7. № 2. С. 59-67. doi: 10.24411/2308-2402-2019-12005.

Во многих случаях симптоматический тромбоз той или иной локализации имеет характерную клиническую картину, однако не стоит забывать о диагностических трудностях, ассоциированных с детским возрастом, а также об особенностях детского организма, не всегда позволяющих четко дифференцировать клинический диагноз. Объективным методом подтверждения венозного тромбоза является визуализация, в то время как лабораторные методы играют вспомогательную роль. В тех случаях, когда объективное подтверждение факта тромбоза невозможно или были получены неоднозначные визуальные данные, необходимо опираться на клинический опыт, а также использовать вспомогательные данные лабораторного обследования, например определение концентрации D-димеров [1-7].

В настоящее время нет убедительных данных, позволяющих применять лабораторные методы диагностики для оценки риска тромбоза у детей. Среди лабораторных методов оценки активации процессов свертывания крови особенно распространено определение концентрации D-димеров. Являясь косвенным маркером фибринолиза, данный показатель принято использовать для качественной оценки распада тромба, особенно при тромболитической терапии у взрослых пациентов.

Часто тромбозы у детей приводят к инвалидизации и даже к смерти, требуют незамедлительной диагностики и интенсивной терапии.

Алгоритм лечения венозного тромбоза определяется возрастом пациента и локализацией тромба и, как правило, рассматривается индивидуально. Использование антитромботических препаратов у детей и взрослых различается.

Диагностика и лечение тромбоэмболии определяются особенностями реакции организма ребенка: лабильностью системы гемостаза, склонностью к генерализации гемодинамических нарушений, спецификой фармакокинетики препаратов, ограниченными возможностями венозного доступа.

Мониторинг антикоагулянтного потенциала препарата затруднителен. Недоступны педиатрические дозировки официальных препаратов. Лечение тромбоза у детей целесообразно проводить гематологам, имеющим опыт ведения таких пациентов; если это невозможно, необходима консультативная поддержка специалиста, имеющего опыт ведения детей с тромбозом (уровень доказательности С).

Таким образом, во многих случаях решение о начале лечения венозного тромбоза у ребенка, его интенсивности и длительности должно приниматься коллегиально.

Нефракционированный или стандартный гепарин натрия остается наиболее широко распространенным антитромботическим препаратом, применяемым у пациентов детского возраста, около 15% пациентов детских больниц получают гепарин натрия каждый день.

Механизм действия гепарина натрия обусловлен его способностью специфически связываться с антитромбином III, что резко повышает ингибирующее действие последнего по отношению к тромбину и другим протеазам, участвующим в процессах формирования кровяного сгустка.

Несмотря на недоказанную эффективность, низкомолекулярные гепарины быстро стали препаратами выбора как в первичной профилактике, так и в терапии тромбоэмболии у пациентов детского возраста. Потенциальные преимущества их применения у детей включают минимальные требования к мониторингу терапии, что особенно важно для пациентов с нестабильным или несостоятельным венозным доступом, низкую способность к взаимодействию с другими препаратами или продуктами питания, что выгодно отличает их от антагонистов витамина К, более низкий риск развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении и, возможно, остеопороза при длительном применении по сравнению с нефракционированными гепаринами. Однако предсказуемость антикоагулянтного эффекта при применении дозировок в зависимости от массы тела у пациентов детского возраста ниже, чем у взрослых, что может быть связано с особенностями связывания низкомолекулярных гепаринов с белками плазмы в организме ребенка.

Антикоагулянтные и антитромботические эффекты низкомолекулярных (фракционированных) гепаринов реализуются за счет связывания препаратов с антитромбином III и ускорения процесса торможения активности фактора свертывания крови Ха и тромбина. У низкомолекулярных гепаринов соотношение активности против факторов Xa и IIa составляет примерно 3:1. Основные отличия механизма действия низкомолекулярных гепаринов от нефракционированного гепарина представлены в табл. 1.

У детей концентрация плазминогена составляет около 50% по сравнению с таковой у взрослых (21 мг/100 мл). Относительно низкий уровень плазминогена приводит к замедлению образования плазмина и снижает тромболитический эффект стрептокиназы, урокиназы и тканевого активатора плазминогена у детей in vitro. Сходные явления наблюдаются у детей с нередко встречающейся приобретенной недостаточностью (дефицитом) плазминогена. Несмотря на то что стрептокиназа в настоящее время является наиболее дешевым тромболитическим препаратом, его применение потенциально осложняется развитием частых аллергических реакций, кроме того, данный препарат может быть неэффективен у детей с физиологическим или приобретенным дефицитом плазминогена. В настоящее время препаратом выбора для проведения тромболитической терапии у детей является тканевый активатор плазминогена, обладающий фибриноспецифичностью и показавший относительно низкую иммуногенность. Однако он более дорогой, чем урокиназа и стрептокиназа.

Данных по применению в педиатрической практике других тромболитических препаратов пока мало. Оптимальные дозы тканевого активатора плазминогена у детей, по данным литературы, варьируют. Эффективность данного вида терапии достаточно сложно оценить, что связано с неоднородностью проведенных исследований. Тем не менее на сегодняшний день наиболее часто применяются дозы порядка 0,5 мг/(кгхч) в течение 6 ч. Имеются данные об эффективном и относительно безопасном применении более длительных (12 ч и более) и низкодозовых [0,03-0,3 мг/(кгхч)] режимов. Необходимо проводить параллельную инфузию нефракционированного гепарина и заместительную терапию свежезамороженной плазмой. Противопоказания к тромболитической терапии у взрослых хорошо известны, однако у детей сходные патологические состояния следует рассматривать не как абсолютные, но как относительные противопоказания.

Алгоритм проведения системной тромболитической терапии у детей

В случае сомнительного исхода для конечности или органа необходимы все возможные обследования и консультации специалистов. Не исключено, что терапия тромбоза в данном случае может выполняться с модификациями, в каждом конкретном случае необходим индивидуальный подход. Тромболитическую терапию должны проводить специалисты, имеющие опыт в данном направлении. Учитывая относительно малый диаметр сосудов, мы не рекомендуем проведение контактного катетер-ассоциированного тромболизиса как приоритетного, за исключением случаев катетер-ассоциированного тромбоза.

Противопоказания

Активное некорригируемое кровотечение, значительный риск локального кровотечения, крупное хирургическое вмешательство в течение 10 предыдущих дней, нейрохирургическое вмешательство в течение предыдущих 3 нед, артериальная гипертензия, артериовенозные мальформации, недавняя крупная травма. В некоторых случаях необходимо проводить тромболитическую терапию, несмотря на противопоказания.

Предостережение

■ Тромболизис должен проводиться в условиях блока интенсивной терапии/реанимационного отделения.

■ Во время тромболизиса противопоказаны внутримышечные инъекции.

■ Необходим максимальный покой для пациента. Все требующиеся процедуры/манипуляции следует свести к минимуму.

■ Недопустимо параллельное использование препаратов антагонистов витамина К или антиагрегантов.

■ Противопоказаны постановка мочевого катетера, артериальные пункции, а также ректальное измерение температуры тела.

■ Образцы крови могут забираться из доступной периферической вены или персистирующего катетера. Если доступ к периферическим венам затруднителен, перед началом тромболизиса необходима катетеризация.

Тромболитическая терапия

Предпочтильнее системный тромболизис тканевым активатором плазминогена. Следует начинать внутривенную инфузию гепарина из расчета 10 ЕД/(кгхч).

У детей младшего возраста, а также при известном дефиците плазминогена ввести свежезамороженную плазму (источник плазминогена) из расчета 10-20 мл/кг каждые 8-12 ч или чаще (по требованию).

Провести непрерывную 6-часовую инфузию препаратом тканевого активатора плазминогена (тканевой активатор плазминогена или рекомбинантный тканевой активатор плазминогена) из расчета 0,3-0,5 мг/(кгхч).

Радиологический и клинический контроль эффективности терапии проводится через 3-6 ч.

Не рекомендовано применение стрептокиназы.

Клинический случай

В отделение реанимации и интенсивной терапии для новорожденных ГБУЗ "Морозовская детская городская клиническая больница" Департамента здравоохранения г. Москвы из родильного дома поступил ребенок в возрасте 7 сут жизни.

Из анамнеза: доношенный мальчик от матери 27 лет от 1-й беременности, протекавшей: I, II триместр - без особенностей, III триместр - гестационные отеки (канефрон).

Роды 1-е своевременные в головном предлежании крупным плодом на сроке 40-41 нед. Разрыв промежности I степени. Масса тела ребенка при рождении 4140 г, длина 54 см. Оценка по шкале Апгар - 8/9 баллов. Состояние при рождении удовлетворительное, находился с матерью на совместном пребывании. Ухудшение состояния в конце 5-х суток жизни за счет убыли массы тела на 17,1%, развитие на этом фоне микроциркуляторных нарушений, неврологической симптоматики в виде синдрома угнетения. Артериальное давление (АД) на нижних конечностях не измеряется. Периферическая пульсация определяется слабо. Со стороны сердца эпизоды брадикардии, пульсации в подколенной ямке и на стопе определяются слабо. В экстренном порядке проведены ультразвуковые исследования: выявлены окклюзионный тромбоз брюшного отдела аорты, тромбоз обеих подвздошных артерий, артериальная недостаточность нижних конечностей, тромбоз верхнего сагиттального синуса, дисметаболические изменения правой почки, дефект межжелудочковой перегородки 3,2 мм.

11.01.2019 для определения дальнейшей тактики лечения переведен в отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных.

При поступлении в отделение. Состояние ребенка тяжелое, стабильное. В сознании. Отмечается синдром угнетения. Мышечный тонус и рефлексы снижены. Большой родничок 1,5х1,5 см, не напряжен. Судорог, менингеальных знаков нет. Кожные покровы бледно-розовые, "мраморные". Симптом бледного пятна 4-5 с, выраженное нарушение микроциркуляции. Подкожный жировой слой развит умеренно. Пастозность тканей. Видимые слизистые бледно-розовые, чистые. Венозный доступ: 2 периферических венозных катетера в обеих кистях. Сердечно-сосудистая система: область сердца визуально не изменена, верхушечный толчок не разлитой. Тоны сердца приглушены, ритмичные. Патологические шумы не выслушиваются. Периодически отмечается брадиаритмия до 75 в минуту, восстанавливается самостоятельно. АД 80/64(69) мм рт.ст. АД на нижних конечностях не определяется. Убедительной пульсации на бедренной артерии справа и слева и в подколенной областях нет. При этом цвет и температура нижних конечностей не изменены. Градиент SpO2 на верхних и нижних конечностях больше 10 единиц. Частота пульса: 104 в минуту.

Система органов дыхания: дыхание самостоятельное. Кислородной зависимости не отмечается. Экскурсия грудной клетки достаточная, симметричная. Аускультативно дыхание выслушивается по всем полям, хрипы проводные. Из верхних дыхательных путей санируется скудная стекловидная мокрота. Язык влажный, чистый. Живот не вздут, мягкий, доступен пальпации во всех отделах, безболезненный при пальпации. Перистальтика вялая. По желудочному зонду патологического отделяемого нет. Энтеральная пауза.

Печень: +2,0 см. Стул: на момент осмотра не было. Наружные половые органы сформированы по мужскому типу, правильно. Мочеиспускание свободное.

Тяжесть состояния обусловлена массивным тромботическим поражением сосудов бассейна брюшного отдела аорты, артериальной недостаточностью нижних конечностей, неврологической симптоматикой в виде синдрома угнетения, инфекционным токсикозом.

Проведенные обследования

Кислотно-щелочное состояние - компенсированный метаболический ацидоз, лактат 2,9. ВЕ - 7,7.

Общий анализ крови: лейкоциты 11х109/л, НИИ - 0,17, гемоглобин 195 г/л, гематокрит 60,7%, тромбоцитопения 86х109.

Биохимический анализ крови: мочевина - 16,7 ммоль/л, креатинин - 47 мкмоль/л, СРБ - 0,0061 г/л.

Коагулограмма: D-димер - 3579 нг/мл, протеин S - 71,8%. Остальные показатели в пределах возрастной нормы.

Рентгенография органов грудной клетки - легочный рисунок усилен, деформирован за счет сосудисто-интерстициального компонента на всем протяжении.

Нейросонография (НСГ) - нельзя исключить тромбоз сагиттального синуса.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости и почек - признаки тромбоза брюшной аорты (рис. 1), подвздошных артерий, диффузные изменения паренхимы почек. Тромбоз кармана левой ветви воротной вены.

Консультирован кардиохирургом: окклюзионный тромбоз инфраренального отдела аорты, нижней брыжеечной артерии, правой почечной артерии и подвздошных артерий с коллатеральным заполнением бедренных артерий через систему нижних надчревных артерий. Хирургическая тромбэктомия технически невозможна.

ЭхоКГ - дефект межжелудочковой перегородки 2,4 мм, трабекулярный в средней трети. Открытое овальное окно 3 мм. Умеренное расширение брюшной аорты.

Учитывая данные УЗИ, с целью уточнения диагноза ребенку выполнена компьютерная томография (КТ) брюшного отдела аорты, выявлен облитерирующий тромбоз брюшной аорты, общих подвздошных артерий, тромб в левой ветви воротной вены, ишемия правой почки (рис. 2, 3).

Консультирован гематологом: у пациента по данным проведенного обследования [КТ-ангиографии аорты, ультразвуковой допплерографии (УЗДГ) сосудов брюшной полости, ЭхоКГ, НСГ] верифицирован диагноз: "окклюзионный тромбоз инфраренального отдела брюшной аорты, нижней брыжеечной артерии, правой почечной артерии, общих подвздошных артерий, левой ветви воротной вены. Тромбоз церебральных венозных синусов головного мозга. Ишемическое поражение правой почки". Тяжесть состояния ребенка обусловлена массивным тромботическим поражением сосудов бассейна брюшного отдела аорты, ишемическим поражением правой почки. Данное состояние является угрожающим для жизни пациента. Учитывая невозможность проведения оперативной тромбэктомии, пациенту показано проведение системного тромболизиса препаратом актилизе (алтеплаза). Абсолютных противопоказаний к проведению тромболитической терапии не выявлено. Предполагаемая польза от терапии превышает возможные риски. Получено информированное согласие законных представителей на проведение данного метода терапии. Системная тромболитическая терапия будет начата сразу после получения результатов КТ головного мозга (с целью исключения внутричерепных кровоизлияний).

Выполнена КТ головного мозга: КТ-признаки могут соответствовать массивному венозному тромбозу головного мозга (рис. 4).

Рекомендации гематолога

■ Обеспечить венозный доступ для проведения тромболитической терапии.

■ Обеспечить запас одногруппного криопреципитата, тромбоконцентрата, эритроцитарной взвеси, свежезамороженной плазмы.

■ С целью седации показано внутривенное введение диазепама.

■ Продолжить гепаринотерапию непрерывной суточной инфузией в дозе 10 ЕД/кг в час. Шприц менять каждые 4 ч.

■ Продолжить трансфузию свежезамороженной плазмы параллельно с системной тромболитической терапией в дозе 10 мл/кг.

■ Актилизе (алтеплаза) 0,3 мг/кг в час внутривенно капельно в течение 6 ч под мониторингом уровня фибриногена в коагулограмме, количества тромбоцитов, гемоглобина в гемограмме.

■ Контроль коагулограммы + D-димер, контроль гемограммы - каждый час. При развитии интенсивного кровотечения, снижении уровня фибриногена <1 г/л или количества тромбоцитов <70 тыс./мкл - остановка тромболитической терапии, проведение заместительной гемостатической терапии (при уровне фибриногена <1 г/л - трансфузия криопреципитата, при снижении количества тромбоцитов <70 тыс./мкл - трансфузия тромбоконцентрата).

■ Контроль НСГ через 3-4 ч после начала тромболитической терапии или ранее - при наличии показаний.

■ Динамическое наблюдение неврологом.

■ Контроль УЗДГ сосудов брюшной полости, нижних конечностей, церебральных венозных синусов после окончания тромболитической терапии.

■ Мониторинг витальных показателей (АД, диурез, частота сердечных сокращений, SpO2).

Тромболитическая терапия в 2 этапа проведена с положительным эффектом, с незначительными осложнениями: подкожные кровоизлияния в местах венепункций (рис. 5). Во время проведения курса тромболитической терапии проводился постоянный контроль НСГ с целью исключения внутримозговых кровоизлияний. Дважды произведена трансфузия свежезамороженной плазмы на фоне тромболизиса, однократно трансфузия концентрата тромбоцитов. В дальнейшем проводилась гепаринотерапия 20 ЕД/кг в час с увеличением суточной дозы. При контрольном УЗИ сосудов - просвет аорты восстановлен (рис. 6, 7). Дыхательная недостаточность не нарастает. Гемодинамика стабильная. Энтеральное питание, начатое после тромболизиса, усваивает с расширением. Стул самостоятельный. Диурез достаточный. После стабилизации состояния через 6 сут ребенок для дальнейшего лечения и наблюдения был переведен в отделение неонатологии. В отделении продолжена гепаринотерапия с максимальной дозировкой до 35 Ед/кг в час до 28.01.2019. С 28.01.2019 начата терапия нефракционированным гепарином (фрагмин) в дозировке от 160 до 200 МЕ/кг 2 раза в день подкожно. Результаты коагулограммы на фоне тромболитической терапии представлены в табл. 2-4.

Выписан из стационара в возрасте 1 мес в удовлетворительном состоянии. При выписке: масса тела - 4835 г, длина -57 см, окружность головы - 40 см, окружность груди - 37 см.

Заключение

На фоне проведенной терапии состояние с положительной динамикой: ребенок стал активнее, улучшился мышечный тонус, неврологический статус приближается к норме. Ребенку длительно подбиралась тромболитическая терапия.

По результатам инструментальных обследований на фоне проводимой терапии тромбы в сосудах бассейна брюшной аорты лизированы, тромбы в проекции венозных синусов головного мозга значительно уменьшились. Тромболитическая терапия подобрана.

По УЗИ почек в динамике восстановился почечный кровоток, однако сохраняются эхографические признаки диффузных изменений паренхимы почек, гемодинамических изменений подкоркового слоя. Показатели мочевины и креатинина в пределах нормы, диурез адекватный.

В стационарном лечении ребенок не нуждается, выписан домой в удовлетворительном состоянии с выздоровлением под наблюдение педиатра, невролога.

Назначения гематолога: продолжить терапию далтепарином натрия (фрагмин) в дозе 200 МЕ/кг 2 раза в день подкожно. Препарат далтепарин натрия является для ребенка жизненно необходимым, ребенок нуждается в терапии препаратом длительностью не менее 3 мес, замене или отмене не подлежит. Плановое обследование в отделении гематологии ГБУЗ "Морозовская детская городская клиническая больница" Департамента здравоохранения г. Москвы через 3 нед.

Конфликт интересов. Авторы статьи заявляют об отсутствии конфликта финансовых интересов в связи с подготовкой и проведением лечения, а также об отсутствии какой-либо финансовой поддержки данной работы.

Литература

1. Федеральные клинические рекомендации по диагностике, профилактике и лечению тромбозов у детей и подростков. М., 2015.

2. Детская гематология / под ред. А.Г. Румянцева, А.А. Масчана, Е.В. Жуковской. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2015. 656 с.

3. Клинические рекомендации. Диагностика и лечение геморрагической болезни у новорожденных. М., 2015.

4. Baglin T., Gray E., Greaves M. et al.; British Committee for Standards in Haematology. Clinical guidelines for testing for heritable thrombophilia // Br. J. Haematol. 2010. Vol. 149, N 2. P 209220.

5. Chalmers E., Ganesen V., Liesner R. et al.; British Committee for Standards in Haematology. Guideline on the investigation, management and prevention of venous thrombosis in children // Br. J. Haematol. 2011. Vol. 154, N 2. P. 196-207.

6. Luchtman-Jones L., Wilson D.B. Hematologic problems in the fetus and neonate // Neonatal Perinatal Medicine. 9th ed. / eds R.J. Martin, A.A. Fanaroff, M.C. Walsh. St Louis : Elsevier; Mosby, 2011. 1303 p.

7. Monagle P., Chan A.K., Goldenberg N.A. et al.; American College of Chest Physicians. Antithrombotic therapy in neonates and children: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis. 9th ed. American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines // Chest. 2012. Vol. 141, N 2. Suppl. P. e737S-e801S.

References

1. Federal clinical guidelines for the diagnosis, prevention and treatment of thrombosis in children and adolescents. Moscow, 2015. (in Russian)

2. Children’s Hematology. In: A.G. Rumyantsev, A.A. Maschan, E.V. Zhukovskaya (eds). Moscow: GEOTAR-Media, 2015: 656 p. (in Russian)

3. Clinical guidelines: Diagnosis and treatment of hemorrhagic disease of the newborn. Moscow, 2015. (in Russian)

4. Baglin T., Gray E., Greaves M., et al.; British Committee for Standards in Haematology. Clinical guidelines for testing for heritable thrombophilia. Br J Haematol. 2010; 149 (2): 209-20.

5. Chalmers E., Ganesen V., Liesner R., et al.; British Committee for Standards in Haematology. Guideline on the investigation, management and prevention of venous thrombosis in children. Br J Haematol. 2011; 154 (2): 196-207.

6. Luchtman-Jones L., Wilson D.B. Hematologic problems in the fetus and neonate. Edited by R.J. Martin, A.A. Fanaroff, M.C. Walsh. Neonatal Perinatal Medicine. 9th ed. St Louis: Elsevier; Mosby, 2011: 1303 p.

7. Monagle P., Chan A.K., Goldenberg N.A., et al.; American College of Chest Physicians. Antithrombotic therapy in neonates and children: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis. 9th ed. American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012; 141 (2): e737S-801S.


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»