Частота, факторы риска, особенности бронхиальной астмы у детей с бронхолегочной дисплазией и ведение коморбидных пациентов

Резюме

Бронхолегочная дисплазия (БЛД) и бронхиальная астма (БА) являются самыми частыми хроническими заболеваниями легких у детей, однако связь между данными заболеваниями до конца не определена.

Частота развития атопических заболеваний (атопического дерматита, аллергического ринита и БА) у детей с БЛД существенно отличается; по данным отечественных и зарубежных исследований, немногочислены данные о факторах риска развития, клинико-лабораторных особенностях течения и терапии БА у детей с БЛД.

Материал и методы. Были изучены истории болезней пациентов с БЛД и БЛД в анамнезе, наблюдавшихся на кафедре педиатрии ФГАОУ ВО "Российский университет дружбы народов" (Москва) на базе консультативно-диагностического отделения с дневным стационаром ГБУЗ "Детская инфекционная клиническая больница № 6" Департамента здравоохранения г. Москвы с 2004 по 2017 г. Среди этих больных на основании клинико-анамнестических данных, аллергологического обследования и исследования функции внешнего дыхания определена частота БА, проведено сравнительное исследование с пациентами с изолированными заболеваниями: БЛД (без БА) и БА (без БЛД) для определения факторов риска и особенностей БА у детей с БЛД.

Результаты и обсуждение. Проанализировано 1104 медицинских карт пациентов, удовлетворяющих критериям диагноза БЛД, определена частота развития у них атопических заболеваний. Частота БА составила 7%, атопического дерматита - 3,8%, аллергического ринита - 3,6%. Определены факторы риска развития БА у детей с БЛД: низкая масса тела при рождении (р=0,0037), поздняя недоношенность (р=0,0007), отягощенный семейный аллергоанамнез по БА (р=0,0334), сопутствующие атопический дерматит (р=0,0018) и аллергический ринит (р=0,0022), тяжелая БЛД (р=0,0002), эпизоды бронхиальной обструкции в первые 3 года жизни (р=0,0272). Установлено, что БА у детей с БЛД по сравнению с детьми без данного хронического заболевания легких новорожденных статистически значимо чаще характеризуется более ранним началом (р=0,0168), легким интермиттирующим течением (р=0,0003), более редкой потребностью в ингаляционных бронхолитиках (р=0,0034) и более частым назначением ингаляционных глюкокортикоидов в качестве базисной терапии (р=0,0399).

Заключение. БА у детей является респираторным последствием БЛД, коморбидным заболеванием с отдельным фенотипом. Оказание медицинской помощи детям, страдающим БА и БЛД, должно предусматривать учет и оценку эпидемиологии, факторов риска развития, клинико-лабораторных особенностей с реализацией этапного клинического и аллергологического обследования и выработкой программы индивидуализированного ведения пациентов.

Ключевые слова:бронхолегочная дисплазия, бронхиальная астма, факторы риска, дети, коморбидность

Для цитирования: Кравчук Д.А., Овсянников Д.Ю., Болибок А.М., Ларина В.Н., Гитинов Ш.А., Кршеминская И.В., Назарова В.В., Петрук Н.И., Халед М., Алексеева О.В., Жесткова М.А., Пушко Л.В., Илларионова Т.Ю., Назарова Т.И., Быстрова О.В., Нгуен Б.В., Бирюкова М.В., Павлова Е.С., Турина И.Е., Марченков Я.В., Жданова О.И., Кузьменко Л.Г., Дегтярева Е.А., Петряйкина Е.Е. Частота, факторы риска, особенности бронхиальной астмы у детей с бронхолегочной дисплазией и ведение коморбидных пациентов // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 7. № 3. С. 27-39. doi: 10.24411/2308-2402-2019-13004

Список сокращений

АЛП - антилейкотриеновые препараты

АР - аллергический ринит

АтД - атопический дерматит

БА - бронхиальная астма

БЛД - бронхолегочная дисплазия

БОС - бронхообструктивный синдром

ГВ - гестационный возраст

ГК - глюкокортикоид

ДИ - доверительный интервал

ЖЕЛ - жизненная емкость легких

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

ИГК - ингаляционный глюкокортикоид

ИКР - интерквартильный размах

КДО с ДС - консультативно-диагностическое отделение с дневным стационаром

МОС 25, 50, 75 - максимальная объемная скорость выдоха на уровне 25, 50, 75% форсированной жизненной емкости легких НМТ - низкая масса тела

ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1-ю секунду

ОШ - отношение шансов

ПСВ - пиковая скорость выдоха

ФВД - функция внешнего дыхания

ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких

CPAP (Continuous Positive Airways Pressure) - постоянное положительное давление в дыхательных путях

IgE - иммуноглобулин E

Ме - медиана

На сегодняшний день бронхиальная астма (БА) является глобальной проблемой здравоохранения [1]. По данным Всемирной организации здравоохранения, БА остается самым частым хроническим заболеванием легких у детей. В мире им страдают 235 млн человек [2, 3]. По результатам проведенного в Российской Федерации исследования II фазы ISAAC, распространенность БА у подростков 13-14 лет составила в среднем 5,3%, у детей 7-8 лет - 4,7% [4].

Бронхолегочная дисплазия (БЛД) - самое частое хроническое заболевание легких у недоношенных новорожденных [5, 6]. Несмотря на рутинное использование антенатальных стероидов, широкое применение препаратов экзогенного сурфактанта, разработку подходов к использованию кислородной терапии и изменение критериев постановки диагноза, частота БЛД остается высокой [7, 8]. Так, среди младенцев, не достигших гестационного возраста (ГВ) 28 нед, она составляет 40-68% [5, 6, 9-12].

Дискуссионным остается вопрос об отношении БА и БЛД. С одной стороны, имеются указания на высокую частоту БА в семейном анамнезе у детей с развившейся БЛД [13] и у пациентов с тяжелой БЛД [14], описывается трансформация БЛД в БА [15]. Наличие бронхиальной гиперреактивности позволяет отнести детей с БЛД к группе риска по развитию БА [16]. C другой стороны, БЛД, согласно рекомендациям Национальной программы "Бронхиальная астма у детей" (2012) и Глобальной стратегии лечения и профилактики бронхиальной астмы США (2014), включена в группу заболеваний, с которыми проводится дифференциальный диагноз при подозрении на БА у детей [17, 18]. Исследователи до сих пор не пришли к единому мнению, может БА быть респираторным исходом БЛД или является коморбидным заболеванием. Описанная частота развития БА у детей с БЛД как в России, так и в мире имеет сильную вариативность, составляя от 0 до 51,6% [19-22]. Клиническая картина, особенности течения заболеваний, тактика ведения данной категории пациентов и терапия при одномоментном наличии БА и БЛД мало изучены, описаны единичные клинические наблюдения таких пациентов [23, 24]. Таким образом, проблема частоты развития и особенностей течения БА у пациентов с БЛД остается практически неосвещенной в медицинской литературе.

Цель исследования - установление частоты, факторов риска развития и особенностей БА у детей с БЛД с разработкой программы этапного обследования и ведения пациентов.

Материал и методы

В ходе исследования изучали эпидемиологические данные о распространенности БА и других атопических заболеваний [атопический дерматит (АтД), аллергический ринит (АР)] у недоношенных детей с БЛД на основании собственных наблюдений. Для решения поставленной задачи были изучены истории болезней наблюдавшихся на кафедре педиатрии ФГАОУ ВО "Российский университет дружбы народов" на базе консультативно-диагностического отделения с дневным стационаром (КДО с ДС) ГБУЗ "Детская инфекционная клиническая больница № 6" Департамента здравоохранения Москвы с 2004 по 2017 г. пациентов с БЛД и БЛД в анамнезе (старше 3 лет), было отобрано для исследования 1104 медицинских карты пациентов, удовлетворяющих критериям диагноза БЛД.

Критерии диагноза БЛД: искусственная вентиляция легких (ИВЛ) на 1-й неделе жизни и/или респираторная терапия с постоянным положительным давлением в дыхательных путях через носовые катетеры (NCPAP); терапия кислородом >21% в возрасте 28 дней и старше; дыхательная недостаточность, бронхообструктивный синдром (БОС) в возрасте 28 дней и старше; интерстициальный отек, чередующийся с участками повышенной прозрачности легочной ткани, фиброз, лентообразные уплотнения при рентгенографии органов грудной клетки [25].

В соответствии с критериями диагноза БА были отобраны 77 пациентов, имеющих одновременно 2 заболевания: БА и БЛД. У детей младше 6 лет использовались критерии PRACTALL (2008), у детей более старшего возраста - GINA (2014). Международные рекомендации по БА у детей PRACTALL (Practical Allergology Pediatric Asthma Group) включают следующие критерии заболевания: бронхиальную обструкцию; клинические проявления атопии (АтД, АР, аллергический конъюнктивит, пищевая аллергия), эозинофилию и/или повышенный уровень общего иммуноглобулина (Ig) Е в крови; специфическую IgE-опосредованную сенсибилизацию к пищевым аллергенам в грудном и в раннем детском возрасте и к ингаляционным аллергенам в последующем; сенсибилизацию к ингаляционным аллергенам в возрасте до 3 лет, прежде всего к бытовым аллергенам в домашних условиях; наличие БА у родителей [26]. В соответствии с критериями диагноза БА GINA у детей старше 6 лет наряду с данными анамнеза и характерной симптоматикой в виде свистящих хрипов, одышки, чувства заложенности, стеснения в груди, кашля, затрудненного дыхания для постановки диагноза БА было необходимо наличие доказанной обратимой обструкции дыхательных путей [17].

В ходе работы были сформированы 3 группы пациентов, среди которых проводили сравнительную оценку частоты клинико-анамнестических, лабораторных и функциональных признаков с целью разработки программы этапного обследования и ведения пациентов.

Критерии включения в основную группу: возраст пациентов (до 12 лет), присутствие одномоментно БА и БЛД, в том числе БЛД в анамнезе. В соответствии с отечественной классификацией клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей (2009) диагноз БЛД устанавливается в возрасте до 3 лет [25].

Критерии исключения из основной группы: отсутствие у больных с БА диагноза БЛД, отсутствие у пациентов с БЛД диагноза БА, наличие у детей других хронических заболеваний респираторной системы (синдрома Вильсона-Микити, муковисцидоза, синдрома Зиверта-Картагенера).

Из остальных пациентов сформировали 2 группы сравнения. В 1-ю контрольную группу вошли пациенты только с БЛД (n=1027), во 2-ю - только с БА (n=81). Всех детей из групп сравнения наблюдали пульмонолог и другие специалисты на базе КДО с ДС ГБУЗ "Детская инфекционная клиническая больница № 6" Департамента здравоохранения Москвы либо ранее на кафедре педиатрии ФГАОУ ВО "Российский университет дружбы народов" (пациенты с БЛД).

Аллергологическое обследование включало определение уровня общего IgE, специфических IgE к пищевым, бытовым, пыльцевым и грибковым аллергенам методом иммуноферментного анализа. Положительными считали тесты при обнаружении специфических IgE-антител в концентрации, соответствующей 2-му классу сенсибилизации и выше (>0,7 кЕ/л). 18 детям старше 6 лет из основной группы и 19 из 2-й контрольной группы исследовали функцию внешнего дыхания (ФВД) методом спирометрии. При проведении исследования оценивали следующие показатели: жизненная емкость легких (ЖЕЛ); форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ); объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1); отношение ОФВ1/ ФЖЕЛ; пиковая скорость выдоха (ПСВ); максимальная объемная скорость на уровне 25, 50 и 75% ФЖЕЛ (МОС 25, МОС 50, МОС 75). У 15 детей основной группы проводили пробу с бронхолитиком (с сальбутамолом - у 10, с фенотеролом + ипратропием бромидом - у 5). Бронхолитическую пробу считали положительной при приросте ОФВ1 >12% и/или 200 мл.

Для статистического анализа результатов настоящей работы использовали программное обеспечение Microsoft Excel 2013, StatSoft Statistica 10, IBM SPSS Statistics V23.0. Для представления непрерывных количественных показателей рассчитывали медианы (Ме) с интерквартильным размахом (ИКР) ввиду непараметрического распределения большинства показателей в одной или нескольких группах либо в общей выборке. Проверку непрерывных количественных показателей на нормальность распределения выполняли с применением критерия Колмогорова-Смирнова. Для описания распределения в группах исследования по любым качественным показателям рассчитывали выраженные в процентах общей численности анализируемой группы частоты встречаемости признаков.

Межгрупповые сравнения по количественным показателям в несвязанных выборках выполняли с применением рангового непараметрического U-критерия Манна-Уитни ввиду непараметрического распределения большинства показателей и значительной разницы дисперсий в группах исследования. Различия по частотным показателям анализировали с использованием критерия χ2 при наличии ожидаемых частот в таблицах сопряжения >20 либо с использованием критерия χ2 с поправкой Йейтса в случае необходимости сравнений при наличии ожидаемых частот в таблицах сопряжения <20, но >10. При наличии ожидаемых частот ≤10, применяли точный критерий Фишера. В ходе анализа взаимосвязей пар показателей ввиду отсутствия нормального распределения применяли корреляционный анализ с определением рангового непараметрического коэффициента корреляции Спирмена (r). Для исследования взаимосвязей различных предикторов с бинарными исходами выполняли однофакторный и многофакторный регрессионный анализ с расчетом величины отношения шансов (ОШ) с 95% доверительным интервалом (ДИ). Критическое значение уровня статистической значимости нулевой гипотезы (α) для всех сравнений, а также для корреляционного и регрессионного анализа было принято равным 0,05, при проверке нормальности распределения непрерывных показателей с применением критерия Колмогорова-Смирнова критическое значение уровня статистической значимости составило 0,1.

Результаты и обсуждение

Частота бронхиальной астмы у детей с бронхолегочной дисплазией

На основании собственных наблюдений 1104 детей с БЛД была изучена частота развития у них БА, АтД и АР. Она составила 7,0; 3,8 и 3,6% соответственно. Если сравнивать установленную в исследовании частоту БА у детей с БЛД с другими работами, то показатель формирования БА у детей будет сравнительно низким (табл. 1). Основными причинами этого могут быть более жесткие диагностические критерии, которые были использованы в собственном исследовании, в то время как в большинстве зарубежных работ использовали исключительно клинические признаки БА - персистирующие симптомы на протяжении 12 мес и более.

Факторы риска бронхиальной астмы у детей с бронхолегочной дисплазией

В ходе исследования на основании сравнительного анализа (табл. 2) были сформулированы основные факторы риска развития БА у детей с БЛД. Ими явились низкая масса тела (НМТ, 1500-2499 г) при рождении, поздняя недоношенность, отягощенный семейный аллергоанамнез по БА, сопутствующие атопические заболевания (АтД и АР), тяжелая БЛД, эпизоды БОС в первые 3 года жизни, особенно на 2-м и 3-м годах жизни (табл. 3).

Интересно сопоставить полученные нами данные о факторах риска БА у детей с БЛД с данными литературы.

В немногочисленных исследованиях сообщается о следующих статистически значимых (p<0,05) факторах риска развития БА у недоношенных детей с БЛД и без нее: отягощенный семейный анамнез по БА, материнское курение, численность членов семьи [35]; продолжительная ИВЛ, отсутствие использования антенатальных стероидов [20]; рождение в зимние месяцы (в начале года) [36]; частота госпитализации, связанная с обострением заболевания частота госпитализации [29]. M. Evans и соавт. (1998) описали взаимосвязь отягощенного семейного анамнеза по БА с риском спонтанных преждевременных родов, формирования БЛД и манифестацией БА в грудном и раннем детском возрасте у детей с НМТ при рождении. По результатам наблюдений обнаружена положительная корреляция между отягощенным семейным анамнезом по БА и спонтанными преждевременными родами (ОШ - 1,86, 95% ДИ - 0,98-3,53), однако отличия не достигли уровня статистической достоверности [37].

По нашим данным, группу риска развития БА составили дети с БЛД с НМТ при рождении (1500-2499 г) и поздние недоношенные дети (гестационный возраст, ГВ 34-36 нед). В настоящее время проблеме поздних недоношенных детей уделяется все большее внимание, в том числе в связи с повышенным риском формирования БА у них [38]. Известно, что среднетяжелая и тяжелая БЛД развивается чаще у детей с относительно большим ГВ, что может отражать способность к более зрелому воспалению, развивающуюся в онтогенезе [14].

Полученные данные о высокой частоте отягощенного семейного аллергоанамнеза по БА и личного по АтД и АР у детей с БА и БЛД согласуются с результатами других исследований [39, 40]. В настоящее время доказано, что АР и БА являются по отношению друг к другу коморбидными нозологическими формами, общепринята концепция "единая дыхательная система - единое заболевание" [41].

Особенности бронхиальной астмы у детей с бронхолегочной дисплазией

Было проведено сравнение клинической картины течения БА у детей основной группы и 2-й группы контроля, которая включала пациентов с БА без БЛД (81 ребенок). У пациентов с БЛД статистически значимо БА манифестирует раньше по сравнению с детьми с БА без БЛД, характеризуется легким интермиттирующим течением (45,5 и 17,3% соответственно, р=0,0003) и более редкой потребностью в ингаляционных бронхолитиках (57,1 и 75,3% соответственно, р=0,0156), но более частой эозинофилией (>5%) периферической крови при менее кратном по сравнению с возрастной нормой увеличении содержания в сыворотке общего IgE (табл. 4). Из табл. 4 также можно видеть, что пациентам с БА и БЛД по сравнению с пациентами с БА статистически значимо чаще применяли ИГК либо базисную терапию не проводили, реже назначали антилейкотриеновые препараты (АЛП).

Клиническая картина обострений БЛД и БА имеет сходство. Сложно различить истинную причину эпизодов бронхиальной обструкции у сформировавших в дальнейшем БА пациентов с БЛД. Известна высокая частота обострений у детей с БЛД на протяжении первых 3 лет жизни, независимо от наличия БА. Она может составлять, как показал проведенный анализ у пациентов контрольной группы (только с БЛД), у детей 1-го, 2-го и 3-го года жизни 32,7; 10,0 и 0,9% соответственно. Однако у наблюдавшихся 77 пациентов с сочетанием БА и БЛД по сравнению с 1-й группой контроля (1027 детей только с БЛД) чаще отмечали эпизоды БОС на 2-м и 3-м годах жизни (см. табл. 2). Они характеризовались у большинства (69) больных "светлым" промежутком (периодом отсутствия БОС), а также типичными для астмы признаками (зависимость от воздействия триггеров - аллергенов и поллютантов, сезонность, нормальная или субфебрильная температура тела, быстрый положительный эффект от воздействия ингаляционных бронхолитиков, прекращение контакта с аллергеном).

У детей с БА и БЛД по сравнению с детьми с БА статистически значимо чаще отмечалось легкое интермиттирующее течение бронхиальной астмы. Об этом свидетельствовала более редкая потребность в ингаляционных бронхолитиках, а также отсутствие назначения системных ГК, астматического статуса в анамнезе и госпитализаций у детей с БА и БЛД. Это согласуется с наблюдениями E.B. Brostrom и соавт. (2010). При катамнестическом исследовании, проведенном в Швеции, никто из 28 6-8-летних пациентов с БЛД, у половины из которых была БА, не нуждался в назначении системных ГК, только 1 ребенку потребовалась госпитализация за период наблюдения [30]. Вероятными объяснениями более легкого течения БА у детей с БЛД может быть разнонаправленное, взаимно антагонистическое действие цитокинов, ответственных за развитие локального воспаления в дыхательных путях, являющихся продуктами Th2- и Thl-лимфоцитов соответственно [14, 16], а также назначаемый вошедшим в исследование больным основной и 2-й контрольной группы объем базисной терапии (см. табл. 4).

Согласно ранее опубликованным согласительным документам [18, 42], легкая интермиттируюшая БА не требовала назначения базисной терапии, в частности применения ИГК и АЛП. Однако, как известно, у детей с БЛД ИГК относятся к лекарственным средствам патогенетической терапии и в соответствии с Федеральными клиническими рекомендациями по ведению детей с данным заболеванием показаны пациентам с тяжелой БЛД [43].

При сопоставлении базисной терапии больных БА с БЛД и без нее в нашем исследовании отмечено более редкое назначение АЛП у пациентов с БЛД и более частое ИГК. 1 ребенок с тяжелой БА и БЛД получал омализумаб. Более редкое назначение АЛП может объясняться в первую очередь возрастом пациентов, в группе детей без БЛД он был выше, а согласно инструкции, применение АЛП (монтелукаста) показано с 2 лет. Кроме того, имеются многочисленные доказательства, что АЛП при лечении БА у детей менее эффективны, чем ИГК. Влияние ИГК и АЛП на патогенез БА неодинаково. АЛП тропны только к лейкотриеновым рецепторам, т.е. оказывают воздействие лишь на данную часть воспалительного каскада медиаторов при БА [44, 45]. В исследовании, проведенном S. SzefLer и соавт. (2013), количество пациентов, которым потребовалось назначение системных ГК на фоне применения ИГК, было ниже, чем в группе детей, получавших АЛП [46]. Также использование ИГК по сравнению с АЛП в 0,83 раза снижает количество требующих применения системных ГК обострений БА [47].

Лабораторными маркерами БА у детей с БЛД, согласно проведенному исследованию, являются эозинофилия крови, а также повышение уровня общего и специфических IgE к различным классам аллергенов. В рамках выполненной работы у пациентов с БА и с сочетанием данного заболевания с БЛД не выявлено статистически значимых различий по группам специфических аллергенов. При аллергологическом обследовании у больных с БА и БЛД с сопоставимой частотой с больными БА были обнаружены специфические IgE-антитела к ингаляционным (98,7 и 98,8% соответственно) и реже к пищевым (32,5 и 29,6% соответственно) аллергенам. Практически у всех детей основной и 2-й контрольной группы была выявлена сенсибилизация одновременно к >2 группам аэроаллергенов (пыльцевым и бытовым, грибковым и пыльцевым, бытовым и грибковым, а также к нескольким видам аллергенов пыльцы деревьев и злаков и т.п.). В литературе имеются указания на возможность сенсибилизации к пищевым аллергенам у детей с БЛД. В исследовании S. Meer (1996) у 8 (50%) из 16 пациентов с сочетанием БЛД и гастроэзофагеального рефлюкса было обнаружено повышение специфических IgE как минимум к одному из 6 наиболее распространенных пищевых аллергенов: молоку, яйцу, сое, пшенице, арахису и треске [48]. Однако в нашем исследовании определялась сенсибилизация к аэроаллергенам. Таким образом, сенсибилизация к ингаляционным аллергенам в сочетании с другими критериями заболевания, предложенными в документе PRACTALL (2008), позволила диагностировать БА.

Кратность повышения уровня общего IgE у детей с БА была статистически значимо выше, чем у детей с сочетанием БА и БЛД (р<0,0001), что можно связать с разницей в возрасте детей двух сравниваемых групп (в основной группе детей с БА и БЛД Ме 3,96 года, во 2-й контрольной группе детей с БА Ме 6,58 года). Частота в данных группах пациентов сопутствующих АтД (37,7 и 38,3% соответственно) и АР (40,3 и 44,4% соответственно) не имела статистических различий.

Также обращает на себя внимания более частое повышение эозинофилов крови у пациентов с наличием одновременно БА и БЛД по сравнению с группой детей с БА (p=0,0375). По современным данным, эозинофилия довольно часто отмечается в популяции недоношенных новорожденных и коррелирует с ГВ: чем меньше ГВ и масса тела при рождении, тем чаще обнаруживается повышение содержания эозинофилов в периферической крови [49, 50]. В исследовании, проведенном J.Y. Yang и соавт. (2014), включавшем 261 ребенка, родившегося до 34-й недели беременности, частота эозинофилии составила 22,4%, причем у детей с БЛД эозинофилия отмечалась еще чаще - у 88,9% [49]. Риск тяжелой эозинофилии (>12% или >3000х109/л) у пациентов с БЛД был выше (ОШ - 7,23, 95% ДИ - 1,02-51,1, р<0,01) по сравнению с детьми без БЛД. Еще одной причиной эозинофилии, а также повышения уровня общего IgE у недоношенных детей с БЛД может быть респираторно-синцитиальная вирусная инфекция [14, 51, 52].

В табл. 5 представлены показатели ФВД у пациентов с БЛД и БА и только с БА.

Нормальные значения показателей ФВД пациентов с БА (см. табл. 5) могут свидетельствовать о характерной для данного заболевания вариабельности функциональных показателей респираторной системы. У детей с БА и БЛД значение ЖЕЛ составило 73,1% должного значения, что было статистически значимо ниже по сравнению с данным показателем у больных с БА без БЛД (84,7% должного значения, p=0,0129). Такие функциональные параметры, как ФЖЕЛ, ОФВ1, ОФВ1/ФЖЕЛ, ПСВ, МОС 25-75, у детей из основной и контрольной группы 2 не имели статистически достоверных различий. При проведении тестов с бронхолитиком у больных обеих групп проба была положительной.

Таким образом, на основании полученных данных БА у детей с БЛД можно расценивать как коморбидное заболевание с отдельным фенотипом. Недоношенные дети с БЛД относятся к группе риска по развитию БА, которую следует считать одним из респираторных последствий БЛД в детском возрасте наряду с хронической обструктивной болезнью легких у взрослых [53]. С учетом установленных факторов риска и клинико-анамнестических, лабораторных и функциональных особенностей БА у детей с БЛД, коморбидности данных заболеваний можно предложить дифференцированную и направленную на поиск в повседневной клинической практике среди больных БЛД пациентов с БА программу этапного обследования и ведения пациентов, представленную в табл. 6.

Выводы

1. БА - респираторное последствие БЛД в детском возрасте. Частота БА у детей с БЛД составляет 7,0%, АтД - 3,8%, АР - 3,6%.

2. Факторами риска развития БА у детей с БЛД являются низкая масса тела при рождении (р=0,0037), поздняя недоношенность (р=0,0007), отягощенный семейный аллергоанамнез по БА (р=0,0334), сопутствующие АтД (р=0,0018) и АР (р=0,0022), наличие тяжелой БЛД (р=0,0002), эпизоды бронхиальной обструкции в первые 3 года жизни (р=0,0272). Каждый эпизод бронхиальной обструкции у детей с БЛД на 2-м и 3-м годах жизни увеличивает риск развития БА в 1,6 (р=0,0002) и в 8,72 (р=0,0008) раза соответственно.

3. БА у детей с БЛД по сравнению с детьми без данного хронического заболевания легких статистически значимо чаще характеризуется более ранним началом (р=0,0168), легким интермиттирующим течением (р=0,0003), более редкой потребностью в ингаляционных бронхолитиках (р=0,0034) и более частым назначением ИГК в качестве базисной терапии (р=0,0399).

4. Лабораторными маркерами БА у детей с БЛД являются наличие (≥2 класса) специфических IgE-антител к ингаляционным (98,7%), реже к пищевым (32,5%) аллергенам, более высокий уровень эозинофилии крови (р=0,0375) и более низкая кратность повышения общего IgE (р<0,0001) в сыворотке крови по сравнению с детьми с БА.

5. Спирометрия у страдающих БА детей с БЛД демонстрирует снижение показателей ЖЕЛ, МОС на уровне 25;, 50; 75% ФЖЕЛ и обратимость бронхиальной обструкции при проведении пробы с бронходилататором.

6. Для оптимизации оказания медицинской помощи страдающим БА детям с БЛД целесообразно использовать предложенную нами программу этапного обследования и ведения пациентов.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература

1. Global Initiative for Asthma. Global Str ategy for Asthma Management and Prevention, 2018. URL: https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2018/04/wms-GINA-2018-report-tracked_v1.3.pdf (дата обращения: 29 июня 2019 г.)

2. Mallol J., Crane J., Mutius von E. et al. The International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Phase Three: a global synthesis // Allergol. Immunopathol. (Madr.). 2013. Vol. 41, N 2. P. 73-85.

3. Soto-Martínez M.E., Yock-Corrales A., Camacho-Badilla K. et al. The current prevalence of asthma, allergic rhinitis, and eczema related symptoms in school-aged children in Costa Rica // J Asthma. 2018. Vol. 25. P. 1-9.

4. Батожаргалова Б.Ц., Мизерницкий, Ю.Л., Подольная М.А. Метаанализ распространенности астмоподобных симптомов и бронхиальнойастмы в России (по результатам программы ISAAC) // Рос. вестн. перинатол. и педиатр. 2016. № 61 (4). C. 59-69.

5. Zysman-Colman Z., Tremblay G.M., Bandeali S. et al. Bronchopulmonary dysplasia-trends over three decades // Pediatr. Child Health. 2013. Vol. 18. P. 86-90.

6. Anvekar A.P., Shah P.S., Nathan E.A. et al. High frequency jet ventilation in preterm infants: experience from Western Australia // J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2019. Vol. 32, N 17. P 2824-2829.

7. Roberts D., Brown J., Medley N., Dalziel S. Antenatal corticosteroids for accelerating fetal lung maturation for women at risk of preterm birth // Cochrane Database Syst. Rev. 2017. Vol. 3. CD004454. URL: https:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6464568/ (дата обращения: 29 июня 2019 г.)

8. Seger N., Soil R. Animal derived surfactant extract for treatment of respiratory distress syndrome // Cochrane Database Syst. Rev. 2009. Vol. 2. CD007836. URL: http://cochranelibrary-wiley.com/doi/10.1002/14651858. CD007836/abstract (дата обращения: 29 июня 2019 г.)

9. Stoll B.J., Hansen N.I., Bell E.F. et al. Neonatal outcomes of extremely preterm infants from the NICHD neonatal research network // Pediatrics. 2010. Vol. 126. P 443-456.

10. Day C.L., Ryan R.M. Bronchopulmonary dysplasia: old becomes new again! // Pediatr. Res. 2016. Vol. 81, N 1-2. P 210-213.

11. Latini G., De Felice C., Giannuzzi R. et al. Survival rate and prevalence of bronchopulmonary dysplasia in extremely low birth weight infants // Early Hum. Dev. 2013. Vol. 89. P S69-S73.

12. Lapcharoensap W., Gage S.C., Kan P et al. Hospital variation and risk factors for bronchopulmonary dysplasia in a population-based cohort // JAMA Pediatr. 2015. Vol. 169. Article ID e143676.

13. Nickerson B.G., Taussig L.M. Family history of asthma in infants with bronchopulmonary dysplasia // Pediatrics. 1980. Vol. 65. P 1140.

14. Овсянников Д.Ю., Бойцова Е.В., Давыдова И.В., и др. Бронхолегочная дисплазия: от Норсвея до наших дней / под ред. Д.Ю. Овсянникова. М. : РУДН, 2016. 384 с.

15. Кузьмина Т.Б. Прогнозирование бронхолегочных заболеваний в раннем возрасте у детей, находившихся на искусственной вентиляции легких в неонатальном периоде : автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 1996.

16. Балаболкин И.И., Булгакова В.А. Бронхиальная астма у детей. M. : МИА, 2015. 144 с.

17. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2014. URL: http://www.doctorbeketov.ru/data/ documents/Bronhialnaya-astma-GYNA-2014-russkaya-versiya.pdf (дата обращения: 29 июня 2019 г.)

18. Национальная программа: Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактики. 4-е изд., перераб. и доп. М. : Оригиналмакет, 2012. 184 с.

19. Doyle L.W., Cheung M.M.H., Ford G.W. et al. Birth weight <1501 g and respiratory health at age 14 // Arch. Dis. Child. 2001. Vol. 84. P. 40-44.

20. Hung Y.L., Hsieh W.S., Chou H.C. et al. Very low birth weight infants with bronchopulmonary dysplasia have higher risk to develop childhood asthma // Clin. Neonatol. 2005. Vol. 12, N 2. P 45-50.

21. Пятеркина О.Г., ШагиахметоваД.С., Храмова Л.В. и др. Течение и исходы бронхолегочной дисплазии у детей в Республике Татарстан // Сборник трудов конгресса "XIX Национальный конгресс по болезням органов дыхания". М., 2009. С. 95.

22. Запевалова Е.Ю., Клюхина Ю.Б., Бойцова Е.В. и др. Клиническое течение и структурные изменения легочной ткани у детей с бронхолегочной дисплазией в анамнезе // Педиатр. 2016. № 1 (7). С. 50-57.

23. Шабалов Н.П. Неонатология Т. 1. М. : МЕДпресс-информ, 2004. 608 с.

24. Cutz E., Chiasson D. Chronic lung disease after premature birth // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 358, N 7. P 743.

25. Геппе Н.А., Розинова Н.Н., Волков И.К., Мизерницкий Ю.Л. Классификация клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей. М. : Российское респираторное общество, 2009. 18 с.

26. Bacharier L.B., Boner A., Carlsen K.H. et al.; European Pediatric Asthma Group. Diagnosis and treatment of asthma in childhood: a PRAC-TALL consensus report // Allergy. 2008. Vol. 63, N 1. P. 5-34.

27. Halvorsen T., Skadberg B.T., Eide G.E. et al. Pulmonary outcome in adolescents of extreme preterm birth: a regional cohort study // Acta Paediatr. 2004. Vol. 93. P 1294-1300.

28. Gongalves E.S., Mezzacappa-Filho F., Severino S.D. et al. Association between clinical variables related to asthma in schoolchildren born with very low birth weight with and without bronchopulmonary dysplasia // Rev. Paul. Pediatr. 2016. Vol. 34, N 3. P 271-280.

29. Schaubel D., Johansen H., Dutta M. et al. Neonatal characteristics as risk factors for preschool asthma // J. Asthma. 1996. Vol. 33. P 255-264.

30. Brostrom E.B., Thunqvist P., Adenfelt G. et al. Obstructive lung disease in children with mild to severe BPD // Respir. Med. 2010. Vol. 104. P. 362-370.

31. Брыксина Е.Ю. Клинико-патогенетическое значение микроаспирации желудочного содержимого в развитии и течении бронхолегочной дисплазии : автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Воронеж, 2015.

32. Старевская С.В. Роль бронхоскопии в комплексном обследовании и лечении детей с заболеваниями легких, осложненных дыхательной недостаточностью : автореф. дис. ... д-ра мед. наук. СПб., 2016.

33. Давыдова И.В. Формирование, течение и исходы бронхолегочной дисплазии у детей : автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 2010.

34. Затолокина А.О., Белоусова Т.В., Лоскутова С.А., Андрюшина И.В. Функциональные последствия бронхолегочной дисплазии у детей, проживающих на территории Новосибирской области // Мать и дитя. 2016. № 3 (66). С. 9-14.

35. Unal S., Kaya A., Bilgin L. et al. Wheezing, asthma, and atopy in premature infants at 2 years of age // Med. Sci. 2017. Vol. 47, N 2. P 607-613.

36. Ng D.K., Lau W.Y., Lee S.L. Pulmonary sequelae in long-term survivors of bronchopulmonary dysplasia // Pediatr. Int. 2000. Vol. 42. P 603607.

37. Evans M., Palta M., Sadek M. et al. Associations between family history of asthma, bronchopulmonary dysplasia, and childhood asthma in very low birth weight children // Am. J. Epidemiol. 1998. Vol. 148. P 460-466.

38. Софронова Л.Н., Федорова Л.А., Кянксеп А.Н. и др. Поздние недоношенные - группа высокого риска ранних и отдаленных осложнений // Педиатрия. 2018. № 1 (97). С. 131-140.

39. Guimaraes H., Rocha G., Pissara S. et al. Respiratory outcomes and atopy in school-age children who were preterm at birth, with and without bronchopulmonary dysplasia // Clinics. 2011. Vol. 66. P 425-430.

40. Kaplan E., Bar-Yishay E., Prais D. et al. Encouraging pulmonary outcome for surviving, neurologically intact, extremely premature infants in the post-surfactant era // Chest. 2012. Vol. 142. P 725-733.

41. Bousquet J., Khaltaev N., Cruz A. et al. Allergic rhinitis and its impact on asthma (ARIA) 2008 update // Allergy. 2008. Vol. 63, N 86. P. 8-160.

42. Национальная программа "Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика". 2-е изд. М. : Русский врач, 2006. 100 с.

43. Федеральные клинические рекомендации по ведению детей с бронхолегочной дисплазией, 2014. URL: https://minzdrav.gov-murman. ru/documents/poryadki-okazaniya-meditsinskoy-pomoshchi/_kr_bld.pdf (дата обращения: 29 июня 2019 г.)

44. Barnes PJ. Immunology of asthma and chronic obstructive pulmonary disease // Nat. Rev. Immunol. 2008. Vol. 8, N 3. P 183-192.

45. Hay D.W. Pharmacology of leukotriene receptor antagonists // Chest. 1997. Vol. 111, N 2. Suppl. P. 35S-45S.

46. Szefler S., Carlsson L.G., Szefler T.U. et al. Budesonide inhalation suspension versus Montelukast in children aged 2 to 4 years with mild persistent asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2013. Vol. 1. P 58-64.

47. Castro-Rodriguez J.A., Rodrigo G.J. The role of inhaled corticosteroids and montelukast in children with mild-moderate asthma: results of a systematic review with meta-analysis // Arch. Dis. Child. 2010. Vol. 95. P. 365-370.

48. Meer S., Groothuis J.R., Harbeck R. et al. The potential role of gastroesophageal reflux in the pathogenesis of food-induced wheezing // Pediatr. Allergy Immunol. 1996. Vol. 7. P 167-170.

49. Yang J.Y., Cha J., Shim S.-Y. et al. The relationship between eosino-philia and bronchopulmonary dysplasia in premature infants at less than 34 weeks’ gestation // Korean J. Pediatr. 2014. Vol. 57, N 4. P 171-177.

50. Yen J.-M., Lin C.-H., Yang M.-M. Eosinophilia in very low birth weight infants // Pediatr. Neonatol. 2010. Vol. 51, N 2. P 116-123.

51. Корженкова М.П. Клиническая характеристика и некоторые вопросы патогенеза острых респираторных заболеваний у детей первого года жизни : автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1969.

52. Яковлева Н.В. Респираторные вирусы. Механизмы воспаления бронхов и легких и противовоспалительная терапия. СПб. : Нордмед-Издат, 1998. 66 с.

53. Бойцова Е.В., Титова ОН., Овсянников ДЮ., Богданова А.В. Респираторные последствия бронхолегочной дисплазии у детей, подростков и взрослых // Пульмонология. 2017 № 27 (1). С. 87-96.

References

1. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention, 2018. URL: https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2018/04/wms-GINA-2018-report-tracked_v1.3.pdf (date of access June 29, 2019)

2. Mallol J., Crane J., Mutius von E., et al. The International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Phase Three: a global synthesis. Allergol Immunopathol (Madr). 2013; 41 (2): 73-85.

3. Soto-Martfnez M.E., Yock-Corrales A., Camacho-Badilla K., et al. The current prevalence of asthma, allergic rhinitis, and eczema related symptoms in school-aged children in Costa Rica. J. Asthma. 2018; 25: 1-9.

4. Batozhargalova B.T., Mizernitsky Y.L., Podolnaya M.A. Meta-analysis of the prevalence of asthma-like symptoms and asthma in Russia (according to the results of ISAAC). Rossiyskiy vestnik perinatologii i pediatrii [Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics]. 2016; 61 (4): 59-69. (in Russian)

5. Zysman-Colman Z., Tremblay G.M., Bandeali S., et al. Bronchopulmonary dysplasia-trends over three decades. Pediatr Child Health. 2013; 18: 86-90.

6. Anvekar A.P., Shah P.S., Nathan E.A., et al. High frequency jet ventilation in preterm infants: experience from Western Australia. J Matern Fetal Neonatal Med. 2019; 32 (17): 2824-9.

7. Roberts D., Brown J., Medley N., Dalziel S. Antenatal corticosteroids for accelerating fetal lung maturation for women at risk of preterm birth. Cochrane Database Syst Rev. 2017; 3: CD004454. URL: https://www.ncbi.nlm. nih.gov/pmc/articles/PMC6464568/ (date of access June 29, 2019)

8. Seger N., Soll R. Animal derived surfactant extract for treatment of respiratory distress syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2009; 2: CD007836. URL: http://cochranelibrary-wiley.com/doi/10.1002/14651858. CD007836/abstract (date of access June 29, 2019)

9. Stoll B.J., Hansen N.I., Bell E.F., et al. Neonatal outcomes of extremely preterm infants from the NICHD neonatal research network. Pediatrics. 2010; 126: 443-56.

10. Day C.L., Ryan R.M. Bronchopulmonary dysplasia: old becomes new again! Pediatr Res. 2016; 81 (1-2): 210-3.

11. Latini G., De Felice C., Giannuzzi R., et al. Survival rate and prevalence of bronchopulmonary dysplasia in extremely low birth weight infants. Early Hum Dev. 2013; 89: S69-73.

12. Lapcharoensap W., Gage S.C., Kan P., et al. Hospital variation and risk factors for bronchopulmonary dysplasia in a population-based cohort. JAMA Pediatr. 2015; 169: e143676.

13. Nickerson B.G., Taussig L.M. Family history of asthma in infants with bronchopulmonary dysplasia. Pediatrics. 1980; 65: 1140.

14. Ovsyannikov D.Yu., Bojczova E.V., Davy'dova I.V., et al. Bronchopulmonary dysplasia: from Northway to the present day. Edited by D.Yu. Ovsyannikov. Moscow: RUDN, 2016: 384 p. (in Russian)

15. Kuz’mina T.B. Prediction of bronchopulmonary diseases at an early age in children who were on artificial ventilation in the neonatal period: Au-toabstact of Diss. Moscow, 1996. (in Russian)

16. Balabolkin I.I., Bulgakova V.A. Bronchial asthma in children. Moscow: MIA, 2015: 144 р. (in Russian)

17. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention, 2014. URL: http://www.doctorbeketov.ru/data/documents/ Bronhialnaya-astma-GYNA-2014-russkaya-versiya.pdf (date of access June 29, 2019)

18. National program: "Bronchial asthma in children. Treatment and Prevention Strategy". 4th ed., revised and additional. Moscow: Original-maket, 2012: 184 р. (in Russian)

19. Doyle L.W., Cheung M.M.H., Ford G.W., et al. Birth weight <1501 g and respiratory health at age 14. Arch Dis Child. 2001; 84: 40-4.

20. Hung Y.L., Hsieh W.S., Chou H.C., et al. Very low birth weight infants with bronchopulmonary dysplasia have higher risk to develop childhood asthma. Clin Neonatol. 2005; 12 (2): 45-50.

21. Pyaterkina O.G., SHagiahmetova D.S., Hramova L.V., et al. Course and outcomes of bronchopulmonary dysplasia in children in the Republic of Tatarstan. In: Sbornik trudov kongressa. "XIX Natsional’nyy kongress po boleznyam organov dyhaniya" [Proceedings Congress works "XIX National Congress on Respiratory Diseases"]. Moscow, 2009: 95. (in Russian)

22. Zapevalova E.Yu., Klyukhina Yu.B., Boitsova E.V., et al. Clinical current and structural changes of pulmonary tissue at children with a bronchopulmonary dysplasia in the anamnesis. Pediatr [Pediatrician]. 2016; 1 (7): 50-7. (in Russian)

23. Shabalov N.P. Neonatology. Vol. 1. Moscow: MEDpress-inform, 2004: 608 p. (in Russian)

24. Cutz E., Chiasson D. Chronic lung disease after premature birth. N Engl J Med. 2008; 358 (7): 743.

25. Geppe N.A., Rozinova N.N., Volkov I.K., Mizernickiy Yu.L. Classification of the clinical forms of bronchopulmonary diseases in children. Moscow: Rossiyskoe respiratornoe obshchestvo, 2009: 18 p. (in Russian)

26. Bacharier L.B., Boner A., Carlsen K.H., et al.; European Pediatric Asthma Group. Diagnosis and treatment of asthma in childhood: a PRACTALL consensus report. Allergy. 2008; 63 (1): 5-34.

27. Halvorsen T., Skadberg B.T., Eide G.E., et al. Pulmonary outcome in adolescents of extreme preterm birth: a regional cohort study. Acta Paediatr. 2004; 93: 1294-300.

28. Gongalves E.S., Mezzacappa-Filho F., Severino S.D., et al. Association between clinical variables related to asthma in schoolchildren born with very low birth weight with and without bronchopulmonary dysplasia. Rev Paul Pediatr. 2016; 34 (3): 271-80.

29. Schaubel D., Johansen H., Dutta M., et al. Neonatal characteristics as risk factors for preschool asthma. J Asthma. 1996; 33: 255-64.

30. Brostrom E.B., Thunqvist P., Adenfelt G., et al. Obstructive lung disease in children with mild to severe BPD. Respir Med. 2010; 104: 362-70.

31. Bryksina E.Yu. Clinical and pathogenic relevance of gastric contents microaspiration in the onset and course of bronchopulmonary dysplasia: Autoabstract of Diss. Voronezh, 2015. (in Russian)

32. Starevskaya S.V. The role of bronchoscopy in the comprehensive examination and treatment of children with lung diseases complicated by respiratory failure: Autoabstact of Diss. Saint Petersburg, 2016. (in Russian)

33. Davydova IV Organization course and outcomes of bronchopulmonary dysplasia in children: Autoabstract of Diss. Moscow, 2010. (in Russian)

34. Zatolokina A.O., Belousova T.V., Loskutova S.A., Andriushina I.V. Outcomes bronchopulmonary dysplasia in children in the Novosibirsk region. Mat’ i ditya [Mother and Child]. 2016; 3 (66): 9-14. (in Russian)

35. Unal S., Kaya A., Bilgin L., et al. Wheezing, asthma, and atopy in premature infants at 2 years of age. Med Sci. 2017; 47 (2): 607-13.

36. Ng D.K., Lau W.Y., Lee S.L. Pulmonary sequelae in long-term survivors of bronchopulmonary dysplasia. Pediatr Int. 2000; 42: 603-7.

37. Evans M., Palta M., Sadek M., et al. Associations between family history of asthma, bronchopulmonary dysplasia, and childhood asthma in very low birth weight children. Am J Epidemiol. 1998; 148: 460-6.

38. Sofronova L.N., Fedorova L.A., Kyanksep A.N., et al. Late preterm -a group of high risk of early and distant complications. Pediatriya [Pediatrics]. 2018; 1 (97): 131-40. (in Russian)

39. Guimaraes H., Rocha G., Pissara S., et al. Respiratory outcomes and atopy in school-age children who were preterm at birth, with and without bronchopulmonary dysplasia. Clinics. 2011; 66: 425-30.

40. Kaplan E., Bar-Yishay E., Prais D., et al. Encouraging pulmonary outcome for surviving, neurologically intact, extremely premature infants in the post-surfactant era. Chest. 2012; 142: 725-33.

41. Bousquet J., Khaltaev N., Cruz A., et al. Allergic rhinitis and its impact on asthma (ARIA) 2008 update. Allergy. 2008; 63 (86): 8-160.

42. National program: "Bronchial asthma in children. Treatment and Prevention Strategy". 2th ed. Moscow: Russkiy vrach, 2006: 100 p. (in Russian)

43. Federal clinical guidelines for the management of children with bronchopulmonary dysplasia, 2014. URL: https://minzdrav.gov-murman.ru/ documents/poryadki-okazaniya-meditsinskoy-pomoshchi/_kr_bld.pdf (date of access June 29, 2019)

44. Barnes PJ. Immunology of asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Nat Rev Immunol. 2008; 8 (3): 183-92.

45. Hay D.W. Pharmacology of leukotriene receptor antagonists. Chest. 1997; 111 (2 suppl): 35S-45S.

46. Szefler S., Carlsson L.G., Szefler T.U., et al. Budesonide inhalation suspension versus Montelukast in children aged 2 to 4 years with mild persistent asthma. J Allergy Clin Immunol. 2013; 1: 58-64.

47. Castro-Rodriguez J.A., Rodrigo G.J. The role of inhaled corticosteroids and montelukast in children with mild-moderate asthma: results of a systematic review with meta-analysis. Arch Dis Child. 2010; 95: 365-70.

48. Meer S., Groothuis J.R., Harbeck R., et al. The potential role of gastroesophageal reflux in the pathogenesis of food-induced wheezing. Pediatr Allergy Immunol. 1996; 7: 167-70.

49. Yang J.Y., Cha J., Shim S.-Y., et al. The relationship between eosino-philia and bronchopulmonary dysplasia in premature infants at less than 34 weeks’ gestation. Korean J Pediatr. 2014; 57 (4): 171-7

50. Yen J.-M., Lin C.-H., Yang M.-M. Eosinophilia in very low birth weight infants. Pediatr Neonatol. 2010; 51 (2): 116-23.

51. Korzhenkova M.P. Clinical characteristics and some issues of the pathogenesis of acute respiratory diseases in children in the first year of life: Autoabstract of Diss. Moscow, 1969. (in Russian)

52. Yakovleva N.V. Respiratory viruses. Mechanisms of inflammation of the bronchi and lungs and anti-inflammatory therapy. Saint Petersburg: Nordmed-Izdat, 1998: 66 p. (in Russian)

53. Boytsova E.V., Titova O.N., Ovsyannikov D.Yu., Bogdanova A.V. Respiratory outcomes of bronchopulmonary dysplasia in children, adolescents and adults. Pul’monologiya [Pulmonology]. 2017; 27 (1): 87-96. (in Russian)


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»