Клиническое значение ганглиозилов молока в регуляции функций мозга и кишечника у детей

Резюме

Ганглиозиды - гликосфинголипиды, широко распространенные во всех тканях и жидкостях организма млекопитающих и человека. Ганглиозиды содержатся в основном в ганглиозных клетках нервной ткани, откуда они и получили свое название. Являясь важными компонентами плазматических мембран, ганглиозиды вносят существенный вклад в процессы роста и дифференцировки нейронных сетей, функционирования иммунной защиты, формирования здоровой микробиоты, профилактики метаболических нарушений (таких как ожирение, инсулинорезистентные состояния) и злокачественных новообразований. Особо важную роль ганглиозиды играют у новорожденных и грудных детей в периоды наиболее активного роста и дифференцировки тканей организма. Основным источником ганглиозидов после рождения ребенка является грудное молоко, где ганглиозиды сконцентрированы на мембране жировой глобулы молока. Использование в рационе детей грудного молока, а в случае невозможности грудного вскармливания смеси, обогащенной концентратом мембраны жировых глобул с высоким содержанием ганглиозидов, позволяет модулировать физиологические процессы в период раннего развития ребенка и программировать здоровье в последующие годы жизни.

Ключевые слова:грудное молоко, мембрана жировой глобулы молока, ганглиозиды, цереброзиды, церамиды, фосфолипиды, сфингомиелин, нейрогенез, синаптогенез, когнитивная функция, микробиота, нейрональные сети, энтеротоксин, церебральный паралич, нарушения обмена веществ, ожирение, мембраны энтероцитов, межклеточное распознавание, инфекция, иммунитет, воспаление

Для цитирования: Федорова Л.А. Клиническое значение ганглиозидов молока в регуляции функций мозга и кишечника у детей // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 7. № 4. С. 35-44. doi: 10.24411/2308-2402-2019-14004

Ганглиозиды (G) относятся к группе сложных липидов -гликолипидов [от греч. γλυκός (glykos) - сладкий и λίπος (lipos) - жир], образующихся в результате соединения липидов с углеводами. Впервые ганглиозиды были выделены Э. Кленком в 1935 г. (первоначальное название "субстанция Х"), а термин "ганглиозиды" введен в 1942 г. [1]. В молекулах гликолипидов имеются полярные "головы" (углевод) и неполярные "хвосты" (остатки жирных кислот), благодаря чему гликолипиды вместе с фосфолипидами входят в состав клеточных мембран. Главной формой гликолипидов являются гликосфинголипиды, образованные из церамидов и олигосахаридов. Церамид представляет собой N-ацилсфингозин, в котором ацильный остаток содержит насыщенную жирную кислоту с длиной цепи более 14 атомов углерода. К гликолипидам относятся такие сложные жиры, как цереброзиды, ганглиозиды и сульфатиды. В структурном отношении ганглиозиды сходны с цереброзидами, но вместо одного остатка галактозы они содержат олигосахарид - сиаловые кислоты (например, N-ацетилнейраминовая кислота). Ганглиозиды являются отрицательно заряженными гликосфинголипида-ми, так как состоят из малоактивных гидрофобных церамид и метаболически активной гидрофильной олигосахаридной цепи, несущей одну или более остатков сиаловой кислоты в дополнение к ряду сахаров, а именно глюкозы, галактозы, N-ацетилглюкозамина и N-ацетилгалактозамина. Таким образом, ганглиозиды представляют собой сложный эфир сфингозина и жирной кислоты С18-26 (церамида), содержащий олигосахарид из гексоз и сиаловых кислот. Последовательное присоединение активированных сахаров и сиаловой кислоты к церамиду обеспечивает большое разнообразие ганглиозидов с возрастающими молекулярными массами. Ганглиозиды локализуются главным образом в наружной створке плазматической мембраны, причем церамид и большая часть первого сахара (глюкозы) взаимодействуют с липидной створкой, а гликан распространяется в окружающую среду [1-3].

Выделяют цис- и транс-режимы молекулярного функционирования ганглиозидов. В цис-режиме ганглиозиды связываются латерально с другими мембранными молекулами, включая рецепторы и ионные каналы, для модуляции их активности. В транс-режиме ганглиозидные гликаны, которые распространяются во внеклеточную среду, взаимодействуют с комплементарными гликан-связывающими белками для участия в распознавании клеток. Отдельно эти способы взаимодействия ганглиозида функционируют как молекулярные регуляторы сигнальной системы; совместно они могут перевести опознавание поверхности в изменения физиологии клетки [2]. Благодаря своим химическим и молекулярным свойствам ганглиозиды способны модифицировать мембранную поверхность клетки за счет образования анионного слоя с выраженным сродством к катионам, обеспечивая уменьшение числа полярных и увеличение гидрофобных групп, увеличение жесткости поверхностного слоя, а также снижение способности окружающих молекул к переориентации [1-3]. Они регулируют ионное микроокружение и мембранный электрогенез, поддерживая постоянную концентрацию свободного кальция у пресинаптической мембраны [3-5]. Являясь важными участниками в синаптической передаче, ганглиозиды обеспечивают процессы ионного транспорта путем высвобождения нейротрансмиттера через усиленный, индуцированный деполяризацией приток Ca2+ в синаптосомы [6]. В частности, GM1 участвует в поддержании жизнеспособности нейронов, скорости проводимости и возбудимости сигнала посредством регуляции каналов Na+ и в сочетании с GD1, обеспечивает нейронный Ca2+ гомеостаз [7]. Ганглиозиды регулируют деятельность плазменных и митохондриальных ферментов посредством активации натрий-, калиевой и магниевой АТРазы [8]. Благодаря своим уникальным рецепторным свойствам, ганглиозиды взаимодействуют с нейромедиаторами, гормонами, антителами, токсинами, катионами. Кроме того, ганглиозиды способны связывать серотонин и оказывают влияние на дофаминергическую трансмиссию [9]. Находясь в тесном взаимодействии с нейропептидами, ганглиозиды воздействуют на нейропептиды как с возбуждающими (субстанция Р, вазоактивный интестинальный пептид, ангиотензин), так и с тормозными (B-эндорфин, люлиберин, соматостатин) эффектами [10]. Важнейшей функцией ганглиозидов является регуляция рецепторных процессов для бактериальной адгезии и продукции цитокинов. В составе рецепторных комплексов ганглиозиды участвуют в иммунном ответе как антигены иммунокомпетентных клеток и клеток-мишеней, выступая в роли специфических маркеров указанных клеток [11, 12]. Ганглиозиды осуществляют передачу информации между разными типами иммунокомпетентных клеток, выступая в роли модуляторов иммунного ответа [2, 9, 11, 12]. Сочетание структурной пластичности с лабильной электрогенно-стью и способностью к рецепции других молекул позволяет ганглиозидам регулировать процессы внутри- и межклеточного взаимодействия, обеспечивая широкий спектр биологических функций организма [1].

Номенклатура и классификация ганглиозидов

В основе классификации ганглиозидов, предложенной шведским ученым L. SvennerhoLm [13], лежат длина и строение углеводной (олигосахаридной) цепи. Ганглиозиды обозначают буквой G, подстрочные буквы М, D, Т, Q и Р свидетельствуют о числе молекул N-ацетилнейраминовой кислоты (М - один, D - два, Т - три, Q - четыре и Р - пять), которое входит в состав олигосахаридных цепей. Цифры у подстрочной буквы обозначают специфическую последовательность углеводов в ганглиозиде, а литеры а, b и с - число молекул N-ацетилнейраминовой кислоты (а - одна, b - две и c - три), связанных с остатками центральной галактозы.

Для обозначения остатков галактозы, глюкозы, N-ацетил-галактозамина, N-ацетилнейраминовой кислоты и церамид-ной части ганглиозидов используются латинские буквосочетания GaL, GLc, GaLNAc, NeuAc (NANA) и Cer соответственно.

В настоящее время Международной комиссией IUPAC предложена система для обозначения ганглиозидов, в которой учитываются структура олигосахаридной цепи, число молекул N-ацетил- или N-гликолилнейраминовых кислот, место и способ их присоединения к олигосахаридной цепи.

Локализация ганглиозидов

Ганглиозиды локализованы в плазматической мембране нервных и других клеток организма, входя в структуру мембранных микродоменов (или липидных рафтов). Наибольшая концентрация ганглиозидов представлена в ганглиозных клетках нервной ткани, откуда они и получили свое название. В большом количестве ганглиозиды присутствуют в клетках головного мозга, в кишечнике, печени, поджелудочной железе, селезенке, скелетных мышцах, гладких мышцах, а также в тимоцитах, лимфоцитах, эритроцитах, плазме. Кроме того, ганглиозиды содержатся в плаценте, околоплодных водах и молоке [1, 14, 15]. Наибольшая концентрация ганглиозидов представлена в головном мозге, превышая их содержание в висцеральных органах более чем в 15 раз. В отличие от цереброзидов и сульфатидов, ганглиозиды находятся преимущественно в сером веществе головного мозга и сосредоточены в плазматической мембране нервных и глиальных клеток, где они составляют около 6-10% общей массы человеческого мозга [6, 15]. Представлены ганглиозиды и в сетчатке глаза, обеспечивая функциональные изменения в процессе роста и развития органа зрения [6, 14, 15]. Если рассматривать ганглиозидный профиль клеток нервной системы, то плотность ганглиозидов и структурная сложность увеличиваются по мере развития и созревания мозга [2, 16, 17]. Простые ганглиозидные структуры GM3 и GD3 преобладают в гликоме мозга на ранних стадиях развития, а более сложные формы GM1, GD1a, GD1b и GT1b являются доминирующими в зрелом мозге человека, составляя 90% всех ганглиозидов. Содержание и состав ганглиозидов в головном мозге также изменяются во время старения, при этом 64% общего ганглиозида теряется в течение 6 десятилетий, а также происходит увеличение GQ1b, GT1b и GD1b с сопутствующим снижением GM1 и GD1a [2, 16].

В периоды внутриутробного и постнатального созревания происходят наиболее активные изменения ганглиозидного профиля головного мозга [17, 18]. В ранних исследованиях L. SvennerhoLm доказано, что резкое увеличение содержания ганглиозидов мозга происходит на 10-й неделе беременности и продолжается в течение первых 5 лет жизни, что совпадает с наиболее активным периодом миелинизации. В частности, количество GM1 и GD1a в это время увеличивается в 12-15 раз, позволяя обеспечить процессы дендритной арбо-ризации, рост аксонов и синаптогенез [17]. Общее содержание ганглиозидов с периода внутриутробного развития и до 5-летнего возраста увеличивается в 3 раза, причем в интервале с 15-й недели гестации до 6-месячного возраста ребенка - на 300% [17, 18]. Между 16-й и 22-й неделями внутриутробного развития происходит двукратное увеличение концентрации ганглиозидов во фронтальной области коры головного мозга, а в гиппокампе их содержание увеличивается на 30%. Резкое возрастание концентрации ганглиозидов в коре головного мозга человека происходит в течение последнего триместра внутриутробного развития и продолжает увеличиваться в течение первых лет жизни [2, 15, 19].

Помимо центральной нервной системы, ганглиозиды в большом количестве присутствуют в вегетативной нервной системе и ее самом значительном отделе - в энтеральной нервной системе. Структура энтеральной нервной системы характеризуется сложной архитектоникой и представлена сетью, состоящей из мезентериальных ганглиев, нервных трактов и нервных отростков, локализованных в мышечной и слизистой оболочках кишки. Нейроны ганглиев имеют синаптические контакты с волокнами симпатического и парасимпатического отделов нервной системы, обеспечивая нейротрансмиссию и обработку информации в энтеральной нервной системе. Кроме того, кишечная глия обеспечивает связь между нервной и иммунной системой кишечника, о чем свидетельствует ее способность синтезировать цитокины и осуществлять бактериальную адгезию. Ганглиозиды, локализованные в нейроцитах интрамуральных нервных сплетений, принимают активное участие в процессах формирования нейронных сетей кишечника и улучшают барьерную функцию [20-22].

Функции ганглиозидов

Ганглиозиды оказывают влияние на широкий спектр биологических процессов, включая нейрогенез, нейрональную сигнализацию, иммунитет, воспаление, проникновение патогенов через кишечный барьер, супрессию раковых клеток, ряд метаболических расстройств. Помимо активного участия в процессах дифференциации и взаимного распознавания клеток, нейротрансмиссии и синаптогенеза, они служат рецепторами гормонов, медиаторов, антигенов, токсинов и других веществ. В процессе эмбрионального развития и в младенчестве ганглиозиды формируют нейронную архитектуру мозга и кишечника, принимают участие в становлении здоровой микробиоты, обеспечивают иммунную защиту. В ряде экспериментальных работ доказана роль ганглиозидов в процессах нейрогенеза и нейронной регенерации. Проведенные исследования с генетически модифицированными крысами с низким уровнем ганглиозидов (таких как

GM3, GD3, GM1, GDla, GDlb, GTlb) продемонстрировали морфологические изменения, связанные нарушением нейронального развития, дегенерации нейронов, потерей сенсорных и моторных функций, демиелинизации, ухудшение роста аксонов. Кроме того, у животных наблюдались поведенческие аномалии, нарушения обучения и потеря памяти [2, 23].

В работе O. Tajima показано, что мыши с дефицитным ганглиозидным профилем страдали потерей массы тела, депрессивным поведением, прогрессирующими моторной и сенсорной дисфункциями [24]. У людей дефект гена GM3-синтазы, приводящий к отсутствию GM3 и ключевых комплексных ганглиозидов в головном мозге, приводит к унаследованной форме эпилепсии, которая манифестирует не только в виде судорожных припадков с младенчества, но и к задержке развития и слепоте [25].

Многие другие нарушения метаболизма ганглиозидов у людей приводят к неконтролируемому накоплению их в головном мозге, часто с тяжелыми неврологическими последствиями. Помимо спектра заболеваний, известных как ганглиозидозы, включающие болезни Тэя-Сакса, Сандхоффа, Ландинга, и ганглиозидозы GM1 и GM2, нарушение обмена ганглиозидов связано с рядом психоневрологических заболеваний, включая болезни Альцгеймера, Хантингтона и Паркинсона [2]. Клинические исследования показали, что введение лекарственного средства на основе GM1 устраняет симптомы болезни Паркинсона [26], острого ишемического инсульта, а также улучшает неврологическую реконструкцию после повреждения спинного мозга [27]. На клеточном уровне установлена способность экзогенно применяемых ганглиозидов к потенцированию роста нейритов в первичных нейронах, сенсорных ганглиях и линиях нейробластов с регенерацией поврежденных аксонов [28].

Некоторые ганглиозиды выступают в роли связывающих рецепторов для нейротоксинов. Так, в исследованиях W.E. Van Heyningen, S. Swaminathan доказана протективная роль ганглиозидов в качестве рецепторов нейротропных бактериальных токсинов. Семейство сильнодействующих белковых нейротоксинов, секретируемых некоторыми клостридиальными штаммами, включает несколько типов ботулинических нейротоксинов и столбнячный нейротоксин [29, 30]. Каждый токсин связывается с поверхностью нейрональной клетки и встраивается в цитоплазму с образованием "белков-ловушек", тем самым нарушая синаптическую передачу. Ганглиозиды выступают в роли "фиксации токсинов", причем установлено, что специфичным для связывания столбнячного токсина является ганглиозид GTlb. Таким образом, некоторые ганглиозиды способны связывать и удалять ряд нейротоксинов из тканей головного мозга, внося существенный вклад в нейропротективную функцию [29, 30]. Особая роль отводится ганглиозидам, сконцентрированным в ганглиях и глиальных клетках энтеральной нервной системы. Обладая способностью к нейротрансмиссии и синаптогенезу, ганглиозиды участвуют в процессах созревания и функционирования ЖКТ. Недостаточное поступление ганглиозидов в первые 6 мес критично сказывается на формировании нейронной сети кишечника. Помимо процессов нейротрансмиссии и обработки информации в энтеральной нервной системе, ганглиозиды играют важную роль в поддержании целостности слизистого барьера, а взаимодействие с иммунной системой кишечника позволяет осуществлять синтез цитокинов и бактериальную адгезию. Диапазон рецепторных свойств ганглиозидов широк: они связывают токсины, вирусы, нейротрансмиттеры и гормоноподобные вещества [1, 2, 20, 21]. Высокая специфичность ганглиозидов в клеточном распознавании позволяет участвовать в связывании таких бактериальных токсинов, как ботулотоксин, холерный токсин. Примером является моно-сиалоганглиозид GM1, выступающий рецептором холерного токсина, запускающего аденилатциклазный механизм клеточного ответа. Холерный токсин обнаруживается на поверхности тех клеток, которые имеют в составе плазматической мембраны GM1. Чаще всего в этой роли выступают энтероциты кишечника [31-34].

Ганглиозиды также взаимодействуют в собственных мембранах, регулируя сигнальную систему различных белков и гормонов, включая инсулин, эпидермальный фактор роста сосудистого эндотелия, рецепторы фактора роста. В работе А. Tanabe показано, что ожирение вызывает сдвиг в метаболическом потоке ганглиозидов в жировой ткани. Ожирение приводит к резкому увеличению GM2, GM1 и GD1, а содержание GM3 остается без изменений. Эти результаты показывают, что ганглиозиды участвуют в патофизиологии заболеваний, связанных с ожирением [35].

Во время внутриутробного развития плода основным источником ганглиозидов является плацента, где на протяжении всей беременности происходит активный синтез липидов. Жировой компонент плаценты представлен на 2/3 фосфолипидами, 1/3 холестерином и гликолипидами (в основном ганглиозидами) [36-38].

В ряде исследований доказана способность ганглиозидов проникать через маточно-плацентарный барьер с последующим изменением ганглиозидного профиля в тканях плода. Показано, что обогащение питания беременной GM3 и GD3 приводит к повышению их уровня в плацентарной ткани и околоплодных водах. В экспериментальной работе на беременных крысах продемонстрировано, что уже через 30 мин после инъекция ганглиозида GM1 он обнаруживался в тканях плаценты и плода [15]. М. Gustavsson и соавт. в своем исследовании на крысах продемонстрировали, что обогащение пищи комплексной смесью липидов и ганглиозидов во время беременности и после рождения потомства оказывало значительное влияние на массу мозга и содержание ганглиозидов в мозге у новорожденных крысят. Авторы предполагают, что пищевые ганглиозиды при добавлении к продукту для беременных или в детских смесях могут улучшать созревание мозга и дальнейшее нейрокогнитивное развитие у детей [38].

Ганглиозиды молока

После рождения источником ганглиозидов для ребенка становится грудное молоко или детские молочные смеси, обогащенные ганглиозидами. Ганглиозиды содержатся эксклюзивно в мембране жировой глобулы молока, окружающей глобулу молочного жира. Липидная фракция грудного молока представлена в виде дисперсии жировых глобул, состоящих из триглицеридного ядра и липопротеиновой

мембраны. Центральная часть (жировая глобула) составляет 95-98% липидной микрокапли и состоит из триглицеридов. Остальная доля представлена мембраной жировой глобулы молока (Milk Fat Globule Membranes - MFGM), содержащей сложные фосфолипиды, гликосфинголипиды, холестерин и гликопротеины, среди которых выделяют ганглиозиды и цереброзиды. Ганглиозиды концентрируются в наружном липидном слое мембраны и выполняют значимую функциональную роль в организме ребенка, включая развитие иммунной, энтеральной и центральной нервной систем [39, 40]. На протяжении лактации количество ганглиозидов и их отдельные классы постоянно изменяются, обеспечивая возрастающие потребности развивающегося ребенка. Так, на ранних этапах лактации концентрация ганглиозидов выше, чем в зрелом молоке, и преобладают ганглиозиды серии GD3, в то время как в зрелом молоке преобладают ганглиозиды GM3. В коровьем же молоке 60-70% составляют ганглиозиды класса GD3, а общее содержание ганглиозидов гораздо меньше, чем в грудном [15, 39]. Однако высокая концентрация GD3 обнаружена и в развивающихся тканях плода [41], таких как эмбриональный мозг, синцитиотрофобласт, амнион и плацента [42], что подчеркивает роль ганглиозидов в процессах созревания мозга, кишечника и других тканей. Выступая в качестве медиаторов специфических типов клеточного контакта и взаимодействия, ганглиозиды грудного молока регулируют рост клеток, их дифференцировку, процессы апоптоза и воспаления [21].

Поступая с молоком в желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) младенца, ганглиозиды абсорбируются в тонкой кишке и транспортируются к другим органам и тканям организма. 80% ганглиозидов грудного молока (GD3 и GM3) сохраняются интактными в желудке и достигают дистальных отделов ЖКТ, где могут проникать в кровеносное русло через микродомены энтероцитов [39, 43]. Непосредственно в энтероцитах ганглиозиды осуществляют различные молекулярные функции для развития и защиты кишечника, но также могут ремоделировать сами энтероциты за счет качественного и количественного изменения мембранных ганглиозидов [44, 45].

В энтероцитах ганглиозиды GM3 и GD3 локализованы в апикальной области и базолатеральной мембране. Это распределение регулирует физиологические функции для защиты кишечника. Так, локализация GM3 на апикальной мембране обеспечивает быстрый перехват и инактивацию различных токсинов. Высокая концентрация GD3 в базолатеральной мембране приводит к активации иммунных Т-клеток через доступ к местным иммунным факторам, присутствующим в слизистой оболочке кишечника. Таким образом, регулируется интестинальное функционирование и осуществляется барьерная роль кишечника для различных патогенов [21]. Доказано, что ганглиозиды грудного молока участвуют в ингибировании таких энтеротоксинов, как Escherichia coli и Vibrio cholerae. Это ингибирующее действие принадлежит моносиалоганглиозиду GM1, который обладает специфичным рецепторным свойством для этих энтеротоксинов [33, 46, 47]. При обогащении молока или молочной смеси различными классами ганглиозидов происходит не только увеличение их содержания, но и изменение свойств энтероцита. Так, в работе E.J. Park продемонстрировано, что после 2-недельного протокола кормления экспериментальных крыс молоком, обогащенным GD3-ганглиозидами, произошло снижение уровня GM3 и повышение уровня GD3 в кишечнике [21]. Ряд исследований подтверждают представление о том, что ганглиозиды клеточной поверхности функционируют как рецепторы-мишени для бактериальной адгезии в различных тканях. Обогащение питания ганглиозидами позволяет подавлять инфекционные способности патогенных бактерий, а также изменять микрофлору кишечника. В работах продемонстрировано, что ганглиозиды стимулируют количественный рост бифидобактерий и лактобактерий [47-49]. Кроме того, в работах К. Schnabl, E.J. Park подтверждена противовоспалительная роль ганглиозидов в кишечнике. Защитный эффект ганглиозидов обусловлен модуляцией вазоактивных медиаторов и подавлением провоспалительного сигнала. Особую актуальность эта функция приобретает у недоношенных детей, имеющих высокую заболеваемость некротическим энтероколитом (НЭК) [21, 50]. Продемонстрировано, что дети, получавшие грудное молоко, имели более низкую заболеваемость НЭК, чем дети, находящиеся на искусственном вскармливании. Ряд экспериментальных работ также продемонстрировал протективный эффект ганглиозидов по предупреждению НЭК и воспалительных процессов кишечника [50-52]. Доказано, что обогащение пищи ганглиозидом GD3, основным ганглиозидом молозива, приводит к увеличению содержания GD3 в кишечных липидных плотах и крови с последующим снижением воспалительного процесса в кишечнике.

Исследование R. Rueda, в котором проводилось вскармливание недоношенных детей смесью, обогащенной ганглиозидами, продемонстрировало достоверное снижение содержания патогенной кишечной палочки в кале по сравнению с контрольной группой, в которой дети получали искусственную смесь. Кроме того, количество бифидобактерий в кале у детей основной группы было значительно выше, чем в контрольной. Автор сделал выводы, что обогащенная ганглиозидами смесь способна привести к изменению кишечной экологии недоношенных новорожденных и нормализации микробиоты кишечника [20].

Другой важной функцией ганглиозидов является способность модулировать развитие и поведение клеток иммунной системы. В ряде работ показано, что ганглиозиды (в частности, GD3) участвуют в активации Т-клеток [53] и в дифференциации различных субпопуляций лимфоцитов [54, 55]. Поскольку ганглиозид GD3 является одним из самых важных ганглиозидов в грудном молоке, обогащение молочных смесей этим ганглиозидом может внести существенный вклад в процессы пролиферации, активации и дифференцировки иммунных клеток кишечника в организме новорожденного [56].

На основании ряда экспериментальных работ доказано, что обогащение ганглиозидами питания улучшает развитие мозга как в раннем возрасте, так и на протяжении всей жизни [57, 58]. В исследовании D. Gurnida и соавт. [58] проведена оценка когнитивной функции младенцев, получающих обогащенную ганглиозидами смесь. Содержание ганглиозидов в смеси составило примерно 11-12 мкг/мл. При сравнительном анализе в основной группе детей, получавших обогащенную смесь, показатели когнитивного развития по шкале Гриффитса (как суммарный балл, так и субшкалы координации рук и зрительной координации) были достоверно выше по сравнению с детьми, получавшими стандартную смесь (в контрольной группе). Под наблюдением находились также дети, получавшие исключительно грудное молоко, которые продемонстрировали показатели когнитивного развития, сравнимые с основной группой. Кроме того, результаты работы продемонстрировали, что уровни ганглиозидов в сыворотке крови в основной группе были достоверно выше, чем в контрольной, и не отличались от таковых показателей в группе детей на грудном вскармливании. Таким образом, обогащение молочной смеси ганглиозидами обеспечивает высокий уровень содержания их в сыворотке крови и оказывает позитивное влияние на когнитивное развитие детей [58]. По данным аутопсий детей с синдромом внезапной смерти, содержание ганглиозидов и сиаловой кислоты в коре головного мозга детей, получавших грудное вскармливание, было на 32% выше по сравнению с детьми, получавшими молочные смеси [59]. В работах E. Park и соавт. [21] и P. McJarrow и соавт. [15] продемонстрировано, что обогащение пищи ганглиозидами улучшает процессы развития мозга, индуцирует рост нейронов и уменьшает последствия гипоксических повреждений. В опытах на крысах, получавших обогащенную ганглиозидами класса GM1 пищу, выявлено нейропротективное действие в условиях перенесенной экспериментальной гипоксии мозга, а внутривенное введение GM1 привело к уменьшению области церебрального инфаркта. В исследовании X.-Z. Xu и соавт. доказан терапевтический эффект ганглиозидов, введенных в питание детей с детским церебральном параличом. В исследование включены 2230 детей от 0 до 3 лет с различными формами детского церебрального паралича. Показано, что лечение привело к значительному улучшению симптомов: снижению спастичности, улучшению речевой функции и интеллекта [60]. Доказана роль ганглиозидов молока и для функции зрительного анализатора, особенно для развития сетчатки. В исследовании А. Park и соавт. вскармливание крысят обогащенной ганглиозидами пищей сопровождалось повышением общего содержания ганглиозидов сетчатки и локальным изменением фосфолипидного профиля. Авторы заключили, что добавление в питание ганглиозидов может улучшить процессы созревание сетчатки [21].

Таким образом, ганглиозиды вносят огромный вклад в процессы созревания, дифференцировки и роста различных тканей организма, начиная с эмбрионального периода и на протяжении всей жизни. Особенно значимым этапом бурного роста и развития являются период новорожденно-сти и первые годы жизни. Основной источник ганглиозидов для грудных детей - грудное молоко. Результаты клинических исследований продемонстрировали, что использование в рационе здоровых детей грудного молока, а в случае невозможности грудного вскармливания смеси, обогащенной концентратом мембраны жировых глобул молока с высоким содержанием ганглиозидов, положительно влияет на развитие когнитивных функций, иммунную систему, улучшает экологию кишечника, снижает риск воспалительных и метаболических заболеваний. Введение в состав детской молочной смеси концентрата мембран жировых глобул является обоснованным и перспективным направлением создания качественно нового продукта детского питания.

Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Литература

1. Жданкин А.Е., Ушакова Г.А Структурно-функциональная характеристика ганглиозидов // Молодий вчений. 2014. № 11 (14). С. 258-262.

2. Schnaar R.L., Gerardy-Schahn R., Hildebrandt H. Sialic acid in the brain: gangliosides and polysialic acid in nervous system development, stability, disease, and regeneration // Physiol. Rev. 2014. Vol. P. 461-518.

3. Крепе Е.М. Липиды клеточных мембран. Л. : Наука, 1981. 339 с.

4. Avrova N.F., Karpova O.B., Nalyvayeva N.N. Content and composition of gangliosides from nervous of a sea urchin strongl yocentrotus intermedius // Journal of Evolutionary Biochemistry and Physiology. 1983. Vol. 19. P. 127.

5. McDaniel R., McLaughlin S. The interaction of calcium with gangliosides in bilayer membranes // Biochem. Biophys. Acta. 1985. Vol. 819, N 2. P. 153-160.

6. Ledeen R.W., Wu G.J. Nuclear sphingolipids: metabolism and signaling // J. Lipid. Res. 2008. Vol. 49. P. 1176-1186.

7. Nowycky M.C., Ledeen R.W. Glycobiology of ion transport in the nervous system // Adv. Neurobiol. 2014. Vol. 9. P. 321-342.

8. Mahadic S.P., Hawver D.B., Hangung B.K. et al. GM1 ganglioside treatment after global ischemia protects changes in membrane fatty acids. In: Calne D.B. (ed) Neurodegenerative deseases. Philadelph, Saunders, Harcourt, Brace and World. 1994. P 277-299.

9. Toffano G.E. Savoini G., Moroni F. et al. Chronic GM1 ganglioside treatment reduces dopamine cell body degeneration in the substantia nigra after unilateral hemitransection in rat// Brain Res. 1984. Vol. 256, N 2. P 233-239.

10. Polak J.M., Bloom S.R. The diffuse neuroendocrine system. Studies of this newly discovered controlling system in health and disease // J. Histochem. Cytochem. 1979. Vol. 27, N 10. P 1398-1400.

11. Туманова С.Ю., Прохорова М.И. Участие ганглиозидов в модификации нейрональных мембран // Нейрохимия. 1982. № 1 (2). С. 184-199.

12. Глебов Р.П., Крыжановский Г.Н. Функциональная биохимия синапсов. М. : Медицина, 1978. 323 с.

13. Svennerholm L. Biological significance of gangliosides. In: Cellular and pathological aspects of glycoconjugate metabolism / eds H. Dreyfus et al. Paris : Inserm, 1984. P 21-44.

14. Wang B., Brand-Miller J. The role and potential of sialic acid in human nutrition // Eur. J. Clin. Nutr. 2003. Vol. 57. P 1351-1369.

15. McJarrow P., Schnell N., Jumpsen J., Clandinin T. Influence of dietary gangliosides on neonatal brain development // Nutr. Rev. 2009. Vol. 67, N 8. P 451-463.

16. Мавлиханова А.А., Павлов В.Н., Ян Б., Катаев В.А. и др. Гангли-озиды и их значение в развитии и функционировании нервной системы // Мед. вестн. Башкортостана. 2017. Т. 12. № 4 (70). С. 121-126.

17. Svennerholm L., Bostrom K., Fredman P, Mansson J.E. et al. Human brain gangliosides: developmental changes from early fetal stage to advanced age // Biochi. Biophys. Acta. 1989. Vol. 1005, N 2. P 109-117.

18. Segler-Stahl K., Webster J.C., Brunngraber E.G. Changes in the concentration and composition of human brain gangliosides with aging // Gerontology. 1983. Vol. 29. P 161-168.

19. Svennerholm L. Chromatographic separation of human brain gangliosides // J. Neurochem. 1963. Vol. 10. P 613-623.

20. Rueda R. The role of dietary gangliosides on immunity and the prevention of Infection // Br. J. Nutr. 2007. Vol. 98. P S68-S73.

21. Park E.J., Suh M., Ramanujam K., Steiner K. et al. Diet-induced changes in membrane gangliosides in rat intestinal mucosa, plasma and brain // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2005. Vol. 40. P 487-495.

22. A. Ruhl. Glial cells in the gut // Neurogastroenterol Motil. 2005. Vol. 17. P. 777-790.

23. Wang J., Cheng F., Wakade C., Yu R.K. Ganglioside GD3 is required for neurogenesis and long-term maintenance of neural stem cells in the postnatal mouse brain // J. Neurosci. 2014. Vol. 34. P 13 790-13 800.

24. Tajima 0. Reduced motor and sensory functions and emotional response in GM3-only mice: emergence from early stage of life and exacerbation with aging // Behav. Brain Res. 2009. Vol. 198. P 74-82.

25. Simpson M.A. Infantile-onset symptomatic epilepsy syndrome caused by a homozygous loss-of-function mutation of GM3 synthase // Nat. Genet. 2004. Vol. 36. P. 1225-1229.

26. Schneider J.S., Gollomp S.M., Sendek S., Colcher A. et al. A randomized, controlled, delayed start trial of GM1 ganglioside in treated Parkinson’s disease patients // J. Neurol. Sci. 2013. Vol. 324. P 140-148.

27. Geisler F.H., Coleman W.P., Grieco G., Poonian D. The Sygen multicenter acute spinal cord injury study // Spine. 2001. Vol. 26. P S87-S98.

28. Ai-Ping Xi, Zhong-Xin Xu, Feng-Li Liu, Yan-Li Xu. Neuroprotective effects of monosialotetrahexosylganglioside // Neural Regen. Res. 2015. Vol. 10. P 1343-1344.

29. Van Heyningen W.E., Miller P.A. The fixation of tetanus toxin by ganglioside // J. Gen Microbiol. 1961. Vol. 24. P 107-119.

30. Swaminathan S. Molecular structures and functional relationships in clostridial neurotoxins // FEBS J. 2011. Vol. 278. P 4467-4485.

31. Benson M.A., Fu Z., Kim J.J., Baldwin M.R. Unique ganglioside recognition strategies for clostridial neurotoxins // J. Biol. Chem. 2011. Vol. 286. P. 34 015-34 022.

32. Connell T.D. Cholera toxin, LT-I, LT-IIa and LT-IIb: the critical role of ganglioside binding in immunomodulation by type I and type II heat-labile enterotoxins // Expert Rev. Vaccines. 2007. Vol. 6. P 821-834.

33. Fukuta S., Magnani J.L., Twiddy E.M., Holmes R.K. et al. Comparison of the carbohydrate-binding specificities of cholera toxin and Escherichia coli heat-labile enterotoxins LTh-I, LT-IIa, and LT-IIb // Infect. Immun. 1988. Vol. 56. P 1748-1753.

34. Ефременко В.И., Нарбутович Н.И., Ходова Н.Ф. и др. Ганглиозиды - рецепторы бактериальных токсинов и других биологически активных веществ // Аннотированный библиографический указатель отечественной и зарубежной литературы 1976-1986 гг. Волгоград, 1988. 202 с.

35. Tanabe A., Matsuda M., Fukuhara A., Miyata Y. et al. Obesity causes a shift in metabolic flow of gangliosides in adipose tissues // Bio-chem. Biophys. Res. Commun. 2009. Vol. 379. P 547-552.

36. Coleman R.A. The role of placenta in lipid metabolism // Semin. Perinatol. 1989. Vol. 13. P 180-191.

37. Das T., Sa G., Mukherjea M. Characterization of cardiac fatty acidbinding protein from human placenta. Comparison with placenta heaptic types // Eur. J. Biochem. 1993. Vol. 211. P 725-730.

38. Gustavsson M., Hodgkinson S.C., Fong B., Norris C. et al. Maternal supplementation with a complex milk lipid mixture during pregnancy and lactation alters neonatal brain lipid composition but lacks effect on cognitive function in rats // Nutr. Rev. 2010. Vol. 30. P 279-289.

39. Украинцев С.Е., McJarrow P Питание и развитие мозга: современные представления и взгляд в будущее // Педиатрия. 2012. Т. 91, № 1. С. 102-107.

40. Федорова Л.А. Клиническое значение мембраны жировой глобулы молока в питании новорожденных и детей раннего возраста // Не-онатология: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 6, № 4. С. 49-57.

41. Ando S. Gangliosides in the nervous system // Neurochem. Int. 1983. Vol. 5. P. 507-537.

42. Rueda R., Gil A. Role of gangliosides in infant nutrition // Lipids in Infant Nutrition / eds Y.-S. Huang, A.J. Sinclair. Champaign, IL : AOCS Press, 1998. P. 213-234.

43. Vanier M.T. et al. Developmental profiles of gangliosides in human and rat brain // J. Neurochem. 1971. Vol. 18. P 581-592.

44. Rueda R., Tabsh K., Ladisch S. Detection of complex gangliosides in human amniotic fluid // FEBS Lett. 1993. Vol. 328. P 13-16.

45. Li R., Ladisch S. Shedding of human neuroblastoma gangliosides // Biochim. Biophis. Acta. 1991. Vol. 1083. P 57-64.

46. Laegreid A., Otnaess A.B.K. Trace amounts of ganglioside GM1 in human milk inhibits enterotoxin from Vibrio cholerae and Escherichia coli // Life Sci. 1987. Vol. 40. P 55-62.

47. Rueda R., Maldonaldo J., Narbona E., Gil A. Neonatal dietary gan-gliosides // Early Hum. Dev. 1998. Vol. 53, suppl. P S135-S147.

48. Teneberg S., Willemsen P., de Graaf F.K., Karlsson K.A. Calf small intestine receptors for K99 fimbriated enterotoxigenic Escherichia coli // FEMS Microbiol. Lett. 1993. Vol. 109. P 107-112.

49. Idota T., Kawakami H., Nakajima I. Growth-promoting effects of N-acetylneuraminic acid-containing substances on bifidobacteria // Biosci. Biotechnol. Biochem. 1994. Vol. 58. P 1720-1722.

50. Schnabl K.L., Larcelet M., Thomson A.B., Clandinin M.T. Uptake and fate of ganglioside GD3 in human intestinal Caco-2 cells // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2009a. Vol. 297. P G52-G59.

51. Schnabl K.L., Larsen B., Van Aerde J.E., Lees G. et al. Gangliosides protect bowel in an infant model of necrotizing enterocolitis by suppressing proinflammatory signals // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2009b. Vol. 49. P 382-392.

52. Miklavcic J.J., Schnabl K.L., Mazurak V.C., Thomson A.B. et al. Dietary ganglioside reduces proinflammatory signalling in the intestine // J. Nutr. Metab. 2012. Vol. 2012. P. 280-286.

53. Yuasa H., Scheinberg D.A., Houghton A.N. Gangliosides of T lymphocytes: evidence for a role in T-cell activation // Tissue Antigens. 1990. Vol. 36. P 47-56.

54. Nakamura K., Suzuki H., Hirabayashi Y., Suzuki A. IV alpha (NeuGc alpha 2-8NeuGc)-Gg4Cer is restricted to CD4+ T cells producing interleukin-2 and a small population of mature thymocytes in mice // J. Biol. Chem. 1995. Vol. 270. P. 3876-3881.

55. Ebel F., Scmitt E., Peter-Katalinic J., Kniep B. et al. Gangliosides: differentiation markers for murine T helper lymphocyte subpopulations TH1 and TH2 // Biochemistry. 1992. Vol. 31. P 12 190-12 197.

56. Lopez P.H., Schnaar R.L. Gangliosides in cell recognition and membrane protein regulation // Curr. Opin. Struct. Biol. 2009. Vol. 19. P. 549-557.

57. Palmano K., Rowan A., Guillermo R., Guan J., McJarrow P The role of gangliosides in neurodevelopment // Nutrients. 2015. Vol. 7. P 38913913.

58. Gurnida D.A., Rowan A.M., Idjradinata P., Muchtadi D. et al. Association of complex lipids containing gangliosides with cognitive development of 6-month-old infants// Early Hum. Dev. 2012. Vol. 88, N 8. P 595-601.

59 Wang B., McVeagh P., Petocz P., Brand-Miller J. Brain gangliosides and glycoprotein sialic acid in breastfed compared with formula-fed infants // Am. J. Clin. Nutr. 2003. Vol. 78. P 1024-1029.

60. Xu X.-Z., Zhu T.-C. Effect of ganglioside in repairing the neurological function of children with cerebral palsy: analysis of the curative efficacy in 2230 cases // Chin. J. Clin. Rehabil. 2005. Vol. 9. P 122-123. (in Chinese)

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Дегтярев Дмитрий Николаевич
Доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной работе ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, заведующий кафедрой неонатологии Клинического института детского здоровья имени Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет), председатель Этического комитета Российского общества неонатологов, Москва, Российская Федерация

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»