Иммуномодуляторы для профилактики и терапии неонатального сепсиса: прошлое, настоящее и будущее

Резюме

Несмотря на прогресс в неонатальной медицине, сепсис остается ведущей причиной смертности в отделениях интенсивной терапии новорожденных во всем мире. Клиническая картина сепсиса у новорожденных значительно отличается от таковой у детей старшего возраста и у взрослых, а отчетливые острые воспалительные реакции приводят к возрастному воспалительному и защитному иммунному ответу на инфекцию. Этот обзор описывает иммунную систему новорожденных, а также охватывает основные текущие и экспериментальные профилактические и адъювантные методы лечения неонатального сепсиса.

В данной статье обсуждаются физиология перинатального периода и формирование ранних иммунных реакций, пересмотрены стратегии снижения неонатальной заболеваемости и смертности, связанных с сепсисом. Представлен обзор исследований, изучавших иммунный онтогенез и неонатальный сепсис, с последующим обсуждением клинических исследований и оценкой таких вмешательств, как грудное молоко, лак-тоферрин, пробиотики и пентоксифиллин.

Наконец, авторы критически оценивают будущие варианты лечения, такие как терапия стволовыми клетками, антимикробные белки и пептиды и воздействие на распознающие рецепторы в качестве стратегий профилактики и/или лечения сепсиса у новорожденных.

Ключевые слова:неонатальный сепсис, недоношенный ребенок, адъювантная терапия сепсиса, иммуномодуляторы, пентоксифиллин, лактоферрин, пробиотики, грудное молоко

Schuller S.S., Kramer B.W., Villamor E., Spittler A., et al. Immunomodulation to Prevent or Treat Neonatal Sepsis: Past, Present, and Future. Front. Pediatr. 2018; 6: 199. doi: 10.3389/fped.2018.00199

Несмотря на успехи в уходе за новорожденными, которые привели к улучшению показателей выживаемости и снижению осложнений у недоношенных детей [1], положительных сдвигов в отношении профилактики, лечения и снижения неблагоприятных неврологических исходов, связанных с неонатальным сепсисом за последние три десятилетия, мало [2-5]. Заболеваемость неонатальным сепсисом обратно пропорциональна гестационному возрасту (ГВ) и массе тела при рождении. В то время как 20% новорожденных с очень низкой массой тела (ОНМТ) (<1500 г) переносят от одной до нескольких системных инфекций во время пребывания в стационаре [6, 7], этот показатель может достигать 60% у глубоконедоношенных детей [8].

Воспалительные заболевания, такие как сепсис и некротизирующий энтероколит (НЭК), по-прежнему связаны с высоким уровнем заболеваемости и смертности в этой группе детей [9, 10].

Диагностика и этиопатогенез неонатального сепсиса

Несмотря на наличие согласованного существующего определения сепсиса в педиатрии, определяемого как синдром системного воспалительного ответа при подозреваемой или доказанной инфекции [11], определение неонатального сепсиса до сих пор не опубликовано [12]. Хотя положительная культура крови определяется бактериемией и она была включена в некоторые предлагаемые определения неонатального сепсиса, такой подход не учитывает, что в большинстве случаев клинические признаки не связаны с положительными культурами крови [13]. Недавние исследования включали комбинацию лабораторных тестов, клинических результатов и/или продолжительности антибактериальной терапии (≥5 дней), что отражает сложность и неоднородность диагностики сепсиса у новорожденных [3]. Таким образом, в клинической практике диагностика неонатального сепсиса осложняется отсутствием единого определения, неспецифичностью симптомов и низкой чувствительностью посевов ввиду малых объемов образцов крови для бактериологического исследования [12]. Кроме того, отсутствуют диагностические критерии прогнозирования степени тяжести и протоколы лечения [3]. Показатели крови, такие как отношение количества незрелых форм к общему количеству нейтрофилов - нейтрофильный индекс (НИ), C-реактивный белок, интерлейкин (ИЛ) -6 или хемокин-8 (ИЛ-8) и прокальцитонин, имеют ограниченное клиническое применение [14]. Некоторую диагностическую ценность имеют антигены на поверхности циркулирующих клеток, такие как растворимые CD14, CD64 и HLA-DR [15-17].

Однако еще предстоит узнать способы оптимальной диагностики, и поиски в этой области продолжаются, включая применение системных биологических маркеров [18].

Раннее эмпирическое назначение антибиотиков необходимо при бактериальном сепсисе у новорожденных. Тем не менее клиническое ухудшение может прогрессировать, даже если лечение антибиотиками начато своевременно. Фатальные клинические осложнения включают развитие диссеминированного внутрисосудистого свертывания, легочную гипертензию, застойную сердечную недостаточность и шок [19]. Эти осложнения могут быть вызваны чрезмерным воспалением, а также иммуносупрессией [20-22]. До недавнего времени считалось, что иммунологической основой сепсиса является двухфазный процесс с начальной гипервоспалительной фазой, за которой следует более поздняя противовоспалительная фаза, проявляющаяся как функциональное подавление иммунитета [23]. Тем не менее профили транскрипции генома при сепсисе у доношенных новорожденных, детей и взрослых демонстрируют, что фазы про- и противовоспалительных механизмов сменяются несколько раз в течение воспалительного процесса и пациенты могут циклически проходить через каждую фазу неоднократно в течение всего периода сепсиса [22, 24-28].

Иммунологические факторы риска неонатального сепсиса

О фазах сепсиса у недоношенных новорожденных известно мало, но последние данные показывают, что гестационный и постнатальный возраст - важные факторы, влияющие на иммунные реакции во время критического окна иммунной адаптации [20, 29, 30]. В этом окне патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMP) и молекулярные фрагменты, ассоциированные с повреждением (DAMP), являются мощными индукторами воспаления и могут формировать иммунные реакции в раннем возрасте [31]. Стимуляция паттерн-распознающих рецепторов (PRR) в крови недоношенных новорожденных с помощью экзогенных PAMP индуцирует T-хелперные (Th) и противовоспалительные механизмы с ослаблением Th 1 и провоспалительных цитокинов [32]. В данном контексте врожденный иммунитет у новорожденных часто упоминается как "нарушенный", "неполноценный" или "незрелый". Однако более правильно назвать его особым, так как плод/недоношенный ребенок хорошо приспособлен к внутриутробной жизни, и иммунная система доношенного ребенка надлежащим образом обеспечивает переход от внутриутробной жизни к внеутробной. Для поддержания толерантности к материнским антигенам и во избежание преждевременных родов, вызванных воспалением, иммунный ответ у новорожденных, как правило, представлен Th-2 и Th-17-клетками [33]. Однако такая поляризация также соответствует ГВ-зависимой восприимчивости к инвазивным инфекциям [32, 34].

Кроме того, снижаются комплемент-опосредованная/ фагоцитарная активность [35, 36], абсолютное количество нейтрофилов и их функция [37], а также изменение фенотипа и функций профессиональных антиген-презентирующих клеток (APCs) [38-40] в ответ на большинство агонистов толл-подобных рецепторов (TLRA). Кроме того, плазма новорожденных содержит высокие концентрации аденозина [41-44], простагландинов [45], плацентарных гормонов, таких как кортизол [46], эстрадиол и прогестерон [47], которые подавляют выработку цитокинов Th1. Кроме того, аденозин может способствовать нарушению реакции нейтрофилов путем ингибирования молекул нейтрофил-эндотелиальной адгезии [48]. Напротив, высокие перинатальные уровни цитокинов, такие как фактор ингибирования миграции (MIF) [49] и d-допахром таутомераза (DDT, также известная как MIF-2) [50], противодействуют регуляции активности аденозина и простагландина Е2 и вместе с интерлейкином-18 [51] дополнительно формируют иммунный ответ в начале жизни. Взятые вместе, они строго регулируют жесткий баланс про- и противовоспалительных медиаторов у новорожденных, формируя врожденный иммунный ответ в раннем возрасте.

Следует отметить, что в отношении анализов in vitro, хотя ответ на большинство чистых TLRA снижается в раннем возрасте, живые организмы, такие как стрептококки группы B (GBS), могут сигнализировать о сильных воспалительных реакциях, включая продукцию TNF [52]. Частично GBS передает сигналы через TLR8 [53], путь TLR распознает жизнеспособность микробов [54]. GBS в крови новорожденного потенциально действует через vita-PAMPs, который представляет собой подгруппу PAMP, экспрессируемых специфическими живым микроорганизмами [55], и TLR8, который обнаруживает бактериальную РНК [52, 54, 56] и, следовательно, может способствовать чрезмерному воспалению при бактериальном сепсисе у новорожденных in vivo [20]. Кроме того, провоспалительные ответы на ИЛ-1b в пуповинной крови недоношенных новорожденных нарушаются, но восстанавливаются до взрослого уровня в неонатальном периоде, что указывает на быстрое созревание этих ответов после рождения [57]. Системное воспаление характеризуется высокой концентрацией провоспалительных цитокинов и связано с неблагоприятными отдаленными последствиями, а недоношенные дети особенно уязвимы для воспалительного повреждения [10].

Невоспалительный профиль со зрелыми иммунорегуляторными механизмами формируется в зависимости от возраста, и отсроченная корректировка регуляторных сигнальных путей может частично объяснить склонность недоношенных детей к воспалительным процессам. Пуповинная кровь доношенных новорожденных содержит чрезвычайно высокие концентрации аларминов, которые действуют как эндогенные DAMPs [58]. Внутриутробно алармины вызывают эндотоксиноподобное состояние, изменяя MyD88-зависимые программы провоспалительных генов с соответствующим низким Т1п1-ответом [30]. После рождения уровни алармина снижаются, а регуляторные, содержащие регулятор TIR-домена интерферон-b (TRIF)-зависимые гены постепенно увеличиваются [30, 58]. Нарушение этой критической последовательности временного программирования алар-мина и последующее перепрограммирование регуляторных путей, как это происходит при преждевременных родах, увеличивают риск развития гипервоспаления и сепсиса у новорожденных [30]. Следует отметить, что при интраамниотической инфекции/воспалении повышается содержание аларминов [59], а гистологический хориоамнионит коррелирует со снижением риска развития позднего неонатального сепсиса (ПНС) [60], что указывает на то, что перинатальное воспаление может усиливать иммунорегуляторное и/или функциональное созревание иммунной системы недоношенного ребенка.

Другие противовоспалительные механизмы, такие как увеличение количества регуляторных Т-клеток [61, 62] и миелоидных клеток-супрессоров [63, 64], а также индуцированная гибель клеток, вызванная фагоцитозом [65, 66], могут дополнительно влиять на исходы сепсиса у новорожденных. Тем не менее роль этих механизмов при неонатальном сепсисе полностью не определена, главным образом из-за ограничений забора крови у новорожденных и трудностей проведения длительных исследований для изучения онтогенеза их иммунной системы.

Эпидемиологические факторы риска неонатального сепсиса

Помимо возрастных специфических иммунологических характеристик, пол [67], генетическая предрасположенность [68, 69], развивающийся микробиом/микробная колонизация [70] и медицинские условия формируют иммунные реакции и влияют на риск развития сепсиса у новорожденных [4, 71]. Учитывая количество клеточных и молекулярных факторов, биологические открытия предлагают новые возможности мониторинга функционального развития иммунной системы в ближайшем будущем [72-74]. Высокая восприимчивость недоношенных детей к инвазивным инфекциям и связанные с ними неблагоприятные отдаленные последствия, побудили к поиску альтернативных методов лечения сепсиса у новорожденных. Были предложены и оценены различные альтернативные направления профилактики и лечения, такие как пероральный ЛФ, которые могут стать многообещающими, но, помимо антибактериальной и поддерживающей терапии, в настоящее время нет одобренных препаратов для лечения или профилактики сепсиса у недоношенных или доношенных новорожденных [25, 76]. Этот обзор обобщает прошлые и настоящие концепции иммуномодулирующей терапии и очерчивает новые потенциальные цели в профилактике и лечении неонатального сепсиса. Поиск литературы для метаанализа включал рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), систематические обзоры, индивидуальные клинические исследования и работы на основе моделей животных. Список текущих подходов, обсуждаемых в этой статье, представлен в табл. 1 (лечение) и 2 (профилактика); стратегия поиска литературы изображена на рисунке.

Предшествующие исследования, которые не продемонстрировали клинической эффективности

Иммуноглобулины

У недоношенных новорожденных до 32 нед гестации низкий уровень пассивно приобретенных антител и эндогенный синтез иммуноглобулинов (Ig), который не начинается до 24 нед жизни [93, 94]. Иммуноглобулины обеспечивают опсоническую активность, активируют систему комплемента и способствуют антителозависимой цитотоксичности [95]. Учитывая эти биологические эффекты и снижение уровня Ig при тяжелом сепсисе, несколько клинических исследований оценивали применение внутривенных иммуноглобулинов (ВВИГ) для профилактики и лечения неонатального сепсиса [78, 96-98]. Кохрановский обзор 2015 г., включивший 9 исследований ВВИГ (n=3973 новорожденных) не показал снижения внутрибольничной летальности или совокупного исхода в виде смерти или инвалидности в возрасте 2 лет у недоношенных детей с подозрением или доказанной инфекцией (см. табл. 1) [78]. IgM-обогащенные препараты ВВИГ, которые могут обеспечить более высокую активность опсонизации и активацию комплемента по сравнению с IgG, недостоверно снижали смертность во время пребывания в стационаре у новорожденных с подозрением на сепсис (n=66) [78]. Основываясь на данных выводах, рутинное применение ВВИГ или обогащенного IgM ВВИГ для снижения летальности у новорожденных с подозрением на инфекцию или доказанную инфекцию не может быть рекомендовано.

Учитывая, что >50% случаев ПНС у детей с ОНМТ ассоциированы со стафилококковой инфекцией, антитела различного типа против его антигенов были выявлены и изучены в РКИ [82, 83]. Кохрановский обзор 2009 г. оценил влияние двух антистафилококковых иммуноглобулинов INH-A21 (дженерик антистафилококкового иммуноглобулина) и альтастаф (человеческий поликлональный иммуноглобулин против капсульного полисахарида антигенов 5-го и 8-го типа), применяемых для профилактики ПНС у новорожденных ≤32 нед гестации [82]. Было выявлено значительное снижение риска инфекции или смертности (табл. 2). Был исследован другой антистафилококковый иммуноглобулин, пагибаксимаб (антилипотейхоевые моноклональные антитела), но не продемонстрировано снижение сепсиса или смертности [83, 84] (см. табл. 2). Причины неудач в данных исследованиях не выяснены, но можно предположить, что иммунный ответ у недоношенных новорожденных связан со снижением активности комплемента или лейкоцитов, что может играть важную роль в формировании правильной комбинации антител [83]. В будущих исследованиях необходимо определить антитела, которые: а) нацелены на оптимальные эпитопы; б) обладают оптимальной биологической активностью и/или в) могут быть нацелены на определенные популяции, в которых будет достигнут желаемый эффект. Продолжаются исследования защитной нейтрализации антител против патогенов у новорожденных [99]. До исследований на людях нужно оценить потенциальный иммуномодулирующий эффект в различных возрастных группах in vitro, а также на моделях недоношенных животных.

Глутамин

Эндогенный глутамин - незаменимая аминокислота, синтез которой снижается в условиях метаболического стресса.

Глутамин улучшал клинические результаты у взрослых в критическом состоянии [100]. Он содержится в материнском молоке, но его содержание в смеси намного ниже, и обычно его не добавляют в растворы для парентерального питания новорожденных. Несмотря на его потенциальную роль при метаболическом стрессе, систематический обзор 12 РКИ (n=2877 детей с ОНМТ) не показал какого-либо влияния профилактического приема глутамина на смертность или основные заболевания новорожденных (см. табл. 1) [91]. Пока неизвестно, полезно ли применение глутамина в терапии тяжелых состояний у новорожденных, в частности при НЭК.

Антиоксиданты: селен, мелатонин и витамин А

У недоношенных новорожденных повышен риск окси-дативного стресса вследствие более низких базовых уровней антиоксидантов в плазме и металл-связывающих белков (церулоплазмин, трансферрин), сниженной активности антиоксидантных ферментов и более высокого потенциала для воздействия активных форм кислорода [101-103]. Кохрановский обзор 2003 г., включавший 297 недоношенных новорожденных (ГВ <32 нед и/или масса тела при рождении <2000 г), показал значительное снижение частоты сепсиса при профилактическом назначении селена, но без различий в выживаемости (см. табл. 2) [92]. Более позднее РКИ подтвердило эти выводы (104]. Ожидается выход обновленного метаанализа. Таким образом, селен у недоношенных детей может снизить частоту сепсиса, но не повлияет на уровень смертности.

Мелатонин обладает антиоксидантными, противовоспалительными и антиапоптотическими свойствами, которые могут улучшать исходы сепсиса у новорожденных, в частности при повреждении митохондрий [105]. 3 небольших одноцентровых исследования оценивали применение мелатонина в качестве адъювантной терапии при неонатальном сепсисе, результаты которых показали положительный эффект мелатонина [106-108]. Тем не менее РКИ не проводились, поэтому достоверные выводы пока исключены.

До сих пор не продемонстрировано эффективности применения витамина А для снижения неонатального сепсиса [109]. Недавний метаанализ не показал значительного снижения смертности у доношенных новорожденных при применении витамина А [110]. Ожидаются дальнейшие результаты клинических исследований, изучающих эффективность витамина А при лечении сепсиса и НЭК [111].

Гранулоцитарные и гранулоцитарно-макрофагальные колониестимулирующие факторы

Миелоидные колониестимулирующие факторы (КСФ), в том числе гранулоцитарно-макрофагальный КСФ (ГМ-КСФ; КСФ-2) и гранулоцитарный КСФ (Г-КСФ; КСФ-3), стимулируют врожденную иммунную функцию, улучшают миело-поэз и снижают апоптоз [112]. Клиренс апоптотических клеток имеет большое значение для разрешения воспаления и фагоцитоза апоптотических гранулоцитов, который по сравнению с взрослыми у новорожденных снижен [113]. Небольшой запас нейтрофилов у новорожденных быстро истощается при сепсисе, что приводит к нейтропении, и при грамотрицательном сепсисе были попытки применения Г-КСФ недоношенным детям [114, 115]. Таким образом, в ряде клинических исследований оценивалось влияние Г-КСФ и ГМ-КСФ для профилактики и лечения новорожденных с сепсисом. Кохрановский обзор 2003 г., включавший 7 исследований по лечению и 3 по профилактике, не продемонстрировал значительного преимущества в выживаемости до 14 дней после начала терапии [79] (см. табл. 1). Следует отметить, что анализ в подгруппе детей (n=97),

которые помимо системной инфекции имели клинически значительную нейтропению, показал значительное снижение смертности [79]. 3 исследования профилактического применения ГМ-КСФ не продемонстрировали снижения летальности у новорожденных [79]. Авторы заключили, что ввиду малой выборки недостаточно данных в пользу применения Г-КСФ или ГМ-КСФ с целью снижения смертности в неонатальной популяции как для лечения, так и для профилактики системных инфекций у новорожденных в группе высокого риска. Исследование 2009 г., которое включало 280 новорожденных ≤31 нед гестации, показало, что более высокие профилактические дозы ГМ-КСФ (10 мкг/кг в сутки подкожно в течение 5 дней) в постнатальном периоде не снижали частоту сепсиса и не привели к улучшению выживаемости или краткосрочных исходов [85]. Метаанализ с включением данного исследования и 3 ранее опубликованных небольших РКИ не показал положительного влияния профилактического применения ГМ-КСФ на смертность или заболеваемость сепсисом [79, 85] (см. табл. 2).

Иммуномодулирующие подходы к лечению и профилактике неонатального сепсиса

А - пентоксифиллин (ПФ), ингибитор фосфодиэстеразы, большая часть его функций опосредована через циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) из-за сниженной деградации цАМФ [125, 126]. Относительно высокие концентрации аденозина присутствуют в плазме новорожденных, и неонатальные мононуклеарные клетки демонстрируют повышенную чувствительность к цАМФ-опосредованному ингибирующему действию аденозина [127, 128]. Иммуномодулирующие свойства ПФ опосредуются аденозин-зависимыми путями, комбинация аденозин и ПФ приводит к глубокому ингибирующему действию на синтез провоспалительных цитокинов [129]. На неонатальных APC ПФ демонстрирует противовоспалительные свойства посредством: 1) подавления экспрессии TLR4 и передачи сигналов, 2) подавления поверхностных молекул, таких как CD14 и CD11b, и 3) ингибирования продукции воспалительных цитокинов [70]; B - микробиом недоношенных детей имеет меньшую долю полезных бактерий и более высокое число патогенных бактерий по сравнению с доношенными, вероятно, из-за более высокой частоты кесарева сечения, применения антибиотиков, воздействия больничной среды и искусственного вскармливания [130]. Назначение пробиотиков способствует регуляции местного и системного иммунитета путем: 1) уменьшения провоспалительных цитокинов, 2) увеличения продукции противовоспалительных цитокинов и 3) уменьшения проницаемости кишечника для бактерий и токсинов [131]; C - грудное молоко содержит ряд биологически активных молекул, которые предотвращают развитие инфекции и воспаления, а также иммуноглобулины, длинноцепочечные полиненасыщенные жирные кислоты и лактоферрин (ЛФ). Среди них лучше всего изучены антимикробные и иммуномодулирующие эффекты ЛФ: 1) ингибирование бактериальной адгезии и образования биопленок [132-134]; 2) связывание эндотоксинов с кишечными патогенами [135]; 3) блокирование рецепторов, обеспечивающих эпителиальную инвазию патогенной микрофлоры [136]; 4) предотвращение бактериальной транслокации [137]; 3) блокирование рецепторов, обеспечивающих эпителиальную инвазию патогенной микрофлоры [136], 4) предотвращение бактериальной транслокации [137], 5) стимуляция анергических/противовоспалительных эффектов в ЛПС или LTA-стимулированных макрофагах с помощью экспрессии TLR и нарушения проведения [138, 139].

Таким образом, имеющиеся данные не поддерживают использование Г-КСФ или ГМ-КСФ для профилактики инфекций у новорожденных. Это может быть связано с гипореактивностью гранулоцитов новорожденных к Г- или ГМ-КСФ-индуцированному антиапоптотическому эффекту по сравнению с взрослыми [116].

Возможно получение положительного эффекта у недоношенных новорожденных с умеренной (<1700/мкл) или тяжелой (<500/мкл) нейтропенией при системной инфекции, при адъювантном лечении Г-КСФ или ГМ-КСФ соответственно [117]. Оптимальные сроки введения и мониторинг уровня Г-КСФ или ГМ-КСФ будут иметь решающее значение для исследования эффективности данных цитокинов у детей.

Переливание гранулоцитов

Гранулоциты у доношенных и недоношенных новорожденных имеют количественные и качественные различия по сравнению с таковыми у взрослых, что может повышать риск развития бактериальных инфекций у новорожденных [114]. Применение гранулоцитов у детей с сепсисом может потенциально улучшить качество и количество нейтрофилов, что приведет к улучшению результатов. Тем не менее никаких существенных различий показателей смертности не обнаружено у детей с сепсисом и нейтропенией, которым переливали гранулоциты по сравнению с плацебо (см. табл. 1) [80]. Также сообщалось о потенциально опасных побочных эффектах: перегрузка жидкостью, передача инфекции, связанной с компонентами крови, реакция "трансплантат против хозяина", легочные осложнения, вторичные к агрегации лейкоцитов и секвестрации и сенсибилизации к донорским эритроцитам и лейкоцитам [80, 101]. Таким образом, переливание гранулоцитов не может быть рекомендовано из-за недостаточности доказательств безопасности и эффективности у недоношенных детей.

Заменное переливание

Заменное переливание крови способствует удалению бактериальных токсинов и потенциально вредных циркулирующих медиаторов воспаления, в том числе цитокинов, с целью улучшения перфузии и оксигенации тканей, замены факторов свертывания и улучшения гуморального иммунного ответа. Одно ретроспективное и одно проспективное одноцентровое исследования оценивали влияние заменного переливания в когорте недоношенных детей (n=101 и n=83 соответственно). В этих когортах новорожденных с тяжелым сепсисом/септическим шоком значительного снижения летальности не обнаружено [118, 119]. Тем не менее была отмечена тенденция к снижению смертности [119]. В другом исследовании отмечен статистически значимый протек-тивный эффект после учета смешанных факторов, которые ассоциированы с летальностью (ГВ, лактат сыворотки, ино-тропные препараты, олигоанурия) [118]. Хотя гипогликемия, электролитные нарушения, гемодинамическая нестабильность и тромбозы являются потенциальными осложнениями заменного переливания, авторы сообщили об отсутствии неблагоприятных последствий [120]. Таким образом, основываясь на текущих данных и данных безопасности, нет четких выводов, рекомендующих заменные переливания в терапии сепсиса у новорожденных.

Активированный рекомбинантный человеческий протеин С

Активированный рекомбинантный протеин С (rhAPC) обладает широким спектром действия, включая модуляцию коагуляции, воспаления и апоптоза [121]. Тем не менее результаты среди взрослых и детей продемонстрировали недостаточную эффективность, повышенный риск кровотечений и более высокую смертность [122, 123].

Следовательно, применение rhAPC было прекращено до проведения рандомизированных исследований у недоношенных новорожденных, и в 2012 г. была провозглашена четкая рекомендация против применения rhAPC при неонатальном сепсисе [124].

Клинические вмешательства, доказавшие свою эффективность

Грудное молоко

Человеческое молоко содержит несколько различных биологически активных молекул, включая противомикробные белки и пептиды (АБП), которые защищают от инфекции и способствуют созреванию иммунной системы и нормальной микробной колонизации (см. рис. C) [140]. Этические ограничения исключают РКИ грудного молока, но вскармливание недоношенных детей грудным молоком матери (ГМ) имеет ряд преимуществ, в том числе снижение частоты ПНС, НЭК, РН, повторной госпитализации в первый год жизни и улучшение исходов развития нервной системы [141-144]. Термин "кормление грудным молоком" часто используется для охвата как ГМ, так и донорского грудного молока (ДГМ), обобщая положительные результаты, в том числе для ДГМ [145, 146]. Это предположение, может быть частично правильным из-за различий в составе и способах обработки молока. В молоке матерей при недоношенной беременности отмечается обратная корреляция между общим уровнем белка, лактацией и суточным объемом молока [147]. Эта адаптивная к потребностям регуляция потребления белка, в том числе АБП, затрудняется при ДГМ, потому что ГВ детей и доноров ГМ может не совпадать или ДГМ может быть от различных доноров. Более важно, что при пастеризации ДГМ разрушается или значительно снижается концентрация многих защитных веществ, включая лизоцим, секреторные IgA, факторы роста, ЛФ, антиоксиданты и микробиота [145, 146, 148-150]. Тем не менее улучшение исходов при грудном вскармливании может быть связано прежде всего с избеганием потенциальных отрицательных эффектов искусственного вскармливания [145, 146, 151]. Метаанализ показал, что питание смесью по сравнению с ДГМ приводит к более высокому риску развития НЭК [86]. Тем не менее ДГМ вместо смеси значительно не влияло на смертность или частоту инвазивной инфекции (см. табл. 2) [86].

Пребиотики

Широкий спектр пребиотических (субстраты, которые используются микроорганизмами-хозяевами, приносящими пользу), а также противомикробных и противовоспалительных факторов содержится в составе грудного молока [141-143], обеспечивает пассивную защиту новорожденных и стимулирует становление защитных функций кишечника, что особенно актуально для недоношенных новорожденных [144]. Пребиотические компоненты грудного молока способствуют росту физиологической пробиотической флоры, в том числе Bifidobacteria spp. и Lactobacilli spp. в толстой-кишке. Хотя в настоящее время нет данных об эффективности применения пребиотиков в целях профилактики ПНС у недоношенных детей [152], синергетическая комбинация про- и пребиотиков может иметь потенциальный положительный эффект для профилактики ПНС [153].

Пробиотики

У здоровых доношенных детей кишечник колонизирован материнскими пробиотическими бактериями, включая лактобактерии и бифидобактерии, которые потенцируют местный и системный иммунитет, увеличивают содержание противовоспалительных цитокинов и снижают проницаемость кишечной стенки для бактерий и токсинов (см. рис. B). Лечение антибиотиками и отсроченное энтеральное питание у недоношенных новорожденных способствуют развитию сепсиса и НЭК [154]. Пробиотики могут быть полезны для иммунитета новорожденного. Изменяя множество вариантов эпителиального и иммунологического ответа [155], они могут снижать ряд воспалительных заболеваний у детей [156]. Кохрановский обзор 2014 г., включавший 24 РКИ и квазиРКИ, оценивал профилактическое назначение пробиотиков на частоту НЭК и ПНС у недоношенных детей <37 нед гестации или массой тела <2500 г при рождении [157]. Пробиотики достоверно снижали заболеваемость тяжелым НЭК ≥II стадии и смертность, но не было достоверного снижения частоты ПНС [157]. Недавние метаанализы, включавшие 37 РКИ (n=9416), продемонстрировали достоверное снижение частоты РНС и смертности в группе пробиотиков [87, 88, 158] (см. табл. 2). Оптимальный состав пробиотиков еще не определен, но есть данные, что пробиотики, состоящие из нескольких штаммов, более эффективны, чем пробиотики с одним штаммом, для профилактики НЭК и снижения смертности [90]. Побочные эффекты при применении пробиотиков встречаются редко, и в клинических исследованиях не сообщалось о достоверных побочных эффектах. Тем не менее были зарегистрированы единичные случаи сепсиса, вызванного пробиотиками [159]. Таким образом, современные данные свидетельствуют о том, что профилактическое назначение пробиотиков снижает риск развития сепсиса у недоношенных детей. Необходимы дальнейшие исследования для оптимизации состава, стандартизации применения и оптимального дозирования пробиотиков.

Синбиотики

Проводятся исследования потенциальной пользы синбиотиков: комбинации про- и пребиотиков. Одно недавнее РКИ по применению перорального синбиотика (Lactobacillus plantarum плюс фруктоолигосахарид) включало 4556 детей массой тела >2000 г в сроке гестации 35 нед в сельской Индии. По его результатам было отмечено достоверное снижение заболеваемости сепсисом и летальности в группе синбиотка (ОР 0,60, 95% ДИ 0,48-0,74) [160]. Недоношенные новорожденные представляют собой серьезную проблему в странах с ограниченными ресурсами, где высокая летальность от НЭКа и сепсиса [161]. Риски при соотношении пользы профилактического применения пробиотиков или синбиотиков могут отличаться при различных системах организации здравоохранения. Результаты указывают на равный или более выраженный положительный эффект у новорожденных в высокоразвитых странах и странах третьего мира.

Лактоферрин

Лактоферрин (ЛФ) служит основным сывороточным белком зрелого грудного молока и присутствует в еще более высоких концентрациях в молозиве [153]. Этот многофункциональный, железосвязывающий гликопротеин с молекулярной массой 80 кДа является частью врожденной иммунной системы и обладает широким антимикробным спектром, а также иммуностимулирующими, противовоспалительными и антиапоптотическими свойствами (см. рис. С) [162]. ЛФ напрямую взаимодействует с TLR4 и CD14 и демонстрирует бактериостатическую активность благодаря своей высокой аффинности к железу и способности напрямую связывать ЛПС [163, 164]. ЛФ продемонстрировал антимикробные и иммунорегуляторные свойства в пробирке и in vivo [131, 165, 166]. Эти исследования показывают потенциальную роль ЛФ в качестве иммунного сенсора для поддержания гомеостаза с иммуносупрессивным действием на воспалительные моноциты/макрофаги у недоношенных детей [30, 131, 167].

Бычий лактоферрин (bLF) только на 69% гомологичен ЛФ человека (hLF), но оба выполняют сходные биологические функции [168]. РКИ по применению перорального bLF продемонстрировало снижение заболеваемости ПНС, вызванного бактериями и инвазивной грибковой инфекцией у недоношенных детей [169]. Недавний Кохрановский обзор, включающий 6 РКИ, показал, что пероральный bLF с пробиотиками или без них способствовал снижению заболеваемости ПНС, НЭК 2-й, 3-й стадии, но не снижал смертность (см. табл. 2) [75]. Не сообщалось о побочных эффектах применения bLF у новорожденных [75]. Проводилась I фаза исследования по применению у недоношенных новорожденных талактоферрина - рекомбинантного hLF [170). В отличие от bLF, талактоферрин не требует пастеризации, поэтому может иметь функциональные отличия и иную эффективность. Исследования, сравнивающие талактоферрин и bLF, только планируются. Учитывая широкое применение пробиотиков, потенциальный эффект применения пероральных пробиотиков и bLF/талактоферрина должен быть оценен [171].

Таким образом, оптимальный режим дозирования, тип ЛФ (человеческий или бычий) и долгосрочные исходы предстоит изучить, но ЛФ может быть эффективным методом профилактики ПНС у глубоконедоношенных детей.

Цинк

У недоношенных детей при рождении запас цинка (Zn) снижен и низкая способность к его абсорбции и формированию запаса. Дотация Zn снижает оксидативный стресс и выработку провоспалительных цитокинов путем воздействия на нуклеарный фактор каппа B (NF-kB) [172, 173]. РКИ при участии 352 детей в возрасте от 7 до 120 дней с вероятной тяжелой бактериальной инфекцией показало, что добавление Zn значительно снижает неэффективность лечения, определяемую как необходимость смены антибиотиков, потребности в интенсивной терапии или летальным исходом [174]. В одном РКИ высокие дозы цинка (9,7-10,7 мг/сут) способствовали снижению смертности у недоношенных детей (24-32 нед) без признаков инфекции [175]. 2 РКИ, оценивавших исходы применения энтерального цинка у недоношенных детей (≥32 нед) с подозрением на сепсис [176, 177] и с сепсисом [177], показали значительное снижение смертности [178]. В работе находится Кохрановский обзор применения энтерального Zn у недоношенных и его влияния на заболеваемость и смертность [179].

Пентоксифиллин

Пентоксифиллин (ПФ) - неспецифический ингибитор фосфодиэстеразы, обладающий иммуномодулирующими свойствами (см. рис. А). Он может быть эффективным у недоношенных новорожденных с сепсисом и НЭК. ПФ ингибирует продукцию TLR-опосредованных воспалением цитокинов и экспрессию LPS-стимулированных поверхностных маркеров in vitro [127, 128]. Эффекты ПФ выражены в иммунных клетках новорожденных больше, чем у взрослых, что способствует подавлению провоспалительных цитокинов в большей степени, чем противовоспалительных [127, 128]. Эти данные подтверждают ограничение клинического эффекта при сепсисе у взрослых, но он может иметь эффект у новорожденных, по данным многообещающих РКИ.

Противовоспалительный эффект ПФ на передачу сигналов PRR отличается от других противовоспалительных агентов, таких как дексаметазон и азитромицин, с которым ПФ может действовать синергически [180]. Метаанализ 6 РКИ (n=416) показал, что применение ПФ у новорожденных в качестве дополнительной терапии к антибиотикам при неонатальном сепсисе может способствовать снижению смертности (см. табл. 1) [77]. Статистический анализ в подгруппах 4 исследований выявил снижение смертности у недоношенных детей, детей с подтвержденным сепсисом и у новорожденных с грамотрицательным сепсисом, однако уровень доказательств был низким [77]. Двойное слепое РКИ, включавшее 120 недоношенных детей с ПНС, продемонстрировало положительные адъювантные эффекты ПФ, включая снижение продолжительности пребывания в стационаре (р=0,04), продолжительности респираторной поддержки (р=0,02) и меньшую потребность в вазопрессорах (р=0,01), но не был рассчитан на клинические результаты [181]. Отрицательных последствий применения ПФ не выявлено. Дальнейшие исследования in vivo на моделях животных с сепсисом и клинических испытаниях на людях могут помочь определить оптимальное время назначения и дозу ПФ, а также его эффективность для улучшения краткосрочных и долгосрочных исходов у новорожденных с воспалением. В настоящее время проводится рандомизированное, плацебо-контролируемое многоцентровое исследование с когортой 900 глубоконедоношенных детей с ПНС или НЭК, которое оценивает влияние ПФ на исходы без инвалидности (Австралийско-Новозеландский реестр клинических испытаний 12616000405415).

Будущие концепции с потенциальным эффектом

Несмотря на определенные достижения в терапии сепсиса, сохраняется острая потребность в новых, безопасных и эффективных стратегиях по снижению заболеваемости сепсисом среди недоношенных детей. Мы вынесли на обсуждение потенциальные будущие подходы, которые еще не были протестированы после первой фазы клинических исследований.

Материнская иммунизация

Иммунизация женщин повышает концентрацию вакциноспецифических IgG у матери и повышает концентрацию антител у новорожденного. В настоящее время 3 вакцины рекомендованы для повседневного применения при беременности: столбняк, грипп и коклюш [182]. В перспективе разработка материнских вакцин против β-гемолитического стрептококка (GBS) [183], цитомегаловируса (CMV) [184] и респираторно-синцитиального вируса (RSV) [185]. У доношенных детей вакцинация матери может обеспечить защиту до истечения периода максимальной восприимчивости или риска или завершения вакцинации ребенка. У недоношенных детей такой эффект выражен меньше ввиду более низкого трансплацентарного переноса антител до III триместра с последующей низкой концентрацией антител по сравнению с доношенными детьми [186]. Еще предстоит узнать оптимальные сроки, безопасность и эффективность вакцинации женщин, а также потенциальное влияние вакцин на новорожденных [187]. Иммунизация матерей является важной стратегией, позволяющей существенно снизить заболеваемость и смертность от инфекционных заболеваний после рождения.

Антимикробные белки и пептиды (APP)

Данные как in vitro, так и in vivo подтверждают гипотезу о том, что APP являются важными факторами, влияющими на иммунитет слизистой оболочки.

Изменение уровня экспрессии APP или их биологической активности могут предрасполагать организм к микробной инфекции [188]. В первую очередь APPs вырабатываются нейтрофилами, моноцитами и макрофагами, а также эпителиальными клетками кожи и на поверхностях слизистых оболочек, следовательно, присутствуют в жидкостях организма, включая слюну, секрет дыхательных путей и грудное молоко [189]. Циркулирующий и внутриклеточный уровни APP относительно низкие в раннем возрасте, особенно у недоношенных детей, что потенциально способствует снижению иммунитета [190]. APP, экспрессируемые у новорожденных, включают a- и b-дефензины, кателицидины, бактерицидный/полупроницаемый белок (BPI) и ЛФ [191]. В то время как некоторые исследования приводят доводы в пользу ЛФ в профилактике ПНС у детей с ОНМТ [192], доклинические данные также подтверждают антибактериальные и антиэндо-токсиновые свойства АРР. Рекомбинантный бактерицидный белок (rBPI21) продемонстрировал положительный эффект у детей с тяжелым менингококковым сепсисом [193, 194]. Продолжаются исследования APP для профилактики и лечения неонатального сепсиса [190]. Синтетические пептиды и комбинированные антимикробные и иммуномодулирующие препараты, такие как клаванин-МО, аденозинмонофосфат (АМФ), выделенный из Styela clava, и регулятор врожденного иммунитета (IDR) -1018, полученный из бычьего бактенецина, представляют собой перспективу для лечения различных бактериальных инфекций, включая госпитальные, с множественной лекарственной устойчивостью [195, 196].

ЛФ продемонстрировал преимущества в качестве перорального компонента в целях профилактики неонатального сепсиса [75]. Для других белков и пептидов клинические исследования у новорожденных еще не проводились.

Стимуляторы врожденного иммунитета

Применение непатогенных компонентов, которые усиливают врожденный иммунный ответ для предотвращения сепсиса у новорожденных, может быть многообещающим, но тщательно не исследовано. Кажутся перспективными PRR (патоген-распознающие рецепторы) - агонисты рецепторов врожденного иммунитета; среди них наиболее изучены TLRA (толл-подобные рецепторы). У новорожденных мышей предварительное воздействие на TLRA было связано с увеличением цитокиновой реакции на бактериальную инфекцию в последующем, которая инициировалась внутрибрюшинной инъекцией содержимого слепой кишки с усилением миграции фагоцитов и снижением смертности [197]. Хотя

Т1п1-поляризованный TLR-ответ у недоношенных новорожденных по сравнению с доношенными и взрослыми ослаблен [38, 39, 198], Т1п1-цитокиновый ответ агонистам TLR7/8, таким как R848, достигает уровня взрослых [37, 199]. Существуют ли преимущества для новорожденных от TLRA в качестве самостоятельных средств (например, крем имиквимод, TLR7A) или компонентов адъювантных вакцин, еще предстоит оценить в клинических и доклинических исследованиях [200]. Недавно было отмечено положительное влияние подкожного ведения солей алюминия в целях профилактики бактериального сепсиса у новорожденных мышей [201]. Сульфат алюминия, наиболее широко используемый адъювант в человеческих вакцинах, не активирует TLR, а скорее, способствует активации каспазы-1 и продукция ИЛ-1β через NACHT-, LRR- и PYD-домены, содержащие белок 3 (NLRP3)-инфламмасомы [202].

Живые аттенуированные вакцины, такие как БЦЖ, обеспечивают присущую PRR-активирующую активность, которая способствует усилению иммунного ответа и снижению восприимчивости к инвазивным нетуберкулезным инфекциям в развивающихся странах, где обычно вводят БЦЖ [54, 203]. БЦЖ может реализовать положительный эффект через гетерологичные, неспецифические свойства. Эта гетерологичная врожденная иммунная защита может быть обусловлена тренированным иммунитетом, когда активация приводит к усилению врожденных реакций на широкий круг патогенов и, следовательно, к защите через иммунную память [204]. Примечательно, что комбинированное введение БЦЖ плюс вакцина против гепатита В демонстрирует зависимое от возраста синергетическое усиление ИЛ-1р, производство которого потенциально усиливает как врожденный, так и адаптивный иммунный ответ [205].

Таким образом, результаты исследований на животных и людях in vitro свидетельствуют о положительном эффекте иммуностимуляторов в целях профилактики неонатального сепсиса и должны быть исследованы в дальнейшем.

Стволовые клетки

Мезенхимальные стромальные клетки (МСК) являются негематопоэтическими предшественниками стромы, которые могут быть выделены из плаценты, пуповинной крови и вартонова студня [206, 207]. МСК способны модулировать иммунный ответ [208] как между клетками, так и через высвобождение растворимых паракринных факторов, в том числе оксида азота, индоламина 2,3-диоксигеназы, ПГЕ2, TGF-b и ИЛ-10 [209, 210]. МСК могут улучшить бактериальный клиренс с помощью различных механизмов, включая усиление фагоцитарной активности активного протеина С и активацию секреции TLR-2 и TLR-4 и b-дефенсина 2 [211, 212]. Обзор 18 доклинических исследований, опубликованных в период с 2009 по 2015 г. показал, что применение МСК на моделях животных с сепсисом значительно снижало риск летального исхода (ОР 0,27, 95% ДИ 0,18-0,40) [213]. Клиническое исследование введения МСК у взрослых продемонстрировало значительное увеличение выживаемости [214, 215]. Клинические исследования у взрослых продолжаются, но у новорожденных при сепсисе они еще не проводились [216]. Ведутся несколько исследований МСК из пуповины для профилактики и лечения бронхолегочной дисплазии (БЛД) у недоношенных детей группы риска, после I фазы отмечен приемлемый профиль безопасности [217].

Следует отметить, что пул гемопоэтических стволовых клеток и клеток предшественников (HSPCs) у недоношенных по сравнению с доношенными может быть связан с положительным эффектом отсроченного пережатия пуповины у глубоконедоношенных детей [218, 219]. Недавний системный обзор, включавший 2834 недоношенных ребенка, показал высокий уровень доказательности снижения летальности до выписки, но нет убедительных данных снижения ПНС у новорожденных при отсроченном пережатии пуповины [220].

Ингибиторы воспаления

Воспаление является недавно идентифицированной группой PRR и их специфической блокировки низкомолекулярными ингибиторами воспаления, которые перспективны при различных воспалительных состояниях, включая микробное воспаление [221, 222].

Многочисленные медиаторы воспаления были описаны, среди них наиболее изучен NLRP3. Взаимодействие 3 воспалительных белков NLRP3 (белок NLRP3, апоптоз-ассоции-рованный протеин (ASC) и прокаспаза-1) жестко регулируют реакцию воспаления и обеспечивают иммунную активность только при необходимости. Нейтрализация in vivo воспаленной NLRP3 пероральным низкомолекулярным ингибитором способствовала снижению секреции цитокинов, зависимой от воспаления (IL-1b/IL-18) при стафилококковой инфекции у мышей и улучшала бактериальный клиренс за счет улучшения подкисления фагосом [223]. При ингибировании у новорожденных лабораторных мышей каспазы-1/11 наблюдалось улучшение выживаемости после септического заражения по сравнению с мышами дикого вида [224]. Этот эффект не зависел от активации NLRP3 [224]. Несмотря на многообещающие результаты клинических исследований у взрослых, получавших ингибиторы воспаления при воспалительных заболеваниях, отличных от сепсиса [225, 226], требуется больше данных относительно их действия при воспалении у новорожденных, чтобы информировать о потенциальном целевом терапевтическом торможении в этой возрастной группе.

Антибиотики с противовоспалительными свойствами

Воспаление при сепсисе обычно вызывается микробными агентами, гипоксией, артериальной гипотензией и реперфузией. Некоторые антимикробные препараты, такие как р-лактамные антибиотики, могут усиливать воспаление посредством лизиса бактерий [227]. В отличие от провоспалительных эффектов некоторых антибиотиков, которые лизируют бактерии, часть белки ингибируют синтез антибиотиков и проявляют противовоспалительную активность. Макролиды, рифампицин и тетрациклин демонстрируют противовоспалительные и иммуномодулирующие свойства с потенциальной возможностью применения при системном воспалении [228-231]. Рифампицин и тетрациклин противопоказаны в периоде новорожденности; исследовалось влияние макролидов или других препаратов в целях терапии Ureaplasma spp. и профилактики БЛД у недоношенных новорожденных [232, 233]. Профилактическое применение ази-тромицина значительно снижало частоту БЛД и совокупный исход БЛД/смерть у недоношенных детей [232]. Макролид азитромицин специфически ингибирует ИЛ-1а и секрецию ИЛ-1Ь и неканоническую активацию воспаления на агонисте TLR, включая LPS, стимуляцию in vitro [180] и in vivo [234]. Снижение ИЛ-1Ь-опосредованного воспаления объясняется дестабилизирующими уровнями мРНК для NALP3 как ключевого воспалительного компонента [235]. В модели сепсиса на мышах смертность и частота сепсиса были ниже, когда мышей лечили комбинацией ампициллина и азитромицина вместо одного ампициллина [236]. У взрослых азитромицин ассоциировался с большим количеством дней отсутствия интенсивной терапии у пациентов с тяжелым сепсисом с или без пневмонии [237], однако возможность применения этих результатов у новорожденных предстоит определить, включая оценку побочных эффектов [238-240].

До сих пор ни один данный подход не был изучен у новорожденных, и потенциальные эффекты новых методов лечения in vitro и in vivo должны быть оценены, прежде чем можно будет проводить какие-либо клинические исследования на новорожденных. В дополнение к единственному потенциально эффективному препарату - ПФ, будущие исследования будут оценивать, может ли мультимодальный подход, включающий комбинацию иммуномодулирующих препаратов, предотвращать или снижать заболеваемость сепсисом и связанной с ним долгосрочной заболеваемости у недоношенных детей.

Заключение

Вскармливание грудным молоком является ключевым подходом профилактики сепсиса у новорожденных. Использование пробиотиков и ЛФ может быть эффективным, но для подтверждения требуются дальнейшие исследования и оптимизация состава, форм выпуска и дозирования. В определенных группах детей вакцинация БЦЖ связана с уменьшением частоты неонатального сепсиса через гетерологичные (неспецифические) эффекты, возможно связанные с тренированностью иммунитета. Что касается лечения неонатального сепсиса, ПФ является многообещающим, но масштабные исследования с анализом долгосрочных исходов пока не проведены. Иммунотерапевтические препараты для профилактики сепсиса у новорожденных, включая ВВИГ, миелоидные КСФ и переливание гранулоцитов, не продемонстрировали преимуществ. В будущем APP, PRR-агонисты, терапия стволовыми клетками и ингибиторы воспаления могут иметь успех как новые терапевтические или профилактические средства терапии сепсиса новорожденных с необходимостью проведения доклинических и клинических исследований.

Успешная разработка новых подходов в профилактике и лечении должна учитывать возрастные особенности иммунной системы. Возможно, время начала терапии и способы дозирования помогут определить, вызывают ли иммуномодулирующие препараты защитный иммунный ответ или же оказывают потенциально вредное воздействие на развитие иммунной системы.

Вклад авторов. S. Schuller выполнила обзор литературы и подготовил проект статьи. E. Villamor разработал таблицы и оказал помощь при их составлении. B.W. Kramer, A. Spittler,

O. Levy и A. Berger способствовали критическому пересмотру статьи, ее написанию и предложили дополнительные ссылки для их включения в окончательный вариант. O. Levy отредактировал окончательную рукопись. Все авторы утвердили окончательную рукопись как финальную.

Финансирование. Лаборатория O. Levy поддерживается Национальным институтом здоровья США (NIH), которым были предоставлены гранты 1R01AI100135-01 и 3R01AI067353-05S1, Национальным институтом аллергии и инфекционных заболеваний (NIAID), NIH, Департаментом здравоохранения и социальных служб, грант NIH UO1 "Молекулярные механизмы комбинированных адъювантов" (1U01AI124284-01), Программа поиска адъювантов, контракт № HHSN272201400052C, а также глобальное здоровье (OPPGH5284) и грандиозные задачи исследования (OPP1035192), награды Фонда Bill & Melinda Gates и Бостонской детской больницы за программу вакцинации. S. Schuller оказана поддержка стипендией Max Kade, присуждаемой Австрийской академией наук.

Благодарность. Авторы благодарят Tobias Strunk, Ludwig Gortner и David Dowling за ценные предложения и обсуждения, а также Scott Lapinski - за профессиональную помощь в поиске литературы, Karen Pepper - за корректировку и Jens-Christian Schwindt - за изображения недоношенного ребенка. Благодарность Sheila Ehm за графическую поддержку. S. Schuller благодарит Фонд Max Kade за стипендиальную поддержку в Бостонской детской больнице.

Дополнительный материал для этой статьи можно найти онлайн по адресу: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fped.2018.00199/full#supplementary-material

Конфликт интересов. В дополнение к основному финансированию через Национальные институты здравоохранения лаборатория O. Levy периодически получает спонсорскую исследовательскую поддержку от компаний, разрабатывающих антибактериальные препараты, адъюванты и/или вспомогательные вакцины, такие как Johnson & Johnson (Janssen Pharmaceuticals), системы доставки лекарств MedImmune, Shire и 3M. O. Levy имеет лицензированный патент на использование антимикробного белка rBPI21 для уменьшения радиации травмы и по нескольким патентным заявкам относительно вакцинных адъювантов. Остальные авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии любых коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальные конфликты интересов.

Авторы для корреспонденции

Шуллер Симона С. (Schuller Simone S.) - отделение неонатологии, детской интенсивной терапии и нейропедиатрии, кафедра педиатрии и подростковой медицины, Венский медицинский университет, Вена, Австрия; Гарвардская медицинская школа, Бостон, Массачусетс, США

E-mail: simone.schueller@meduniwien.ac.at

Леви Офир (Levy Ofer) - Программа прецизионных вакцин, отдел инфекционных заболеваний, Медицинский департамент, Бостонская Детская больница; Гарвардская медицинская школа; Институт Броуд в Массачусетском технологическом институте при Гарварде, Бостон, Массачусетс, США

E-mai: ofer.levy@childrens.harvard.edu

Литература/References

1. Soll R.F. Progress in the care of extremely preterm infants. JAMA. 2015; 314: 1007-8. doi: 10.1001/jama.2015.10911

2. Stoll B.J., Hansen N.I., Adams-Chapman I., Fanaroff A.A., et al. National Institute of child health and human development neonatal research network. neurodevelopmental and growth impairment among extremely low-birth-weight infants with neonatal infection. JAMA. 2004; 292: 2357. doi: 10.1001/jama.292.19.2357

3. Wynn J.L., Wong H.R., Shanley T.P., Bizzarro M.J., et al. Time for a neonatal-specific consensus definition for sepsis. Pediatr Crit Care Med. 2014; 15: 523-8. doi: 10.1097/PCC.0000000000000157

4. Camacho-Gonzalez A., Spearman P.W., Stoll B.J. Neonatal infectious diseases: evaluation of neonatal sepsis. Pediatr Clin North Am. 2013; 60: 367-89. doi: 10.1016/j.pcl.2012.12.003

5. Hornik C.P., Fort P., Clark R.H., Watt K., et al. Early and late onset sepsis in very-lowbirth-weight infants from a large group of neonatal intensive care units. Early Hum Dev. 2012; 88 (suppl 2): S69-74. doi: 10.1016/S0378-3782(12)70019-1

6. Stoll B.J., Hansen N., Fanaroff A.A., Wright L.L., et al. Late-onset sepsis in very low birth weight neonates: the experience of the NICHD Neonatal Research Network. Pediatrics. 2002; 110: 285-91. doi: 10.1542/peds.110.2.285

7. Stoll B.J., Hansen N.I., Higgins R.D., Fanaroff A.A., et al. Very low birth weight preterm infants with early onset neonatal sepsis: the predominance of gram-negative infections continues in the National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network, 2002-2003. Pediatr Infect Dis J. 2005; 24: 635-9. doi: 10.1097/01.inf.0000168749.82105.64

8. Stoll B.J., Hansen N.I., Bell E.F., Shankaran S., et al. Neonatal outcomes of extremely preterm infants from the NICHD Neonatal Research Network. Pediatrics. 2010; 126: 443-56. doi: 10.1542/peds.2009-2959

9. Adams-Chapman I., Stoll B.J. Neonatal infection and long-term neurodevelopmental outcome in the preterm infant. Curr Opin Infect Dis. 2006; 19: 290-7. doi: 10.1097/01. qco.0000224825.57976.87

10. Strunk T., Inder T., Wang X., Burgner D., et al. Infection-induced inflammation and cerebral injury in preterm infants. Lancet Infect Dis. 2014; 14: 751-62. doi: 10.1016/S1473-3099(14)70710-8

11. Goldstein B., Giroir B., Randolph A.; International Consensus Conference on Pediatric Sepsis. International Pediatric Sepsis Consensus Conference: definitions for sepsis and organ dysfunction in pediatrics. Pediatr Crit Care Med. 2005; 6: 2-8. doi: 10.1097/01. PCC.0000149131.72248.E6

12. Wynn J.L. Defining neonatal sepsis. Curr Opin Pediatr. 2016; 28: 135-40. doi: 10.1097/MOP.0000000000000315

13. Fanaroff A.A., Korones S.B., Wright L.L., Verter J., et al. Incidence, presenting features, risk factors and significance of late onset septicemia in very low birth weight infants. The National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network. Pediatr Infect Dis J. 1998; 17: 593-8

14. Shane A.L., Sanchez PJ., Stoll B.J. Neonatal sepsis. Lancet. 2017; 390: 1770-80. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31002-4

15. Gilfillan M., Bhandari V. Biomarkers for the diagnosis of neonatal sepsis and necrotizing enterocolitis: clinical practice guidelines. Early Hum Dev. 2017; 105: 25-33. doi: 10.1016/j.earlhumdev.2016.12.002

16. Juskewitch J.E., Abraham R.S., League S.C., Jenkins S.M., et al. Monocyte HLA-DR expression and neutrophil CD64 expression as biomarkers of infection in critically ill neonates and infants. Pediatr Res. 2015; 78: 683-90. doi: 10.1038/pr.2015.164

17. Topcuoglu S., Arslanbuga C., Gursoy T., Aktas A., et al. Role of presepsin in the diagnosis of late-onset neonatal sepsis in preterm infants. J Matern Neonatal Med. 2015; 29: 1-6. doi: 10.3109/14767058.2015.1064885

18. Dickinson P., Smith C.L., Forster T., Craigon M., et al. Whole blood gene expression profiling of neonates with confirmed bacterial sepsis. Genomics Data. 2015; 3: 41-8. doi: 10.1016/j.gdata.2014.11.003

19. Wynn J.L., Wong H.R. Pathophysiology and treatment of septic shock in neonates. Clin Perinatol. 2010; 37: 439-79. doi: 10.1016/ j.clp.2010.04.002

20. Zhao J., Kim K.D., Yang X., Auh S., et al. Hyper innate responses in neonates lead to increased morbidity and mortality after infection. Proc Natl Acad Sci USA. 2008; 105: 7528-33. doi: 10.1073/pnas.0800152105

21. Boomer J.S., To K., Chang K.C., Takasu O., et al. Immunosuppression in patients who die of sepsis and multiple organ failure. JAMA. 2011; 306: 2594-605. doi: 10.1001/ jama.2011.1829.

22. Raymond S.L., Lopez M.C., Baker H.V., Larson S.D., et al. Unique transcriptomic response to sepsis is observed among patients of different age groups. PLoS One. 2017; 12: e0184159. doi: 10.1371/journal.pone.0184159

23. Tang B.M.P., McLean A.S., Dawes I.W., Huang S.J., et al. Gene-expression profiling of peripheral blood mononuclear cells in sepsis. Crit Care Med. 2009; 37: 882-8. doi: 10.1097/CCM.0b013e31819b52fd.

24. Wynn J.L., Cvijanovich N.Z., Allen G.L., Thomas N.J., et al. The influence of developmental age on the early transcriptomic response of children with septic shock. Mol Med. 2011. 17: 1146-56. doi: 10.2119/molmed.2011.00169

25. Boomer J.S., Green J.M., Hotchkiss R.S. The changing immune system in sepsis: is individualized immuno-modulatory therapy the answer? Virulence. 2014; 5: 45-56. doi: 10.4161/viru.26516

26. Maslove D.M., Wong H.R. Gene expression profiling in sepsis: timing tissue, and translational considerations. Trends Mol Med. 2014; 20: 204-13. doi: 10.1016/j. molmed.2014.01.006

27. Hotchkiss R.S., Monneret G., Payen D. Immunosuppression in sepsis: a novel understanding of the disorder and a new therapeutic approach. Lancet Infect Dis. 2013; 13: 260-8. doi: 10.1016/S1473-3099(13)70001-X

28. Tang B.M., Huang S.J., McLean A.S. Genome-wide transcription profiling of human sepsis: a systematic review. Crit Care. 2010; 14: R237. doi: 10.1186/cc9392

29. Wynn J.L., Guthrie S.O., Wong H.R., Lahni P., et al. Postnatal age is a critical determinant of the neonatal host response to sepsis. Mol Med. 2015; 21: 496-504. doi: 10.2119/ molmed.2015.00064

30. Ulas T., Pirr S., Fehlhaber B., Bickes M.S., et al. S100-alarmininduced innate immune programming protects newborn infants fromsepsis. Nat Immunol. 2017; 18: 622-32. doi: 10.1038/ni.3745

31. Bianchi M.E. DAMPs, PAMPs and alarmins: all we need to know about danger. J Leukoc Biol. 2006; 81: 1-5. doi: 10.1189/jlb.0306164

32. Kollmann T.R., Levy O., Montgomery R.R., Goriely S. Innate immune function by Tolllike receptors: distinct responses in newborns and the elderly. Immunity. 2012; 37: 771-83. doi: 10.1016/j.immuni. 2012.10.014

33. van Well G.T.J., Daalderop L.A., Wolfs T., Kramer B.W. Human perinatal immunity in physiologcal conditions and during infection. Mol Cell Pediatr. 2017; 4: 4. doi: 10.1186/ s40348-017-0070-1

34. Dowling D.J., Levy O. Ontogeny of early life immunity. Trends Immunol. 2014; 35: 299-310. doi: 10.1016/j.it.2014.04.007

35. Zilow E.P., Hauck W., Linderkamp O., Zilow G. Alternative pathway activation of the complement system in preterm infants with early onset infection. Pediatr Res. 1997; 41: 334-9. doi: 10.1203/00006450-199703000-00005

36. Bektas S., Goetze B., Speer C.P. Decreased adherence, chemotaxis and phagocytic activities of neutrophils from preterm neonates. Acta Paediatr Scand. 1990; 79: 1031-8

37. Levy O. Innate immunity of the newborn: basic mechanisms and clinical correlates. Nat Rev Immunol. 2007; 7: 379-90. doi: 10.1038/nri2075

38. Forster-Waldl E., Sadeghi K., Tamandl D., Gerhold B., et al. Monocyte toll-like receptor 4 expression and LPS-induced cytokine production increase during gestational aging. Pediatr Res. 2005; 58: 121-4. doi: 10.1203/01.PDR.0000163397.53466.0F

39. SchQller S.S., Sadeghi K., Wisgrill L., Dangl A., et al. Preterm neonates display altered plasmacytoid dendritic cell function and morphology. J Leukoc Biol. 2013; 93: 781-8. doi: 10.1189/jlb.1011525

40. Burl S., Townend J., Njie-Jobe J., Cox M., et al. Age-dependent maturation of Toll-like receptor-mediated cytokine responses in Gambian infants. PLoS One. 2011; 6: e18185. doi: 10.1371/journal.pone.0018185

41. Belderbos M.E., Levy O., Meyaard L., Bont L. Plasma-mediated immune suppression: a neonatal perspective. Pediatr Allergy Immunol. 2013; 24: 102-13. doi: 10.1111/ pai.12023

42. Power Coombs M.R., Belderbos M.E., Gallington L.C., Bont L., et al. Adenosine modulates Toll-like receptor function: basic mechanisms and translational opportunities. Expert Rev Anti Infect Ther. 2011; 9: 261-9. doi: 10.1586/eri.10.158

43. Hasko G., Kuhel D.G., Chen J.F., Schwarzschild M.A., et al. Adenosine inhibits IL-12 and TNF-[alpha] production via adenosine A2a receptor-dependent and independent mechanisms. FASEB J. 2000; 14: 2065-74. doi: 10.1096/fj.99-0508com

44. Hasko G., Cronstein B.N. Adenosine: an endogenous regulator of innate immunity. Trends Immunol. 2004; 25: 33-9. doi: 10.1016/ j.it.2003.11.003

45. Mitchell M.D., Lucas A., Etches P.C., Brunt J.D., et al. Plasma prostaglandin levels during early neonatal life following term and pre-term delivery. Prostaglandins. 1978; 16: 319-26

46. Kauppila A., Koivisto M., Pukka M., Tuimala R. Umbilical cord and neonatal cortisol levels. Effect of gestational and neonatal factors. Obstet Gynecol. 1978; 52: 666-72

47. Giannoni E., Guignard L., Knaup Reymond M., Perreau M., et al. Estradiol and progesterone strongly inhibit the innate immune response of mononuclear cells in newborns. Infect Immun. 2011; 79: 2690-8. doi: 10.1128/IAI.00076-11

48. Pettengll M., Robson S., Tresenriter M., Millan J.L., et al. Soluble ecto-5'-nucleotidase (5'-NT), alkaline phosphatase, and adenosine deaminase (ADA1) activities in neonatal blood favor elevated extracellular adenosine. J Biol Chem. 2013; 288: 27 315-26. doi: 10.1074/ jbc.M113.484212

49. Roger T., Schneider A., Weier M., Sweep F.C.G.J., et al. High expression levels of macrophage migration inhibitory factor sustain the innate immune responses of neonates. Proc Natl Acad Sci USA. 2016; 113: E997-1005. doi: 10.1073/pnas.1514018113

50. Roger T., Schlapbach L.J., Schneider A., Weier M., et al. Plasma Levels of macrophage migration inhibitory factor and d-dopachrome tautomerase show a highly specific profile in early life. Front Immunol. 2017; 8: 26. doi: 10.3389/fimmu.2017.00026

51. Wynn J.L., Wilson C.S., Hawiger J., Scumpia P.O., et al. Targeting IL-17A attenuates neonatal sepsis mortality induced by IL-18. Proc Natl Acad Sci USA. 2016; 113: E2627-35. doi: 10.1073/pnas.1515793113

52. Levy O., Jean-Jacques R.M., Cywes C., Sisson R.B., et al. Critical role of the complement system in group B streptococcus-induced tumor necrosis factor alpha release. Infect Immun. 2003; 71: 6344-53. doi: 10.1128/iai.71.11.6344-6353.2003

53. Ehrnstrom B., Beckwith K.S., Yurchenko M., Moen S.H., et al. Toll-Like receptor 8 is a major sensor of group B-Streptococcus but not Escherichia coli in human primary monocytes and macrophages. Front Immunol. 2017; 8: 1243. doi: 10.3389/fimmu.2017. 01243

54. Ugolini M., Gerhard J., Burkert S., Jensen K.J., et al. Recognition of microbial viability via TLR8 drives TFH cell differentiation and vaccine responses. Nat Immunol. 2018; 19: 386-96. doi: 10.1038/s41590-018-0068-4

55. Moretti J., Blander J.M. Detection of a vita-PAMP STINGs cells into reticulophagy. Autophagy. 2018; 14 (6): 1102-4. doi: 10.1080/ 15548627.2018.1441471

56. Blander J.M., Sander L.E. Beyond pattern recognition: five immune checkpoints for scaling the microbial threat. Nat Rev Immunol. 2012; 12: 215-25. doi: 10.1038/nri3167

57. Sharma A.A., Jen R., Kan B., Sharma A., et al. Impaired NLRP3 inflammasome activity during fetal development regulates IL-1b production in human monocytes. Eur J Immunol. 2015; 45: 238-49. doi: 10.1002/eji.201444707

58. Austermann J., Friesenhagen J., Fassl S.K., Petersen B., et al. Alarmins MRP8 and MRP14 induce stress tolerance in phagocytes under sterile inflammatory conditions. Cell Rep. 2014; 9: 2112-23. doi: 10.1016/j.celrep.2014.11.020

59. Romero R., Chaiworapongsa T., Alpay Savasan Z., Xu Y., et al. Damage-associated molecular patterns (DAMPs) in preterm labor with intact membranes and preterm PROM: a study of the alarmin HMGB1. J Matern Neonatal Med. 2011; 24: 1444-55. doi: 10.3109/14767058.2011.591460

60. Strunk T., Doherty D., Jacques M., Simmer K., et al. Histologic chorioamnionitis is associated with reduced risk of late-onset sepsis in preterm infants. Pediatrics. 2012; 129: e134-41. doi: 10.1542/peds.2010- 3493

61. Scheible K.M., Emo J., Yang H., Holden-Wiltse J., et al. Developmentally determined reduction in CD31 during gestation is associated with CD8+ T cell effector differentiation in preterm infants. Clin Immunol. 2015; 161: 65-74. doi: 10.1016/j.clim.2015.07.003

62. Luciano A.A., Arbona-Ramirez I.M., Ruiz R., Llorens-Bonilla B.J., et al. Alterations in regulatory t cell subpopulations seen in preterm infants. PLoS One. 2014; 9: e95867. doi: 10.1371/journal.pone.0095867

63. Gervassi A., Lejarcegui N., Dross S., Jacobson A., et al. Myeloid derived suppressor cells are present at high frequency in neonates and suppress in vitro t cell responses. PLoS One. 2014; 9: e107816. doi: 10.1371/journal.pone.0107816

64. Rieber N., Gille C., Kostlin N., Schafer I., et al. Neutrophilic myeloid-derived suppressor cells in cord blood modulate innate and adaptive immune responses. Clin Exp Immunol. 2013; 174: 45-52. doi: 10.1111/cei.12143

65. Dreschers S., Saupp P., Hornef M., Prehn A., et al. Reduced PICD in monocytes mounts altered neonate immune response to Candida albicans. PLoS One. 2016; 11: e0166648. doi: 10.1371/journal.pone.0166648

66. Gille C., Leiber A., Spring B., Kempf V.A.J., et al. Diminished phagocytosis-induced cell death (PICD) in neonatal monocytes upon infection with Escherichia coli. Pediatr Res. 2008; 63: 33-8. doi: 10.1203/PDR.0b013e31815b8e9f

67. O'Driscoll D.N., Greene C.M., Molloy E.J. Immune function? A missing link in the gender disparity in preterm neonatal outcomes. Expert Rev Clin Immunol. 2017; 13: 106171. doi: 10.1080/1744666X.2017.1386555

68. Sampath V., Mulrooney N., Patel A.L., Cohen J., et al. A potential role for the NOD1 Variant (rs6958571) in Gram-positive blood stream infection in ELBW infants. Neonatology. 2017; 112: 354-8. doi: 10.1159/000477433

69. Esposito S., Zampiero A., Pugni L., Tabano S., et al. Genetic polymorphisms and sepsis in premature neonates. PLoS One. 2014; 9: e101248. doi: 10.1371/journal. pone.0101248

70. Amenyogbe N., Kollmann T.R., Ben-Othman R. Early-life host-microbiome interphase: the key frontier for immune development. Front Pediatr. 2017; 5: 111. doi: 10.3389/ fped.2017.00111

71. Gerdes J.S. Diagnosis and management of bacterial infections in the neonate. Pediatr Clin North Am. 2004; 51: 939-59. doi: 10.1016/ j.pcl.2004.03.009

72. Smith C.L., Dickinson P., Forster T., Craigon M., et al. Identification of a human neonatal immune-metabolic network associated with bacterial infection. Nat Commun. 2014; 5: 4649. doi: 10.1038/ncomms5649

73. Fragadakis G.K., Baca Q.J., Gherardini P.F., Ganio E.A., et al. Mapping the feto-maternal peripheral immune system at term pregnancy. J Immunol. 2016; 197: 4482-92. doi: 10.4049/jimmunol.1601195

74. Amenyogbe N., Levy O., Kollmann T.R. Systems vaccinology: a promise for the young and the poor. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2015; 370: 20140340. doi: 10.1098/

rstb.2014.0340

75. Pammi M., Suresh G. Enteral lactoferrin supplementation for prevention of sepsis and necrotizing enterocolitis in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev. 2017; 6: CD007137. doi: 10.1002/14651858.CD007137.pub5

76. EMA. Report on the Expert Meeting on Neonatal and Paediatric Sepsis, 8 June 2010. London, 2010

77. Pammi M., Haque K.N. Pentoxifylline for treatment of sepsis and necrotizing enterocolitis in neonates. Cochrane Database Syst Rev. 2015; 3: CD004205. doi: 10.1002/14651858.CD004205.pub3

78. Ohlsson A., Lacy J.B. Intravenous immunoglobulin for suspected or proven infection in neonates. Cochrane Database Syst Rev. 2015; 3: CD001239. doi: 10.1002/14651858. CD001239.pub5

79. Carr R., Modi N., Dore C. G-CSF and GM-CSF for treating or preventing neonatal infections. Cochrane database Syst Rev. 2003; 3: CD003066. doi: 10.1002/14651858. CD003066

80. Pammi M., Brocklehurst P. Granulocyte transfusions for neonates with confirmed or suspected sepsis and neutropenia. Cochrane Database Syst Rev. 2011; 10: CD003956. doi: 10.1002/14651858.CD003956.pub2

81. Ohlsson A., Lacy J.B. Intravenous immunoglobulin for preventing infection in preterm and/or low birth weight infants. Cochrane Database Syst Rev. 2013; 7: CD000361. doi: 10.1002/14651858.CD000361.pub2

82. Shah P.S., Kaufman D.A. Antistaphylococcal immunoglobulins to prevent staphylococcal infection in very low birth weight infants. Cochrane Database Syst Rev. 2009; 2: CD006449. doi: 10.1002/14651858.CD006449.pub2

83. Patel M., Kaufman D.A. Anti-lipoteichoic acid monoclonal antibody (pagibaximab) studies for the prevention of staphylococcal bloodstream infections in preterm infants. Expert Opin Biol Ther. 2015; 15: 595-600. doi: 10.1517/14712598.2015.1019857

84. Weisman L.E., Thackray H.M., Steinhorn R.H., Walsh W.F., et al. A randomized study of a monoclonal antibody (pagbaximab) to prevent staphylococcal sepsis. Pediatrics. 2011; 128: 271-9. doi: 10.1542/peds.2010-3081

85. Carr R., Brocklehurst P., Dore C.J., Modi N. Granulocyte-macrophage colony stimulating factor administered as prophylaxis for reduction of sepsis in extremely preterm, small for gestational age neonates (the PROGRAMS trial): a single-blind, multicentre, randomised controlled trial. Lancet. 2009; 373: 226-33. doi: 10.1016/S0140-6736(09)60071-4

86. Quigey M., McGuire W. Formula versus donor breast milk for feeding preterm or low birth weight infants. Cochrane Database Syst Rev. 2014; 4: CD002971. doi: 10.1002/14651858.CD002971.pub3

87. Dermyshi E., Wang Y., Yan C., Hong W., et al. The "Golden Age" of probiotics: a systematic review and meta-analysis of randomized and observational studies in preterm infants. Neonatology. 2017; 112: 9-23. doi: 10.1159/000454668

88. Rao S.C., Athalye-Jape G.K., Deshpande G.C., Simmer K.N., et al. Probiotic supplementation and late-onset sepsis in preterm infants: a meta-analysis. Pediatrics. 2016; 137: e20153684. doi: 10.1542/peds.2015-3684

89. Agrawal S., Rao S., Patole S. Probiotic supplementation for preventing invasive fungal infections in preterm neonates - a systematic review and meta-analysis. Mycoses. 2015; 58: 642-51. doi: 10.1111/myc.12368

90. Chang H.-Y., Chen J.-H., Chang J.-H., Lin H.-C., et al. Multiple strains probiotics appear to be the most effective probiotics in the prevention of necrotizing enterocolitis and mortality: an updated meta-analysis. PLoS One. 2017; 12: e0171579. doi: 10.1371/journal. pone.0171579

91. Moe-Byrne T., Brown J.V., McGuire W. Glutamine supplementation to prevent morbidity and mortality in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev. 2016; 4: CD001457. doi: 10.1002/14651858.CD001457.pub6

92. Darlow B.A., Austin N.C. Selenium supplementation to prevent short-term morbidity in preterm neonates. Cochrane Database Syst Rev. 2003; 4: CD003312. doi: 10.1002/14651858.CD003312

93. Kaufman D., Fairchild K.D. Clinical microbiology of bacterial and fungal sepsis in very-low-birth-weight infants. Clin Microbiol Rev. 2004; 17: 638-80. doi: 10.1128/ CMR.17.3.638-680.2004

94. van den Berg J.P., Westerbeek E.A.M., van der Klis F.R.M., Berbers G.A.M., et al. Transplacental transport of IgG antibodies to preterm infants: a review of the literature. Early Hum Dev. 2011; 87: 67-72. doi: 10.1016/ j.earlhumdev.2010.11.003

95. Shankar-Hari M., Spencer J., Sewell W.A., Rowan K.M, Singer M. Bench-to-bedside review: Immunoglobulin therapy for sepsis - biological plausibility from a critical care perspective. Crit Care. 2012; 16: 206. doi: 10.1186/cc10597

96. Benjamin D.K., Schelonka R., White R., Holley H.P., et al. A blinded, randomized, multicenter study of an intravenous Staphylococcus aureus immune globulin. J Perinatol. 2006; 26: 290-5. doi: 10.1038/sj.jp.7211496

97. Baker C.J., Melish M.E., Hall R.T., Casto D.T., et al. Intravenous immune globulin for the prevention of nosocomial infection in low-birth-weight neonates. N Engl J Med. 1992; 327: 213-9. doi: 10.1056/NEJM199207233270401

98. Brocklehurst P., Farrell B., King A., Juszczak E., et al.; INIS Collaborative Group. Treatment of neonatal sepsis with intravenous immune globulin. N Engl J Med. 2011; 365: 1201-11. doi: 10.1056/NEJMoa1100441

99. Sause W.E., Buckley P.T., Strohl W.R., Lynch A.S., et al. Antibody-based biologics and their promise to combat Staphylococcus aureus infections. Trends Pharmacol Sci. 2016; 37: 231-41. doi: 10.1016/ j.tips.2015.11.008

100. Tao K.-M., Li X.-Q., Yang L.-Q., Yu W.-F., et al. Glutamine supplementation for critically ill adults. Cochrane Database Syst Rev. 2014; 9: CD010050. doi: 10.1002/14651858. CD010050.pub2

101. Tarnow-Mordi W., Isaacs D., Dutta S. Adjunctive immunologc interventions in neonatal sepsis. Clin Perinatol. 2010; 37: 481-99. doi: 10.1016/j.clp.2009.12.002

102. Saugstad O.D. Oxidative stress in the newborn - a 30-year perspective. Biol Neonate. 2005; 88: 228-36. doi: 10.1159/000087586

103. Belik J., Gonzalez-Luis G.E., Perez-Vizcaino F., Villamor E. Isoprostanes in fetal and neonatal health and disease. Free Radic Biol Med. 2010; 48: 177-88. doi: 10.1016/j. freeradbiomed.2009.10.043

104. Aggarwal R., Gathwala G., Yadav S., Kumar P. Selenium supplementation for prevention of late-onset sepsis in very low birth weight preterm neonates. J Trop Pediatr. 2016; 62: 185-93. doi: 10.1093/tropej/fmv096

105. D'Angelo G., Marseglia L., Reiter R.J., Buonocore G., et al. Melatonin and neonatal sepsis: a promising antioxidant adjuvant agent. Am J Perinatol. 2017; 34: 1382-8. doi: 10.1055/s-0037-1604244

106. El Frargy M., El-sharkawy H.M., Attia G.F. Use of melatonin as an adjuvant therapy in neonatal sepsis. J Neonatal Perinatal Med. 2015; 8: 227-32. doi: 10.3233/NPM-15814072

107. Gitto E., Karbownik M., Reiter R.J., Tan D.X., et al. Effects of melatonin treatment in septic newborns. Pediatr Res. 2001; 50: 756-60. doi: 10.1203/00006450-200112000-00021

108. El-Gendy F.M., El-Hawy M.A., Hassan M.G. Beneficial effect of melatonin in the treatment of neonatal sepsis. J Matern Fetal Neonatal Med. 2017; 31: 2299-303. doi: 10.1080/14767058.2017.1342794

109. Uberos J., Miras-Baldo M., Jerez-Calero A., Narbona-Lopez E. Effectiveness of vitamin a in the prevention of complications of prematurity. Pediatr Neonatol. 2014; 55: 358-62. doi: 10.1016/j.pedneo. 2013.12.002

110. Haider B.A., Sharma R., Bhutta Z.A. Neonatal vitamin A supplementation for the prevention of mortality and morbidity in term neonates in low and middle income countries. Cochrane Database Syst Rev. 2017; 2: CD006980. doi: 10.1002/14651858.CD006980.pub3

111. Effect of Vitamin A in the Treatment of Neonatal Sepsis and Necrotizing Enterocolitis - Full Text View. ClinicalTrials.gov. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT00707785. (date of access April 4, 2017)

112. Mathias B., Szpila B.E., Moore F.A., Efron P.A., et al. A review of GM-CSF therapy in sepsis. Medicine (Baltimore). 2015; 94: e2044. doi: 10.1097/MD.0000000000002044

113. Gille C., Steffen F., Lauber K., Keppeler H., et al. Clearance of apoptotic neutrophils is diminished in cord blood monocytes and does not lead to reduced IL-8 production. Pediatr Res. 2009; 66: 507-12. doi: 10.1203/PDR.0b013e3181b9b470

114. Melvan J.N., Bagby G.J., Welsh D.A., Nelson S., et al. Neonatal sepsis and neutrophil insufficiencies. Int Rev Immunol. 2010; 29: 315-48. doi: 10.3109/08830181003792803

115. Christensen R.D., Rothstein G. Exhaustion of mature marrow neutrophils in neonates with sepsis. J Pediatr. 1980; 96: 316-8

116. Molloy E.J., O'Neill A.J., Grantham J.J., Sheridan-Pereira M., et al. Granulocyte colony-stimulating factor and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor have differential effects on neonatal and adult neutrophil survival and function. Pediatr Res. 2005; 57: 806-12. doi: 10.1203/ 01.PDR.0000156500. 13600.B5

117. Castagnola E., Dufour C. Role of G-CSF GM-CSF in the management of infections in preterm newborns: an update. Early Hum Dev. 2014; 90: S15-17. doi: 10.1016/S0378-3782(14)50005-9

118. Pugni L., Ronchi A., Bizzarri B., Consonni D., et al. Exchange transfusion in the treatment of neonatal septic shock: a ten-year experience in a neonatal intensive care unit. Int J Mol Sci. 2016; 17: 695. doi: 10.3390/ijms17050695

119. Aradhya A.S., Sundaram V., Kumar P., Ganapathy S.M., et al. Double volume exchange transfusion in severe neonatal sepsis. Indian J Pediatr. 2016; 83: 107-13. doi: 10.1007/s12098-015-1841-0

120. Jackson J.C. Adverse events associated with exchange transfusion in healthy and ill newborns. Pediatrics. 1997; 99: E7

121. Sarangi P.P., Lee H., Kim M. Activated protein C action in inflammation. Br J Haematol. 2010; 148: 817-33. doi: 10.1111/j.1365-2141.2009.08020.x

122. Thachil J., Toh C.H., Levi M., Watson H.G. The withdrawal of Activated Protein C from the use in patients with severe sepsis and DIC (amendment to the BCSH guideline on disseminated intravascular coagulation). Br J Haematol. 2012; 157: 493-4. doi: 10.1111/ j.1365-2141.2011. 09019.x

123. Nadel S., Goldstein B., Williams M.D., Dalton H., et al. Drotrecogin alfa (activated) in children with severe sepsis: a multicentre phase III randomised controlled trial. Lancet. 2007; 369: 836-43. doi: 10.1016/S0140-6736(07)60411-5

124. Kylat R.I., Ohlsson A. Recombinant human activated protein C for severe sepsis in neonates. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 4: CD005385. doi: 10.1002/14651858. CD005385.pub3

125. Caccavo D., Pellegrino N.M., Altamura M., Rigon A., et al. Antimicrobial and im-munoregulatory functions of lactoferrin and its potential therapeutic application. J Endotoxin Res. 2002; 8: 403-17. doi: 10.1179/096805102125001000

126. Elass E., Masson M., Mazurier J., Legrand D. Lactoferrin inhibits the lipopolysac-charide-induced expression and proteoglycan-binding ability of interleukin-8 in human endothelial cells. Infect Immun. 2002; 70: 1860-6. doi: 10.1128/iai.70.4.1860-1866.2002

127. SchQller S.S., Wisgrill L., Herndl E., Spittler A., et al. Pentoxifylline modulates LPS-induced hyperinflammation in monocytes of preterm infants in vitro. Pediatr Res. 2017; 82: 215-25. doi: 10.1038/pr.2017.41

128. Speer E.M., Dowling D.J., Ozog L.S., Xu J., et al. Pentoxifylline inhibits TLR- and inflammasome-mediated in vitro inflammatory cytokine production in human blood with greater efficacy and potency in newborns. Pediatr Res. 2017; 81: 806-16. doi: 10.1038/ pr.2017.6

129. Anaya J.M., Espinoza L.R. Phosphodiesterase inhibitor pentoxifylline: an antiin-flammatory/immunomodulatory drug potentially useful in some rheumatic diseases. J Rheumatol. 1995; 22: 595-9

130. Sherman M.P. New concepts of microbial translocation in the neonatal intestine: mechanisms and prevention. Clin Perinatol. 2010; 37: 565-79. doi: 10.1016/j. clp.2010.05.006.

131. Wisgill L., Wessely I., Spittler A., Forster-Waldl E., et al. Human lactoferrin attenuates the proinflammatory response of neonatal monocyte-derived macrophages. Clin Exp Immunol. 2018; 192: 315-24. oi: 10.1111/cei.13108

132. Kallapur S.G., Nitsos I., Moss T.J.M., Polglase G.R., et al. IL-1 mediates pulmonary and systemic inflammatory responses to chorioamnionitis induced by lipopolysaccharide. Am J Respir Crit Care Med. 2009; 179: 955-61. doi: 10.1164/rccm.200811-17280C

133. Nold M.F., Mangan N.E., Rudloff I., Cho S.X., et al. Interleukin-1 receptor antagonist prevents murine bronchopulmonary dysplasia induced by perinatal inflammation and hyperoxia. Proc Natl Acad Sci USA. 2013; 110: 14384-9. doi: 10.1073/ pnas.1306859110

134. Rudloff I., Cho S.X., Bui C.B., McLean C., et al. Refining anti-inflammatory therapy strategies for bronchopulmonary dysplasia. J Cell Mol Med. 2017; 21: 1128-38. doi: 10.1111/jcmm.13044

135. Liao J., Kapadia V.S., Brown L.S., Cheong N., et al. The NLRP3 inflammasome is critically involved in the development of bronchopulmonary dysplasia. Nat Commun. 2015; 6: 8977. doi: 10.1038/ncomms9977

136. Singh P.K., Parsek M.R., Greenberg E.P., Welsh M.J. A component of innate immunity prevents bacterial biofilm development. Nature. 2002; 417: 552-5. doi: 10.1038/417552a

137. Elass-Rochard E., Legrand D., Salmon V., Roseanu A., et al. Lactoferrin inhibits the endotoxin interaction with CD14 by competition with the lipopolysaccharide-binding protein. Infect Immun. 1998; 66: 486-91

138. Kawasaki Y., Tazume S., Shimizu K., Matsuzawa H., et al. Inhibitory effects of bovine lactoferrin on the adherence of enterotoxigenic Escherichia coli to host cells. Biosci Biotechnol Biochem. 2000; 64: 348-54

139. Ochoa T.J., Noguera-Obenza M., Ebel F., Guzman C.A., et al. Lactoferrin impairs type III secretory system function in enteropathogenic Escherichia coli. Infect Immun. 2003; 71: 5149-55

140. Ballard O., Morrow A.L. Human milk composition: nutrients and bioactive factors. Pediatr Clin North Am. 2013; 60: 49-74. doi: 10.1016/ j.pcl.2012.10.002

141. Schanler R.J., Shulman R.J., Lau C. Feeding strategies for premature infants: beneficial outcomes of feeding fortified human milk versus preterm formula. Pediatrics. 1999; 103: 1150-7

142. de Silva A., Jones P.W., Spencer S.A. Does human milk reduce infection rates in preterm infants? A systematic review. Arch Dis Child. 2004; 89: F509-13. doi: 10.1136/ adc.2003.045682

143. Cacho N.T., Lawrence R.M. Innate immunity and breast milk. Front Immunol. 2017; 8: 584. doi: 10.3389/fimmu.2017.00584

144. Underwood M.A. Human milk for the premature infant. Pediatr Clin North Am. 2013; 60: 189-207. doi: 10.1016/j.pcl.2012.09.008

145. Cacho N.T., Parker L.A., Neu J. Necrotizing enterocolitis and human milk feeding: a systematic review. Clin Perinatol. 2017; 44: 49-67. doi: 10.1016/j.clp.2016.11.009

146. Meier P., Patel A., Esquerra-Zwiers A. Donor human milk update: evidence, mechanisms, and priorities for research and practice. J Pediatr. 2017; 180: 15-21. doi: 10.1016/j. jpeds.2016.09.027

147. Kreissl A., Zwiauer V., Repa A., Binder C., et al. Human milk analyser shows that the lactation period affects protein levels in preterm breastmilk. Acta Paediatr. 2016; 105: 635-40. doi: 10.1111/apa.13348

148. Gormaz M., Torres-Cuevas I., Cernada M., Kuligowski J., et al. Role of human milk in oxidative stress associated with prematurity. J Pediatr Biochem. 2013; 3: 169-77. doi: 10.3233/JPB-130090

149. Peila C., Moro G.E., Bertino E., Cavallarin L., et al. The effect of holder pasteurization on nutrients and biologicallyactive components in donor human milk: a review. Nutrients. 2016; 8: 477. doi: 10.3390/nu8080477

150. Daniels B., Schmidt S., King T., Israel-Ballard K., et al. The effect of simulated flash-heat pasteurization on immune components of human milk. Nutrients. 2017; 9: 178. doi: 10.3390/nu9020178

151. Villamor-Martfnez E., Pierro M., Cavallaro G., Mosca F, et al. Donor human milk protects against bronchopulmonary dysplasia: a systematic review and meta-analysis. Nutrients. 2018; 10: 238. doi: 10.3390/nu10020238

152. Gibson G.R., Hutkins R., Sanders M.E., Prescott S.L., et al. Expert consensus document: the international scientific association for probiotics and prebiotics (ISAPP) consensus statement on the definition and scope of prebiotics. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017; 14: 491-502. doi: 10.1038/nrgastro.2017.75

153. Jakaitis B.M., Denning P.W. Human breast milk and the gastrointestinal innate immune system. Clin Perinatol. 2014; 41: 423-35. doi: 10.1016/j.clp.2014.02.011

154. Nair V., Soraisham A.S. Probiotics and prebiotics: role in prevention of nosocomial sepsis in preterm infants. Int J Pediatr. 2013; 2013: 874726. doi: 10.1155/2013/874726

155. Sanders M.E., Guarner F., Guerrant R., Holt PR., et al. An update on the use and investigation of probiotics in health and disease. Gut. 2013; 62: 787-96. doi: 10.1136/ gutjnl-2012-302504

156. Madan J.C., Salari R.C., Saxena D., Davidson L., et al. Gut microbial colonisation in premature neonates predicts neonatal sepsis. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2012; 97: F456-62. doi: 10.1136/fetalneonatal-2011-301373

157. AlFaleh K., Anabrees J. Probiotics for prevention of necrotizing enterocolitis in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev. 2014; 4: CD005496. doi: 10.1002/14651858. CD005496.pub4

158. Deshpande G., Jape G., Rao S., Patole S. Benefits of probiotics in preterm neonates in low-income and medium-income countries: a systematic review of randomised controlled trials. BMJ Open. 2017; 7: e017638. doi: 10.1136/bmjopen-2017-017638

159. Dani C., Coviello C.C., Corsini I.I., Arena F., et al. Lactobacillus sepsis and probiotic therapy in newborns: two new cases and literature review. AJP Rep. 2016; 6: e25-9. doi: 10.1055/s-0035-1566312

160. Panigrahi P., Parida S., Nanda N.C., Satpathy R., et al. A randomized synbiotic trial to prevent sepsis among infants in rural India. Nature. 2017; 548: 407-12. doi: 10.1038/ nature23480

161. Embleton N.D., Zalewski S., Berrington J.E. Probiotics for prevention of necrotizing enterocolitis and sepsis in preterm infants. Curr Opin Infect Dis. 2016; 29: 256-61. doi: 10.1097/QC0.0000000000000269

162. Kruzel M.L., Zimecki M., Actor J.K. Lactoferrin in a context of inflammation-induced pathology. Front Immunol. 2017; 8: 1438. doi: 10.3389/fimmu.2017.01438

163. Elass-Rochard E., Roseanu A., Legrand D., Trif M., et al. Lactoferrin-lipopolysac-charide interaction: involvement of the 28-34 loop region of human lactoferrin in the high-affinity binding to Escherichia coli 055B5 lipopolysaccharide. Biochem J. 1995; 312 (pt 3): 839-45

164. Curran C.S., Demick K.P., Mansfield J.M. Lactoferrin activates macrophages via TLR4-dependent and -independent signaling pathways. Cell Immunol. 2006; 242: 23-30. doi: 10.1016/j.cellimm. 2006.08.006

165. Zimecki M., Wtaszczyk A., Zagulski T., KQbler A. Lactoferrin lowers serum interleukin 6 and tumor necrosis factor alpha levels in mice subjected to surgery. Arch Immunol Ther Exp. (Warsz). 1998; 46: 97-104

166. Zimecki M., Wteszczyk A., Wojciechowski R., Dawiskiba J., et al. Lactoferrin regulates the immune responses in post-surgical patients. Arch Immunol Ther Exp. (Warsz). 2001; 49: 325-33

167. Kruzel M.L., Actor J.K., Boldogh I., Zimecki M. Lactoferrin in health and disease. Postepy Hig Med Dosw (Online). 2007; 61: 261-7

168. Pierce A., Colavizza D., Benaissa M., Maes P., et al. Molecular cloning and sequence analysis of bovine lactotransferrin. Eur J Biochem. 1991; 196: 177-84

169. Manzoni P., Rinaldi M., Cattani S., Pugni L., et al. Bovine lactoferrin supplementation for prevention of lateonset sepsis in very low-birth-weight neonates: a randomized trial. JAMA. 2009; 302: 1421-8. doi: 10.1001/jama.2009.1403

170. Sherman M.P., Adamkin D.H., Niklas V., Radmacher P., et al. Randomized controlled trial of talactoferrin oral solution in preterm infants. J Pediatr. 2016; 175: 68-73.e3. doi: 10.1016/j.jpeds.2016.04.084

171. Strunk T., Hibbert J., Doherty D., Granland C., et al. Probiotics and antimicrobial protein and peptide levels in preterm infants. Acta Paediatr. 2017; 106: 1747-53. doi: 10.1111/apa.13826

172. Gammoh N.Z., Rink L. Zinc in Infection and Inflammation. Nutrients. 2017; 9: 624. doi: 10.3390/nu9060624

173. Prasad A.S. Zinc: mechanisms of host defense. J Nutr. 2007; 137: 1345-9. doi: 10.1093/jn/137.5.1345

174. Bhatnagar S., Wadhwa N., Aneja S., Lodha R., et al. Zinc as adjunct treatment in infants aged between 7 and 120 days with probable serious bacterial infection: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2012; 379: 2072-8. doi: 10.1016/ S0140-6736(12) 60477-2

175. Terrin G., Berni Canani R., Passariello A., Messina F., et al. Zinc supplementation reduces morbidity and mortality in very-low-birth-weight preterm neonates: a hospital-based randomized, placebo-controlled trial in an industrialized country. Am J Clin Nutr. 2013; 98: 1468-74. doi: 10.3945/ajcn.112.054478

176. Mehta K., Bhatta N.K., Majhi S., Shrivastava M.K., et al. Oral zinc supplementation for reducing mortality in probable neonatal sepsis: a double blind randomized placebo controlled trial. Indian Pediatr. 2013; 50: 390-3. doi: 10.1007/s13312-013-0120-2

177. Banupriya N., Bhat B.V., Benet B.D., Catherine C., et al. Short term oral zinc supplementation among babies with neonatal sepsis for reducing mortality and improving outcome - a double-blind randomized controlled trial. Indian J Pediatr. 2018; 85: 5-9. doi: 10.1007/ s12098-017-2444-8

178. Tang Z., Wei Z., Wen F, Wu Y. Efficacy of zinc supplementation for neonatal sepsis: a systematic review and meta-analysis. J Matern Fetal Neonatal Med. 2019; 32 (7): 1213-8. doi: 10.1080/14767058.2017.1402001

179. Staub E., Evers K., Askie L.M. Enteral zinc supplementation for prevention of morbidity and mortality in preterm neonates (Protocol). Cochrane Database Syst Rev. 2017; 9: CD012797. doi: 10.1002/14651858.CD012797

180. Speer E.M., Dowling D.J., Xu J., Ozog L.S., et al. Pentoxifylline, dexamethasone and azithromycin demonstrate distinct age-dependent and synergistic inhibition of TLR- and inflammasome-mediated cytokine production in human newborn and adult blood in vitro. PLoS One. 2018; 13: e0196352. doi: 10.1371/journal.pone.0196352

181. Shabaan A.E., Nasef N., Shouman B., Nour I., et al. Pentoxifylline therapy for late-onset sepsis in preterm infants: a randomized controlled trial. Pediatr Infect Dis J. 2015; 34: e143-8. doi: 10.1097/INF 0000000000000698

182. Jones C.E., Calvert A., Le Doare K. Vaccination in pregnancy - recent developments. Pediatr Infect Dis J. 2018; 37: 191-3. doi: 10.1097/INF0000000000001822

183. Heath P.T., Culley F.J., Jones C.E., Kampmann B., et al. Group B streptococcus and respiratory syncytial virus immunization during pregnancy: a landscape analysis. Lancet Infect Dis. 2017; 17: e223-4. doi: 10.1016/S1473-3099(17)30232-3

184. Krause P.R., Bialek S.R., Boppana S.B., Griffiths P.D., et al. Priorities for CMV vaccine development. Vaccine. 2013; 32: 4-10. doi: 10.1016/j.vaccine.2013.09.042

185. Munoz F.M., Piedra P.A., Glezen W.P. Safety and immunogenicity of respiratory syncytial virus purified fusion protein-2 vaccine in pregnant women. Vaccine. 2003; 21: 3465-7. doi: 10.1016/s0264-410x(03) 00352-9

186. van den Berg J.P., Westerbeek E.A.M., Smits G.P., van der Klis F.R.M., et al. Lower transplacental antibody transport for measles, mumps, rubella and varicella zoster in very preterm infants. PLoS One. 2014; 9: e94714. doi: 10.1371/journal.pone.0094714

187. Marchant A., Sadarangani M., Garand M., Dauby N., et al. Maternal immunisation: collaborating with mother nature. Lancet Infect Dis. 2017; 17: e197-208. doi: 10.1016/ S1473-3099(17)30229-3

188. Martin L., van Meegern A., Doemming S., Schuerholz T. Antimicrobial peptides in human sepsis. Front Immunol. 2015; 6: 404. doi: 10.3389/fimmu.2015.00404

189. Huttner K.M., Bevins C.L. Antimicrobial peptides as mediators of epithelial host defense. Pediatr Res. 1999; 45: 785-94. doi: 10.1203/00006450-199906000-00001

190. Battersby A.J., Khara J., Wright V.J., Levy O., et al. Antimicrobial proteins and peptides in early life: ontogeny and translational opportunities. Front Immunol. 2016; 7: 309. doi: 10.3389/fimmu.2016.00309

191. Kai-Larsen Y., Gudmundsson G.H., Agerberth B. A review of the innate immune defence of the human foetus and newborn, with the emphasis on antimicrobial peptides. Acta Paediatr. 2014; 103: 1000-8. doi: 10.1111/apa.12700

192. Pammi M., Abrams S.A. Oral lactoferrin for the prevention of sepsis and necrotizing enterocolitis in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev. 2015; 2: CD007137. doi: 10.1002/14651858.CD007137.pub4

193. Levin M., Quint P.A., Goldstein B., Barton P., et al. Recombinant bactericidal/ permeability-increasing protein (rBPI21) as adjunctive treatment for children with severe meningococcal sepsis: a randomised trial. rBPI21 Meningococcal Sepsis Study Group. Lancet. 2000; 356: 961-7. doi: 10.1016/s0140-6736(00)02712-4

194. Giroir B.P., Scannon P.J., Levin M. Bactericidal/permeability-increasing protein-lessons learned from the phase III, randomized, clinical trial of rBPI21 for adjunctive treatment of children with severe meningococcemia. Crit Care Med. 2001; 29: S130-5. doi: 10.1097/00003246-200107001-00039

195. Silva O.N., de la Fuente-Nunez C., Haney E.F, Fensterseifer I.C.M., et al. An antiinfective synthetic peptide with dual antimicrobial and immunomodulatory activities. Sci Rep. 2016; 6: 35465. doi: 10.1038/srep35465

196. Mansour S.C., de la Fuente-Nunez C., Hancock R.E.W. Peptide IDR-1018: modulating the immune system and targeting bacterial biofilms to treat antibiotic-resistant bacterial infections. J Pept Sci. 2015; 21: 323-9. doi: 10.1002/psc.2708

197. Wynn J.L., Scumpia P.O., Winfield R.D., Delano M.J., et al. Defective innate immunity predisposes murine neonates to poor sepsis outcome but is reversed by TLR agonists. Blood 2008; 112: 1750-8. doi: 10.1182/blood-2008-01-130500

198. Sharma A.A., Jen R., Brant R., Ladd M., et al. Hierarchical maturation of innate immune defences in very preterm neonates. Neonatology. 2014; 106: 1-9. doi: 10.1159/000358550

199. SchQller S., Wisgrill L., Sadeghi K., Gindl E., et al. The TLR-specific Adjuvants R-848 and CpG-B endorse the immunological reaction of neonatal antigen presenting cells. Pediatr Res. 2016. 80: 311-8. doi: 10.1038/pr.2016.71

200. Savva A., Roger T. Targeting toll-like receptors: promising therapeutic strategies for the management of sepsis-associated pathology and infectious diseases. Front Immunol. 2013; 4: 387. doi: 10.3389/fimmu.2013.00387

201. Rincon J.C., Cuenca A.L., Raymond S.L., Mathias B., et al. Adjuvant pretreatment with alum protects neonatal mice in sepsis through myeloid cell activation. Clin Exp Immunol. 2017; 191: 268-78. doi: 10.1111/cei.13072

202. Li H., Willingham S.B., Ting J.P.-Y., Re F. Cutting edge: inflammasome activation by alum and alum's adjuvant effect are mediated by NLRP3. J Immunol. 2008; 181: 17-21. doi: 10.4049/jimmunol.181.1.17

203. Aaby P., Roth A., Ravn H., Napirna B.M., et al. Randomized trial of BCG vaccination at birth to low-birth-weight children: beneficial nonspecific effects in the neonatal period? J Infect Dis. 2011. 204: 245-52. doi: 10.1093/infdis/jir240

204. Levy O., Netea M.G. Innate immune memory: implications for development of pediatric immunomodulatory agents and adjuvanted vaccines. Pediatr Res. 2014; 75: 184-8. doi: 10.1038/pr.2013.214

205. Scheid A., Borriello F., Pietrasanta C., Christou H., et al. Adjuvant effect of bacille Calmette-Guerin on hepatitis b vaccine immunogenicity in the preterm and term newborn. Front Immunol. 2018; 9: 29. doi: 10.3389/fimmu.2018.00029

206. Chamberlain G., Fox J., Ashton B., Middleton J. Concise review: mesenchymal stem cells: their phenotype, differentiation capacity, immunological features, and potential for homing Stem Cells. 2007; 25: 2739-49. doi: 10.1634/stemcells.2007-0197

207. Condor J.M., Rodrigues C.E., de Sousa Moreira R., Canale D., et al. Treatment with human wharton's jelly-derived mesenchymal stemcells attenuates sepsis-induced kidney injury, liver injury, and endothelial dysfunction. Stem Cells Transl Med. 2016; 5: 1048-57. doi: 10.5966/sctm.2015-0138

208. Le Blanc K., Tammik L., Sundberg B., Haynesworth S.E., et al. Mesenchymal stem cells inhibit and stimulate mixed lymphocyte cultures and mitogenic responses independently of the major histocompatibility complex. Scand J Immunol. 2003; 57: 11-20. doi: 10.1046/j.1365-3083.2003.01176.x

209. Ren G., Zhang L., Zhao X., Xu G., et al. Mesenchymal stem cell-mediated immunosuppression occurs via concerted action of chemokines and nitric oxide. Cell Stem Cell. 2008; 2: 141-50. doi: 10.1016/ j.stem.2007.11.014

210. English K., Ryan J.M., Tobin L., Murphy M.J., et al. Cell contact, prostaglandin E(2) and transforming growth factor beta 1 play non-redundant roles in human mesenchymal stem cell induction of CD4+CD25(High) forkhead box P3+ regulatory T cells. Clin Exp Immunol. 2009; 156: 149-60. doi: 10.1111/j.1365-2249.2009.03874.x

211. Krasnodembskaya A., Samarani G., Song Y., Zhuo H., et al. Human mesenchymal stem cells reduce mortality and bacteremia in gram-negative sepsis in mice in part by enhancing the phagocytic activity of blood monocytes. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2012; 302: L1003-13. doi: 10.1152/ajplung.00180.2011

212. Sung D.K., Chang Y.S., Sung S.I., Yoo H.S., et al. Antibacterial effect of mesenchymal stem cells against Escherichia coli is mediated by secretion of beta-defensin-2 via toll-like receptor 4 signalling. Cell Microbiol. 2016; 18: 424-36. doi: 10.1111/cmi.12522

213. Lalu M.M., Sullivan K.J., Mei S.H., Moher D., et al. Evaluating mesenchymal stem cell therapy for sepsis with preclinical metaanalyses prior to initiating a first-in-human trial. eLife. 2016; 5: e17850. doi: 10.7554/eLife.17850

214. Johnson C.L., Soeder Y., Dahlke M.H. Concise review: mesenchymal stromal cell-based approaches for the treatment of acute respiratory distress and sepsis syndromes. Stem Cells Transl Med. 2017; 6: 1141-51. doi: 10.1002/sctm. 16-0415

215. Galstian G.M., Parovichnikova E.N., Makarova P.M., Kuzmina L.A., et al. The results of the Russian clinical trial of mesenchymal stromal cells (MSCs) in severe neutropenic patients (pts) with septic shock (SS) (RUMCESS trial). Blood. 2015; 126: 2220

216. Cellular Immunotherapy for Septic Shock: A Phase I Trial. Full Text View. ClinicalTrials. gov. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT02421484 (date of access April 17, 2017)

217. Chang Y.S., Ahn S.Y., Yoo H.S., Sung S.I., et al. Mesenchymal stem cells for bronchopulmonary dysplasia: phase 1 dose-escalation clinical trial. J Pediatr. 2014; 164: 966-72. e6. doi: 10.1016/j.jpeds. 2013.12.011

218. Mercer J.S., Vohr B.R., McGrath M.M., Padbury J.F., et al. Delayed cord clamping in very preterm infants reduces the incidence of intraventricular hemorrhage and late-onset sepsis: a randomized, controlled trial. Pediatrics. 2006; 117: 1235-42. doi: 10.1542/peds.2005-1706

219. Wisgrill L., SchQller S., Bammer M., Berger A., et al. Hematopoietic stem cells in neonates: any differences between very preterm and term neonates? PLoS One. 2014; 9: e106717. doi: 10.1371/journal.pone. 0106717

220. Fogarty M., Osborn D.A., Askie L., Seidler A.L., et al. Delayed vs early umbilical cord clamping for preterm infants: a systematic review and meta-analysis. Am J Obstet Gynecol. 2018; 218: 1-18. doi: 10.1016/ j.ajog.2017.10.231

221. Coll R.C., Robertson A.A.B., Chae J.J., Higgins S.C., et al. A small-molecule inhibitor of the NLRP3 inflammasome for the treatment of inflammatory diseases. Nat Med. 2015; 21: 248-55. doi: 10.1038/nm.3806

222. Shao B.-Z., Xu Z.-Q., Han B.-Z., Su D.-F., et al. NLRP3 inflammasome and its inhibitors: a review. Front Pharmacol. 2015; 6: 262. doi: 10.3389/fphar.2015.00262

223. Cohen T.S., Boland M.L., Boland B.B., Takahashi V., et al. S. aureus evades macrophage killing through NLRP3-dependent effects on mitochondrial trafficking. Cell Rep. 2018; 22: 2431-41. doi: 10.1016/ j.celrep.2018.02.027

224. Gentile L.F., Cuenca A.L., Cuenca A.G., Nacionales D.C., et al. Improved emergency myelopoiesis and survival in neonatal sepsis by caspase-1/11 ablation. Immunology. 2015; 145: 300-11. doi: 10.1111/imm.12450

225. Fenini G., Contassot E., French L.E. Potential of IL-1, IL-18 and inflammasome inhibition for the treatment of inflammatory skin diseases. Front Pharmacol. 2017; 8: 278. doi: 10.3389/fphar.2017.00278

226. Ridker P.M., Everett B.M., Thuren T., MacFadyen J.G., et al. Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease. N Engl J Med. 2017; 377: 1119-31. doi: 10.1056/NEJMoa1707914

227. Orman K.L., English B.K. Effects of antibiotic class on the macrophage inflammatory response to Streptococcus pneumoniae. J Infect Dis. 2000; 182: 1561-5. doi: 10.1086/315861

228. von Seth M., Sjolin J., Larsson A., Eriksson M., et al. Effects of tigecycline and doxycy-cline on inflammation and hemodynamics in porcine endotoxemia. Shock. 2015; 43: 604-11. doi: 10.1097/SHK.0000000000000351

229. Krakauer T., Buckley M. Doxycycline is anti-inflammatory and inhibits staphylococcal exotoxin-induced cytokines and chemokines. Antimicrob Agents Chemother. 2003; 47: 3630-3. doi: 10.1128/aac.47.11.3630-3633.2003

230. Bi W., Zhu L., Jing X., Zeng Z., et al. Rifampicin improves neuronal apoptosis in LPS-stimulated co-cultured BV2 cells through inhibition of the TLR-4 pathway. Mol Med Rep. 2014; 10: 1793-9. doi: 10.3892/mmr.2014.2480

231. Altenburg J., de Graaff C.S., van der Werf T.S., Boersma W.G. Immunomodulatory effects of macrolide antibiotics - part 1: biological mechanisms. Respiration. 2011; 81: 67-74. doi: 10.1159/000320319

232. Nair V., Loganathan P., Soraisham A.S. Azithromycin and other macrolides for prevention of bronchopulmonary dysplasia: a systematic review and meta-analysis. Neonatology. 2014; 106: 337-47. doi: 10.1159/000363493

233. Kallapur S.G., Kramer B.W., Jobe A.H. Ureaplasma and BPD. Semin Perinatol. 2013; 37: 94-101. doi: 10.1053/j.semperi.2013.01.005

234. Gualdoni G.A., Lingscheid T., Schmetterer K.G., Hennig A., et al. Azithromycin inhibits IL-1 secretion and non-canonical inflammasome activation. Sci Rep. 2015; 5: 12016. doi: 10.1038/srep12016

235. Lendermon E.A., Coon T.A., Bednash J.S., Weathington N.M., et al. Azithromycin decreases NALP3 mRNA stability in monocytes to limit inflammasome-dependent inflammation. Respir Res. 2017; 18: 131. doi: 10.1186/s12931-017-0608-8

236. Upadhyay K., Hiregoudar B., Meals E., English B.K., et al. Combination therapy with ampicillin and azithromycin improved outcomes in a mouse model of group B streptococcal sepsis. PLoS One. 2017; 12: e0182023. doi: 10.1371/journal.pone. 0182023

237. Afshar M., Foster C.L., Layden J.E., Burnham E.L. Azithromycin use and outcomes in severe sepsis patients with and without pneumonia. J Crit Care. 2016; 32: 120-5. doi: 10.1016/j.jcrc.2015.12.010

238. Ruiz V.E., Battaglia T., Kurtz Z.D., Bijnens L., et al. A single early-in-life macrolide course has lasting effects on murine microbial network topology and immunity. Nat Commun. 2017; 8: 518. doi: 10.1038/s41467-017-00531-6

239. Murchison L., De Coppi P., Eaton S. Post-natal erythromycin exposure and risk of infantile hypertrophic pyloric stenosis: a systematic review and meta-analysis. Pediatr Surg Int. 2016; 32: 1147-52. doi: 10.1007/s00383-016-3971-5

240. Eberly M.D., Eide M.B., Thompson J.L., Nylund C.M. Azithromycin in early infancy and pyloric stenosis. Pediatrics. 2015; 135: 483-8. doi: 10.1542/peds.2014-2026


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»