Церебральная оксиметрия как метод диагностики перинатального поражения мозга у новорожденных с задержкой внутриутробного развития

Резюме

Использование параинфракрасной спектроскопии (NIRS) ткани мозга перспективно для ранней диагностики перинатального поражения мозга.

Цель работы - изучить показатели церебральной оксиметрии в цикле "сон-бодрствование" у доношенных новорожденных с задержкой внутриутробного развития (ЗВУР) в сопоставлении с их клиническим состоянием.

Материал и методы. Исследования проведены у 15 доношенных новорожденных, имеющих асимметричную форму ЗВУР II степени (основная группа) и у 38 здоровых детей (контрольная группа). Синхронно с электрополиграммой сна регистрировали церебральную оксиметрию (СrSO2) одновременно с мониторингом пульсоксиметрии - SaO2. Фракционную тканевую экстракцию кислорода (FTOE) вычисляли по формуле [FTOE = (SаO2 - CrSO2) / SаO2], усредняя показатели у каждого ребенка за 15 мин типичной электрополиграфической картины бодрствования, спокойной (NREM) и активной (REM) фаз первого цикла сна после кормления. Оценивали функциональное состояние эритроцитов с помощью метода малоуглового светорассеяния.

Результаты и обсуждение. У детей с ЗВУР сатурация кислорода в ткани лобно-теменной зоны мозга гораздо выше нормы, а его фракционная экстракция значительно снижена в обеих фазах сна и во время бодрствования, при этом в меньшей степени, чем в норме, выражены различия показателей между NREM-и REM-фазами сна. Кроме того, у детей с ЗВУР количество эритроцитов с оптимальной активностью составляет всего 42,8±2,3 против 60,1±1,2% у здоровых детей (р<0,05), причем чем ниже этот показатель, тем меньше фракционная экстракция кислорода (R=0,9; р<0,05), что указывает на низкую доставку кислорода ткани мозга. Снижение фракционной тканевой экстракции кислорода (FTOE) у детей с ЗВУР в период эндогенной активации нейрональных структур и метаболизма, возникающих в REM-фазе сна, является индикатором повреждения мозговых структур.

Заключение. Применение метода инфракрасной спектроскопии с учетом функционального состояния центральной нервной системы и эритроцитов позволяет получить объективную оценку степени поражения мозга и своевременно применить патогенетическую терапию, направленную на восстановление и развитие нарушенных функций.

Ключевые слова:новорожденные, задержка внутриутробного развития, церебральная оксиметрия, сон, бодрствование

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Евсюкова И.И., Ковальчук-Ковалевская О.В., Зверева Н.А., Гурьева Н.Г., Величко Т.А. Церебральная оксиметрия как метод диагностики перинатального поражения мозга у новорожденных с задержкой внутриутробного развития // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 8, № 1. С. 9-14. doi: 10.33029/2308-2402-2020-8-1-9-14

В последнее десятилетие наблюдается значительный рост числа новорожденных с задержкой внутриутробного развития (ЗВУР), что вызывает серьезную обеспокоенность в мире, поскольку данная патология определяет высокую неонатальную заболеваемость и смертность, а также серьезные неврологические проблемы в последующие месяцы и годы жизни [1-3]. Многочисленными исследованиями установлена связь между воздействием на плод хронической внутриутробной гипоксии и нарушением нейрогенеза, что приводит к задержке морфофункционального развития мозга и в дальнейшем является одним из существенных патогенетических факторов таких заболеваний, как гиперактивность, дефицит внимания, агрессивность, аутизм, шизофрения и многие депрессивные расстройства [4-7]. Разработка методов оценки тяжести поражения центральной нервной системы (ЦНС) для своевременной коррекции и контроля эффективности терапии является актуальной задачей.

Известно, что ультразвуковое исследование мозга новорожденного - "золотой стандарт" скрининга. С его помощью можно обнаружить структурные аномалии, но его чувствительность для выявления и прогноза гипоксического поражения ткани колеблется в пределах 20-60% [8]. Успехи магнитно-резонансной томографии в определении микроструктурных изменений в специфических регионах мозга новорожденного, особенно в сочетании с магнитоэнцефалографией, позволяют прогнозировать неблагоприятный исход перинатального поражения с чувствительностью и специфичностью 80-100%, однако, как правило, они используются в специализированных стационарах [9, 10]. Тонким индикатором и универсальным критерием тяжести перинатального поражения мозга ребенка является количественная и качественная оценка циклической организации сна с учетом гестационного возраста [11, 12]. Установлено, что становление биоэлектрической активности мозга, механизмов регуляции системного и мозгового кровообращения, дыхания, ритма сердечной деятельности новорожденного тесно связано с формированием цикла "покой-активность", являющегося гомологом цикла "ортодоксальный сон - парадоксальный сон" у взрослого человека [13]. Поэтому регистрация электрополиграммы сна или амплитудно-интегрированной электроэнцефалограммы (ЭЭГ) в последнее время привлекает все большее внимание исследователей для разработки критериев нормы и патологии при мониторинге жизненно важных функций организма ребенка, в том числе церебральной оксиметрии [14-17], показатели которой отражают активность тканевого метаболизма и баланс между доставкой и потреблением кислорода [18]. Для вычисления количества кислорода, поглощаемого тканью мозга, была предложена формула фракционной тканевой экстракции кислорода (FTOE), по величине которой можно косвенно судить о степени активации нейрональных структур [19, 20]. Имеющиеся в литературе единичные сведения, касающиеся мониторинга оксиметрии у новорожденных с ЗВУР, противоречивы [21, 22], что требует дальнейшей разработки этого ценного неинвазивного метода для использования в практической неонатологии.

Цель работы - изучить показатели церебральной оксиметрии в цикле "сон-бодрствование" у доношенных новорожденных с ЗВУР в сопоставлении с их клиническим состоянием и определить метод объективной неинвазивной диагностики перинатального поражения мозга.

Материал и методы

Церебральная оксиметрия в сочетании с электрополиграммой сна проведена через 13,3±2,2 ч после рождения у 53 доношенных новорожденных, которых разделили на 2 группы.

Основную группу составили 15 детей, внутриутробное развитие которых протекало в условиях гипоксии при осложнении беременности хронической плацентарной недостаточностью, - это подтверждено результатами гистологического исследования плаценты (субкомпенсированная гипопластическая форма). У всех новорожденных была асимметричная форма ЗВУР: у 11 ЗВУР II степени при отставании массы тела от должной <10‰, но >3‰, а у 4 ЗВУР III степени - <3‰. Гестационный возраст детей - 37,9±0,3 нед, масса тела - 2460,0±98,3 г, длина - 47,8±0,5 см, оценка по шкале Апгар 7-8 баллов.

В контрольную группу вошли 38 новорожденных с гестационным возрастом 38,4±0,3 нед, массой тела - 3427,0±277,6 г, длиной - 51,4±1,2 см и оценкой по шкале Апгар 8-9 баллов. Учитывая, что результаты наших предыдущих исследований не выявили различий между показателями церебральной оксиметрии у здоровых доношенных детей, родившихся естественным путем или с помощью плановой операции кесарева сечения, в данной работе показатели рассмотрены без учета способа рождения ребенка. В исследование не включены дети с пороками развития и стигмами дизэмбриогенеза, от многоплодной беременности, после вспомогательных репродуктивных технологий, от матерей с ожирением, сахарным диабетом, перенесшие транзиторное тахипноэ, инфекцию. Характер и степень ЗВУР определяли согласно общепринятой классификации с помощью центильных таблиц. У всех детей оценивали формирование пассивного, постурального, активного тонуса и безусловных рефлексов в 1-3-и сутки с помощью таблиц C. AmieL-Tisson (1974) и S.A. Dargassies (1974). Выделяли равномерное отставание на 2-4 нед тонических и рефлекторных реакций и диссоциированную задержку развития, когда формирование рудиментарных безусловных рефлексов отстает в большей степени, чем развитие постурального, пассивного и активного тонуса. Клиническое состояние детей оценивали при рождении и в течение раннего неонатального периода в сопоставлении с результатами нейросонографии, лабораторных, микробиологических и вирусологических исследований, включавших выявление грамотрицательной и грамположительной флоры, микоплазм, хламидий, вирусов простого герпеса, цитомегалии.

Электрополиграфическое исследование включало одновременную регистрацию ЭЭГ (биполярные лобно-теменные, теменно-затылочные и межтеменные отведения), электрокардиограммы во II стандартном отведении, электроокулограммы, дыхания и двигательной активности ребенка. Продолжительность регистрации - 1,5-2 ч. Для записи электрополиграммы использовали электроэнцефалограф фирмы "Мицар" (Россия). Проводили количественный и качественный анализ электрополиграммы сна согласно общепринятой методике, выделяя ортодоксальную фазу - спокойный (NREM) сон, парадоксальную - активный (REM) сон и недифференцированное состояние. Циклом сна считали время от начала первой до начала второй ортодоксальной фазы. При отсутствии корреляций между картиной ЭЭГ, вегетативными показателями и поведенческой картиной сна ребенка выделяли недифференцированный активированный и недифференцированный малоактивированный сон. Для недифференцированного активированного сна характерна монотонная полиморфная медленноволновая высокоамплитудная активность на ЭЭГ в сочетании с высоким уровнем генерализованной двигательной активности, нерегулярным дыханием, вариабельным сердечным ритмом и быстрыми движениями глаз. Для недифференцированного малоактивированного сна характерны монотонная полиморфная преимущественно низкоамплитудная активность на ЭЭГ, почти полное отсутствие двигательной активности и быстрых движений глаз, регулярное дыхание, монотонный сердечный ритм.

Церебральную оксиметрию (CrSO2) проводили синхронно с электрополиграфией с помощью датчика в левой лобной зоне и системы инфракрасной спектроскопии (Somanetics INVOS 5100C, Troy, MI) с показаниями каждые 5 с и одновременным мониторингом пульсоксиметрии - SaO2, режим усреднения 10 с (RadicaL-7, Masimo, FT0E) вычисляли по формуле [FTOE = (SаO2 - СrSO2) / SаO2], усредняя показатели у каждого ребенка за 15 мин типичной электрополиграфической картины бодрствования, ортодоксальной (NREM) и парадоксальной (REM) фаз первого цикла сна после кормления и засыпания новорожденного.

Кроме того, оценивали функциональное состояние эритроцитов с помощью метода малоуглового светорассеяния, который основан на свойствах эритроцитов увеличивать свой объем и гемолизироваться при помещении в аммонийную среду (140 mM NH4CI, 5 mM KCI, 5 mM HEPES, 5 mM глюкозы, 1 mM CaCI2). Регистрацию эритрограммы осуществляли с помощью лазерного анализатора "ЛАСКА" (ООО "БиоМедСистем", Санкт-Петербург). Эритрограмма позволяет определить количество эритроцитов, способных к деформации и оптимальной отдаче кислорода в микроциркуляторном русле. Для регистрации эритрограммы взятие пробы капиллярной крови в количестве 50 мкл осуществляли за 30-60 мин до начала регистрации сна. В капиллярной крови исследовали кислотно-основное состояние (КОС) и гематокрит (Ht).

Статистическую обработку результатов исследований проводили с использованием метода анализа средних тенденций и количественных различий. Вычисляли среднюю арифметическую величину (М), среднее квадратичное отклонение (σ) и среднюю ошибку средней величины (m). Для оценки достоверности полученных результатов использовали t-критерий Стьюдента. Корреляционный анализ проводили с использованием критерия Спирмена. Обработку материала выполняли с использованием пакета программ статистического анализа Statistica 6.0 для Windows. За достоверность различий принимали уровень р≤0,05.

Результаты и обсуждение

Результаты исследований показали, что при ЗВУР II степени наблюдается равномерное отставание формирования позотонических и рефлекторных реакций на 2-4 нед, а по характеру поведенческих и вегетативных реакций можно выделить фазу ортодоксального (NREM) и относительно короткую фазу парадоксального (REM) сна. У новорожденных с ЗВУР III степени имеется диссоциированное развитие позотонических и рефлекторных реакций, при этом после NREM-фазы сон носит фрагментарный характер: участки электрополиграммы, характерные для парадоксальной фазы сна, прерываются эпизодами (по 2,5-5 мин) малоактивированного и активированного недифференцированного сна, а также кратковременными пробуждениями ребенка. Нейросонографические исследования не выявили патологии у детей обеих групп. По данным электрокардиографического исследования у новорожденных с ЗВУР III степени имелись признаки перегрузки правых отделов сердца и снижение сократительной способности миокарда левого желудочка.

Результаты исследований церебральной оксиметрии представлены в табл. 1 и 2. Из данных, представленных в них, видно, что у детей с ЗВУР сатурация кислорода в ткани лобно-теменной зоны мозга значительно выше нормы, а его фракционная экстракция ниже в обеих фазах сна и во время бодрствования, при этом в меньшей степени, чем в норме, выражены различия показателей между ортодоксальной и парадоксальной фазами сна.

Поскольку показатели оксиметрии отражают локальное насыщение кислорода (CrS02) как динамический баланс между его доставкой и потреблением мозговой тканью, нам представлялось важным оценить уровень гематокрита и функциональное состояние эритроцитов - это определяет вязкость крови и эффективность кровотока, особенно в микроциркуляции, а также возможность оптимальной отдачи кислорода мозговой ткани. Оказалось, что у детей с ЗВУР количество эритроцитов с оптимальной активностью составляет всего 42,8±2,3% против 60,1±1,2% у здоровых детей (р<0,05), при этом чем ниже этот показатель, тем меньше фракционная экстракция кислорода (R=0,9; р<0,05).

Обращает на себя внимание следующее: у детей основной группы наблюдалась тенденция к более высоким значениям гематокрита, чем в контрольной группе (соответственно 57,5±2,0 и 53,2±2,6%). Показатели КОС у всех детей не имели отклонений от нормы.

Таким образом, данные электрополиграфии и оценки развития тонических и врожденных рефлекторных реакций указывают на перинатальное поражение ЦНС у доношенных новорожденных, внутриутробное развитие которых проходило в условиях хронической гипоксии в результате плацентарной недостаточности, а изменение показателей церебральной оксиметрии является объективным показателем имеющегося нарушения.

В литературе есть сведения о более высокой сатурации кислорода, а также о его сниженной экстракции в ткани мозга [23] и почек [24] у недоношенных детей, имеющих задержку роста, что авторы объясняют сниженным потреблением и/или увеличенной доставкой кислорода.

Результаты наших исследований дают основание полагать, что у новорожденных с ЗВУР при такой же сатурации кислорода в артериальной крови, как и у здоровых, значительно снижена отдача кислорода тканям в связи с сохранением после рождения популяции эритроцитов, подвергнутых апоптозу или находящихся в предапоптотическом состоянии в результате оксидативного стресса, связанного с гипоксией [25]. Развитие апоптоза, вызывающее морфоструктурные изменения эритроцитов, приводит к резкому ухудшению их деформационных и транспортных характеристик, к нарушению доставки и отдачи кислорода тканям [26-28]. Кроме того, у доношенных новорожденных, перенесших гипоксию, с наступлением фазы активного сна не происходит характерного для нормы возрастания величины и скорости пульсового кровенаполнения сосудов головного мозга, интенсивности мозгового кровотока [29], что также определяет худшую доставку кислорода в период эндогенной активации мозговых структур во время активного (REM) сна.

Клинические и экспериментальные исследования показали, что церебральный метаболизм у взрослых и у здоровых новорожденных значительно увеличен во время этой фазы сна, что указывает на высокое поглощение кислорода мозговой тканью при возрастании нейрональной активности [30].

По мнению авторов, эндогенная активация нейрональных структур во время REM-сна является не только индикатором степени зрелости или повреждения мозговых структур, но и степень ее выраженности определяет формирование нейронных сетей и кортикальной пластичности [31, 32]. Установленное нами снижение фракционной экстракции кислорода тканью мозга у детей с ЗВУР является объективным показателем перинатального поражения мозга.

Заключение

Таким образом, применение метода инфракрасной спектроскопии с учетом функционального состояния ЦНС и эритроцитов позволяет получить объективную оценку поражения мозга и своевременно применить патогенетическую терапию, направленную на восстановление и развитие нарушенных функций.

Литература

1. Bale T.L., Baram T.Z., Brown A.S. et al. Early life programming and neurodevelopmental disorders // Biol. Psychiatry. 2010. Vol. 68. P. 314-319. DOI: 10.1016/j.biopsych.2010.05.028

2. Kramer M.S. The epidemiology of adverse pregnancy outcomes: an overview // J. Nutr. 2003. Vol. 133, N 5. Suppl. 2. P. 1592S-1596S. DOI: 10.1093/jn/133.5.1592S

3. Sharma D., Shastri S., Sharma P. Intrauterine growth restriction: antenatal and postnatal aspects // Clin. Med. Insights Pediatr. 2016. Vol. 10. P. 67-83. D0I: 10.4137/CMPed.S40070

4. Murray E., Fernandes M., Fazel M. et al. Differential effect of intrauterine growth restriction on childhood neurodevelopment: a systematic review // BLOG. 2015. Vol. 122, N 8. P. 1062-1072. DOI: 10.1111/1471-0528.13435

5. Арутюнян А.В., Евсюкова И.И., Полякова В.О. Роль мелатонина в морфофункциональном развитии мозга в раннем онтогенезе // Нейрохимия. 2019. Т. 36, № 3. С. 208-217.

6. Wang Y., Fu W., Liu J. Neurodevelopment in children with intrauterine growth restriction: adverse effects and interventions // J. Matern. Fetal Neonatal Med.2016. Vol. 29, N 4. P. 660-668. DOI: 10.3109/14767058.2015.1015417

7. Hartkopf J., Schleger F., Keune J. et al. Impact of intrauterine growth restriction on cognitive and motor development at 2 years of age // Front. Physiol. 2018. Vol. 9. P. 1278. DOI: 10.3389/fphys.2018.01278

8. de Vries L.S., Benders M.J.N.L., Groenendaal F. Imaging the premature brain: ultrasound or MRT? // Neuroradiology. 2013. Vol. 55, N 22. P. 13-22. DOI: 10.1007/s00234-013-1233-y

9. Malhotra A., Ditchfield M., Fahey M.C. et al. Detection and assessment of brain injury in the growth-restricted fetus and neonate // Pediatr. Res. 2017. Vol. 82, N 2. P. 184-193. DOI: 10.1038/pr.2017.37

10. Bruno C.L., Bengani S., Gomes W.A. et al. MRI differences associated with inra uterine growth restriction in preterm infants // Neonatology. 2017. Vol. 111, N 4. P. 317-323. DOI: 10.1159/000453576

11. Евсюкова И.И. Клинические и нейрофизиологические аспекты прогноза последствий для здоровья ребенка неблагоприятных воздействий в период его внутриутробного развития // Международные медицинские обзоры. 1994. Т. 2, № 3. С. 163-168.

12. Geva R., Yaron H., Kuint J. Neonatal sleep predict attention orienting and distractibility // J. Atten. Disord. 2016. Vol. 20, N 2. P. 133-150. DOI: 10.1177/1087054713491493

13. Евсюкова И.И. Формирование механизмов регуляции ритма сердечной деятельности и дыхания в цикле сна у новорожденных при различных условиях внутриутробного развития : автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Ленинград, 1983.

14. Dereymaeker A., Pillay K., Vervisch J. et al. Review of sleep-EEG in preterm and term neonates // Early Hum. Dev. 2017. Vol. 113. P. 87-103. DOI: 10.1016/j.earlhumdev.2017.07.003.

15. Biallas M., Trajkovic I., Hagmann C. et al. Multimodal recording of brain activity in term newborns during photic stimulation by near-infrared spectroscopy and electroencephalography // J. Biomed. Opt. 2012. Vol. 17, N 8. Article ID 086011-1. DOI: 10.1117/1.JBO.17.8.086011.

16. Merhar S.L., Chau V. Neuroimaging and other neurodiagnostic test in neonatal encephalopathy // Clin. Perinatol. 2016. Vol. 43, N 3. P. 511-527. DOI: 10.1016/j.clp.2016.04.009.

17. Shellhaas R.A., Burns J.W., Hassan F. et al. Neonatal sleep-wake analyses predict 18 month neurodevelopmental outcomes // Sleep. 2017. Vol. 4, N 11. P. 1-9. DOI: 10.1093/sleep/zsx144.

18. Pellicer A., Bravo M.C. Near-infrared spectroscopy: a methodology-focused review // Semin. Fetal Neonatal Med. 2011. Vol. 16, N 1. P. 42-49. DOI: 10.1016/j.siny.2010.05.003.

19. Sood B.J., McLaughlin K., Cortez J. Near-infrared spectroscopy: applications in neonates // Semin. Fetal Neonatal Med. 2015. Vol. 20, N 3. P. 164-172. DOI: 10.1016/j.siny.2015.03.008.

20. Weindling A.M. Peripheral oxygenation and management in the perinatal period // Semin. Fetal Neonatal Med. 2010. Vol. 15, N 4. P. 208-215. DOI: 10.1016/j.siny.2010.03.005.

21. Cohen E., Baets W., Alderliesten T. et al. Growth restriction and gender influence cerebral oxygenation in preterm neonates // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2016. Vol. 101, N 2. P. 156-161. DOI: 10.1136/archdischild-2015-308843.

22. Bozzetti V., Paterlini G., van Bel F. et al. Cerebral and somatic NIRS-deter-mined oxygenation in IUGR preterm infants during transition // J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2016. Vol. 29, N 3. P. 443-446. DOI: 10.3109/14767058.2014.1003539.

23. Ishii H., Takami T., Fujioka T. et al. Comparison of changes in cerebral and systemic perfusion between appropriate- and small-for-gestational-age infants during the first three days after birth // Brain Dev. 2014. Vol. 36, N 5. P. 380-387. DOI: 10.1016/j.braindev.2013.06.006.

24. Terstappen F., Paauw N.D., Alderliesten T. et al. Elevated renal tissue oxygenation in premature fetal growth restricted neonates: an observational study // PLoS One. 2018. Vol. 13, N 9. Article ID e0204268. DOI: 10.1371/journal.pone.0204268.

25. Mohanty J.G., Nagababu E., Rifkind J.M. Red blood cell oxidative stress impairs oxygen delivery and induces red blood cell aging // Front. Physiol. 2014. Vol. 5. Article ID 84. P. 1-6. DOI: 10.3389/fphys.2014.00084.

26. Миндукшев И.В., Кривошлык В.В., Добрылко И.А. и др. Нарушение деформационых и транспортных характеристик эритроцитов при развитии у них апоптоза // Биологические мембраны. 2010. Т. 27, № 1. С. 1-9.

27. Евсюкова И.И., Якушенко Н.С., Андреева А.А. и др. Особенности функционального состояния эритроцитов у здоровых доношенных новорожденных детей // Физиология человека. 2014. Т. 40, № 2. С. 59-66.

28. Белкин А.М., Ялонецкий И.З., Абражевич Т.Г. Деформируемость мембран эритроцитов и ее изменение у новорожденных, перенесших внутриутробную гипоксию и инфекции // Международный научно-исследовательский журнал. 2015. № 4. С. 47-50.

29. Шевченко О.Т. Состояние мозгового кровообращения в цикле сна у здоровых и перенесших гипоксию новорожденных детей : автореф. дис. - канд. мед. наук. Ленинград, 1986.

30. Miller S.L., Huppi P.S., Mallard C. The consequences of fetal growth restriction on brain structure and neurodevelopmental outcome // J. Physiol. 2016. Vol. 594, N 4. P. 807-823. DOI: 10.1113/jp271402.

31. Kozberg M., Hillman E. Neurovascular coupling and energy metabolism in the developing brain // Prog. Brain Res. 2016. Vol. 225. P. 213-242. DOI: 10.1016/bs.pbr.2016.02.002.

32. Miyauchi S., Misaki M., Kan S. et al. Human brain activity time-locked to rapid eye movements during REM sleep // Exp. Brain Res. 2009. Vol. 192, N 4. P. 657-667. DOI: 10.1007/s00221-008-1579-2.


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»