Церебральная оксиметрия как метод диагностики перинатального поражения мозга у новорожденных с задержкой внутриутробного развития

Резюме

Использование параинфракрасной спектроскопии (NIRS) ткани мозга перспективно для ранней диагностики перинатального поражения мозга.

Цель работы - изучить показатели церебральной оксиметрии в цикле "сон-бодрствование" у доношенных новорожденных с задержкой внутриутробного развития (ЗВУР) в сопоставлении с их клиническим состоянием.

Материал и методы. Исследования проведены у 15 доношенных новорожденных, имеющих асимметричную форму ЗВУР II степени (основная группа) и у 38 здоровых детей (контрольная группа). Синхронно с электрополиграммой сна регистрировали церебральную оксиметрию (СrSO2) одновременно с мониторингом пульсоксиметрии - SaO2. Фракционную тканевую экстракцию кислорода (FTOE) вычисляли по формуле [FTOE = (SаO2 - CrSO2) / SаO2], усредняя показатели у каждого ребенка за 15 мин типичной электрополиграфической картины бодрствования, спокойной (NREM) и активной (REM) фаз первого цикла сна после кормления. Оценивали функциональное состояние эритроцитов с помощью метода малоуглового светорассеяния.

Результаты и обсуждение. У детей с ЗВУР сатурация кислорода в ткани лобно-теменной зоны мозга гораздо выше нормы, а его фракционная экстракция значительно снижена в обеих фазах сна и во время бодрствования, при этом в меньшей степени, чем в норме, выражены различия показателей между NREM-и REM-фазами сна. Кроме того, у детей с ЗВУР количество эритроцитов с оптимальной активностью составляет всего 42,8±2,3 против 60,1±1,2% у здоровых детей (р<0,05), причем чем ниже этот показатель, тем меньше фракционная экстракция кислорода (R=0,9; р<0,05), что указывает на низкую доставку кислорода ткани мозга. Снижение фракционной тканевой экстракции кислорода (FTOE) у детей с ЗВУР в период эндогенной активации нейрональных структур и метаболизма, возникающих в REM-фазе сна, является индикатором повреждения мозговых структур.

Заключение. Применение метода инфракрасной спектроскопии с учетом функционального состояния центральной нервной системы и эритроцитов позволяет получить объективную оценку степени поражения мозга и своевременно применить патогенетическую терапию, направленную на восстановление и развитие нарушенных функций.

Ключевые слова:новорожденные, задержка внутриутробного развития, церебральная оксиметрия, сон, бодрствование

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Евсюкова И.И., Ковальчук-Ковалевская О.В., Зверева Н.А., Гурьева Н.Г., Величко Т.А. Церебральная оксиметрия как метод диагностики перинатального поражения мозга у новорожденных с задержкой внутриутробного развития // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 8, № 1. С. 9-14. doi: 10.33029/2308-2402-2020-8-1-9-14

В последнее десятилетие наблюдается значительный рост числа новорожденных с задержкой внутриутробного развития (ЗВУР), что вызывает серьезную обеспокоенность в мире, поскольку данная патология определяет высокую неонатальную заболеваемость и смертность, а также серьезные неврологические проблемы в последующие месяцы и годы жизни [1-3]. Многочисленными исследованиями установлена связь между воздействием на плод хронической внутриутробной гипоксии и нарушением нейрогенеза, что приводит к задержке морфофункционального развития мозга и в дальнейшем является одним из существенных патогенетических факторов таких заболеваний, как гиперактивность, дефицит внимания, агрессивность, аутизм, шизофрения и многие депрессивные расстройства [4-7]. Разработка методов оценки тяжести поражения центральной нервной системы (ЦНС) для своевременной коррекции и контроля эффективности терапии является актуальной задачей.

Известно, что ультразвуковое исследование мозга новорожденного - "золотой стандарт" скрининга. С его помощью можно обнаружить структурные аномалии, но его чувствительность для выявления и прогноза гипоксического поражения ткани колеблется в пределах 20-60% [8]. Успехи магнитно-резонансной томографии в определении микроструктурных изменений в специфических регионах мозга новорожденного, особенно в сочетании с магнитоэнцефалографией, позволяют прогнозировать неблагоприятный исход перинатального поражения с чувствительностью и специфичностью 80-100%, однако, как правило, они используются в специализированных стационарах [9, 10]. Тонким индикатором и универсальным критерием тяжести перинатального поражения мозга ребенка является количественная и качественная оценка циклической организации сна с учетом гестационного возраста [11, 12]. Установлено, что становление биоэлектрической активности мозга, механизмов регуляции системного и мозгового кровообращения, дыхания, ритма сердечной деятельности новорожденного тесно связано с формированием цикла "покой-активность", являющегося гомологом цикла "ортодоксальный сон - парадоксальный сон" у взрослого человека [13]. Поэтому регистрация электрополиграммы сна или амплитудно-интегрированной электроэнцефалограммы (ЭЭГ) в последнее время привлекает все большее внимание исследователей для разработки критериев нормы и патологии при мониторинге жизненно важных функций организма ребенка, в том числе церебральной оксиметрии [14-17], показатели которой отражают активность тканевого метаболизма и баланс между доставкой и потреблением кислорода [18]. Для вычисления количества кислорода, поглощаемого тканью мозга, была предложена формула фракционной тканевой экстракции кислорода (FTOE), по величине которой можно косвенно судить о степени активации нейрональных структур [19, 20]. Имеющиеся в литературе единичные сведения, касающиеся мониторинга оксиметрии у новорожденных с ЗВУР, противоречивы [21, 22], что требует дальнейшей разработки этого ценного неинвазивного метода для использования в практической неонатологии.

Цель работы - изучить показатели церебральной оксиметрии в цикле "сон-бодрствование" у доношенных новорожденных с ЗВУР в сопоставлении с их клиническим состоянием и определить метод объективной неинвазивной диагностики перинатального поражения мозга.

Материал и методы

Церебральная оксиметрия в сочетании с электрополиграммой сна проведена через 13,3±2,2 ч после рождения у 53 доношенных новорожденных, которых разделили на 2 группы.

Основную группу составили 15 детей, внутриутробное развитие которых протекало в условиях гипоксии при осложнении беременности хронической плацентарной недостаточностью, - это подтверждено результатами гистологического исследования плаценты (субкомпенсированная гипопластическая форма). У всех новорожденных была асимметричная форма ЗВУР: у 11 ЗВУР II степени при отставании массы тела от должной <10‰, но >3‰, а у 4 ЗВУР III степени - <3‰. Гестационный возраст детей - 37,9±0,3 нед, масса тела - 2460,0±98,3 г, длина - 47,8±0,5 см, оценка по шкале Апгар 7-8 баллов.

В контрольную группу вошли 38 новорожденных с гестационным возрастом 38,4±0,3 нед, массой тела - 3427,0±277,6 г, длиной - 51,4±1,2 см и оценкой по шкале Апгар 8-9 баллов. Учитывая, что результаты наших предыдущих исследований не выявили различий между показателями церебральной оксиметрии у здоровых доношенных детей, родившихся естественным путем или с помощью плановой операции кесарева сечения, в данной работе показатели рассмотрены без учета способа рождения ребенка. В исследование не включены дети с пороками развития и стигмами дизэмбриогенеза, от многоплодной беременности, после вспомогательных репродуктивных технологий, от матерей с ожирением, сахарным диабетом, перенесшие транзиторное тахипноэ, инфекцию. Характер и степень ЗВУР определяли согласно общепринятой классификации с помощью центильных таблиц. У всех детей оценивали формирование пассивного, постурального, активного тонуса и безусловных рефлексов в 1-3-и сутки с помощью таблиц C. AmieL-Tisson (1974) и S.A. Dargassies (1974). Выделяли равномерное отставание на 2-4 нед тонических и рефлекторных реакций и диссоциированную задержку развития, когда формирование рудиментарных безусловных рефлексов отстает в большей степени, чем развитие постурального, пассивного и активного тонуса. Клиническое состояние детей оценивали при рождении и в течение раннего неонатального периода в сопоставлении с результатами нейросонографии, лабораторных, микробиологических и вирусологических исследований, включавших выявление грамотрицательной и грамположительной флоры, микоплазм, хламидий, вирусов простого герпеса, цитомегалии.

Электрополиграфическое исследование включало одновременную регистрацию ЭЭГ (биполярные лобно-теменные, теменно-затылочные и межтеменные отведения), электрокардиограммы во II стандартном отведении, электроокулограммы, дыхания и двигательной активности ребенка. Продолжительность регистрации - 1,5-2 ч. Для записи электрополиграммы использовали электроэнцефалограф фирмы "Мицар" (Россия). Проводили количественный и качественный анализ электрополиграммы сна согласно общепринятой методике, выделяя ортодоксальную фазу - спокойный (NREM) сон, парадоксальную - активный (REM) сон и недифференцированное состояние. Циклом сна считали время от начала первой до начала второй ортодоксальной фазы. При отсутствии корреляций между картиной ЭЭГ, вегетативными показателями и поведенческой картиной сна ребенка выделяли недифференцированный активированный и недифференцированный малоактивированный сон. Для недифференцированного активированного сна характерна монотонная полиморфная медленноволновая высокоамплитудная активность на ЭЭГ в сочетании с высоким уровнем генерализованной двигательной активности, нерегулярным дыханием, вариабельным сердечным ритмом и быстрыми движениями глаз. Для недифференцированного малоактивированного сна характерны монотонная полиморфная преимущественно низкоамплитудная активность на ЭЭГ, почти полное отсутствие двигательной активности и быстрых движений глаз, регулярное дыхание, монотонный сердечный ритм.

Церебральную оксиметрию (CrSO2) проводили синхронно с электрополиграфией с помощью датчика в левой лобной зоне и системы инфракрасной спектроскопии (Somanetics INVOS 5100C, Troy, MI) с показаниями каждые 5 с и одновременным мониторингом пульсоксиметрии - SaO2, режим усреднения 10 с (RadicaL-7, Masimo, FT0E) вычисляли по формуле [FTOE = (SаO2 - СrSO2) / SаO2], усредняя показатели у каждого ребенка за 15 мин типичной электрополиграфической картины бодрствования, ортодоксальной (NREM) и парадоксальной (REM) фаз первого цикла сна после кормления и засыпания новорожденного.

Кроме того, оценивали функциональное состояние эритроцитов с помощью метода малоуглового светорассеяния, который основан на свойствах эритроцитов увеличивать свой объем и гемолизироваться при помещении в аммонийную среду (140 mM NH4CI, 5 mM KCI, 5 mM HEPES, 5 mM глюкозы, 1 mM CaCI2). Регистрацию эритрограммы осуществляли с помощью лазерного анализатора "ЛАСКА" (ООО "БиоМедСистем", Санкт-Петербург). Эритрограмма позволяет определить количество эритроцитов, способных к деформации и оптимальной отдаче кислорода в микроциркуляторном русле. Для регистрации эритрограммы взятие пробы капиллярной крови в количестве 50 мкл осуществляли за 30-60 мин до начала регистрации сна. В капиллярной крови исследовали кислотно-основное состояние (КОС) и гематокрит (Ht).

Статистическую обработку результатов исследований проводили с использованием метода анализа средних тенденций и количественных различий. Вычисляли среднюю арифметическую величину (М), среднее квадратичное отклонение (σ) и среднюю ошибку средней величины (m). Для оценки достоверности полученных результатов использовали t-критерий Стьюдента. Корреляционный анализ проводили с использованием критерия Спирмена. Обработку материала выполняли с использованием пакета программ статистического анализа Statistica 6.0 для Windows. За достоверность различий принимали уровень р≤0,05.

Результаты и обсуждение

Результаты исследований показали, что при ЗВУР II степени наблюдается равномерное отставание формирования позотонических и рефлекторных реакций на 2-4 нед, а по характеру поведенческих и вегетативных реакций можно выделить фазу ортодоксального (NREM) и относительно короткую фазу парадоксального (REM) сна. У новорожденных с ЗВУР III степени имеется диссоциированное развитие позотонических и рефлекторных реакций, при этом после NREM-фазы сон носит фрагментарный характер: участки электрополиграммы, характерные для парадоксальной фазы сна, прерываются эпизодами (по 2,5-5 мин) малоактивированного и активированного недифференцированного сна, а также кратковременными пробуждениями ребенка. Нейросонографические исследования не выявили патологии у детей обеих групп. По данным электрокардиографического исследования у новорожденных с ЗВУР III степени имелись признаки перегрузки правых отделов сердца и снижение сократительной способности миокарда левого желудочка.

Результаты исследований церебральной оксиметрии представлены в табл. 1 и 2. Из данных, представленных в них, видно, что у детей с ЗВУР сатурация кислорода в ткани лобно-теменной зоны мозга значительно выше нормы, а его фракционная экстракция ниже в обеих фазах сна и во время бодрствования, при этом в меньшей степени, чем в норме, выражены различия показателей между ортодоксальной и парадоксальной фазами сна.

Поскольку показатели оксиметрии отражают локальное насыщение кислорода (CrS02) как динамический баланс между его доставкой и потреблением мозговой тканью, нам представлялось важным оценить уровень гематокрита и функциональное состояние эритроцитов - это определяет вязкость крови и эффективность кровотока, особенно в микроциркуляции, а также возможность оптимальной отдачи кислорода мозговой ткани. Оказалось, что у детей с ЗВУР количество эритроцитов с оптимальной активностью составляет всего 42,8±2,3% против 60,1±1,2% у здоровых детей (р<0,05), при этом чем ниже этот показатель, тем меньше фракционная экстракция кислорода (R=0,9; р<0,05).

Обращает на себя внимание следующее: у детей основной группы наблюдалась тенденция к более высоким значениям гематокрита, чем в контрольной группе (соответственно 57,5±2,0 и 53,2±2,6%). Показатели КОС у всех детей не имели отклонений от нормы.

Таким образом, данные электрополиграфии и оценки развития тонических и врожденных рефлекторных реакций указывают на перинатальное поражение ЦНС у доношенных новорожденных, внутриутробное развитие которых проходило в условиях хронической гипоксии в результате плацентарной недостаточности, а изменение показателей церебральной оксиметрии является объективным показателем имеющегося нарушения.

В литературе есть сведения о более высокой сатурации кислорода, а также о его сниженной экстракции в ткани мозга [23] и почек [24] у недоношенных детей, имеющих задержку роста, что авторы объясняют сниженным потреблением и/или увеличенной доставкой кислорода.

Результаты наших исследований дают основание полагать, что у новорожденных с ЗВУР при такой же сатурации кислорода в артериальной крови, как и у здоровых, значительно снижена отдача кислорода тканям в связи с сохранением после рождения популяции эритроцитов, подвергнутых апоптозу или находящихся в предапоптотическом состоянии в результате оксидативного стресса, связанного с гипоксией [25]. Развитие апоптоза, вызывающее морфоструктурные изменения эритроцитов, приводит к резкому ухудшению их деформационных и транспортных характеристик, к нарушению доставки и отдачи кислорода тканям [26-28]. Кроме того, у доношенных новорожденных, перенесших гипоксию, с наступлением фазы активного сна не происходит характерного для нормы возрастания величины и скорости пульсового кровенаполнения сосудов головного мозга, интенсивности мозгового кровотока [29], что также определяет худшую доставку кислорода в период эндогенной активации мозговых структур во время активного (REM) сна.

Клинические и экспериментальные исследования показали, что церебральный метаболизм у взрослых и у здоровых новорожденных значительно увеличен во время этой фазы сна, что указывает на высокое поглощение кислорода мозговой тканью при возрастании нейрональной активности [30].

По мнению авторов, эндогенная активация нейрональных структур во время REM-сна является не только индикатором степени зрелости или повреждения мозговых структур, но и степень ее выраженности определяет формирование нейронных сетей и кортикальной пластичности [31, 32]. Установленное нами снижение фракционной экстракции кислорода тканью мозга у детей с ЗВУР является объективным показателем перинатального поражения мозга.

Заключение

Таким образом, применение метода инфракрасной спектроскопии с учетом функционального состояния ЦНС и эритроцитов позволяет получить объективную оценку поражения мозга и своевременно применить патогенетическую терапию, направленную на восстановление и развитие нарушенных функций.

Литература

1. Bale T.L., Baram T.Z., Brown A.S. et al. Early life programming and neurodevelopmental disorders // Biol. Psychiatry. 2010. Vol. 68. P. 314-319. DOI: 10.1016/j.biopsych.2010.05.028

2. Kramer M.S. The epidemiology of adverse pregnancy outcomes: an overview // J. Nutr. 2003. Vol. 133, N 5. Suppl. 2. P. 1592S-1596S. DOI: 10.1093/jn/133.5.1592S

3. Sharma D., Shastri S., Sharma P. Intrauterine growth restriction: antenatal and postnatal aspects // Clin. Med. Insights Pediatr. 2016. Vol. 10. P. 67-83. D0I: 10.4137/CMPed.S40070

4. Murray E., Fernandes M., Fazel M. et al. Differential effect of intrauterine growth restriction on childhood neurodevelopment: a systematic review // BLOG. 2015. Vol. 122, N 8. P. 1062-1072. DOI: 10.1111/1471-0528.13435

5. Арутюнян А.В., Евсюкова И.И., Полякова В.О. Роль мелатонина в морфофункциональном развитии мозга в раннем онтогенезе // Нейрохимия. 2019. Т. 36, № 3. С. 208-217.

6. Wang Y., Fu W., Liu J. Neurodevelopment in children with intrauterine growth restriction: adverse effects and interventions // J. Matern. Fetal Neonatal Med.2016. Vol. 29, N 4. P. 660-668. DOI: 10.3109/14767058.2015.1015417

7. Hartkopf J., Schleger F., Keune J. et al. Impact of intrauterine growth restriction on cognitive and motor development at 2 years of age // Front. Physiol. 2018. Vol. 9. P. 1278. DOI: 10.3389/fphys.2018.01278

8. de Vries L.S., Benders M.J.N.L., Groenendaal F. Imaging the premature brain: ultrasound or MRT? // Neuroradiology. 2013. Vol. 55, N 22. P. 13-22. DOI: 10.1007/s00234-013-1233-y

9. Malhotra A., Ditchfield M., Fahey M.C. et al. Detection and assessment of brain injury in the growth-restricted fetus and neonate // Pediatr. Res. 2017. Vol. 82, N 2. P. 184-193. DOI: 10.1038/pr.2017.37

10. Bruno C.L., Bengani S., Gomes W.A. et al. MRI differences associated with inra uterine growth restriction in preterm infants // Neonatology. 2017. Vol. 111, N 4. P. 317-323. DOI: 10.1159/000453576

11. Евсюкова И.И. Клинические и нейрофизиологические аспекты прогноза последствий для здоровья ребенка неблагоприятных воздействий в период его внутриутробного развития // Международные медицинские обзоры. 1994. Т. 2, № 3. С. 163-168.

12. Geva R., Yaron H., Kuint J. Neonatal sleep predict attention orienting and distractibility // J. Atten. Disord. 2016. Vol. 20, N 2. P. 133-150. DOI: 10.1177/1087054713491493

13. Евсюкова И.И. Формирование механизмов регуляции ритма сердечной деятельности и дыхания в цикле сна у новорожденных при различных условиях внутриутробного развития : автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Ленинград, 1983.

14. Dereymaeker A., Pillay K., Vervisch J. et al. Review of sleep-EEG in preterm and term neonates // Early Hum. Dev. 2017. Vol. 113. P. 87-103. DOI: 10.1016/j.earlhumdev.2017.07.003.

15. Biallas M., Trajkovic I., Hagmann C. et al. Multimodal recording of brain activity in term newborns during photic stimulation by near-infrared spectroscopy and electroencephalography // J. Biomed. Opt. 2012. Vol. 17, N 8. Article ID 086011-1. DOI: 10.1117/1.JBO.17.8.086011.

16. Merhar S.L., Chau V. Neuroimaging and other neurodiagnostic test in neonatal encephalopathy // Clin. Perinatol. 2016. Vol. 43, N 3. P. 511-527. DOI: 10.1016/j.clp.2016.04.009.

17. Shellhaas R.A., Burns J.W., Hassan F. et al. Neonatal sleep-wake analyses predict 18 month neurodevelopmental outcomes // Sleep. 2017. Vol. 4, N 11. P. 1-9. DOI: 10.1093/sleep/zsx144.

18. Pellicer A., Bravo M.C. Near-infrared spectroscopy: a methodology-focused review // Semin. Fetal Neonatal Med. 2011. Vol. 16, N 1. P. 42-49. DOI: 10.1016/j.siny.2010.05.003.

19. Sood B.J., McLaughlin K., Cortez J. Near-infrared spectroscopy: applications in neonates // Semin. Fetal Neonatal Med. 2015. Vol. 20, N 3. P. 164-172. DOI: 10.1016/j.siny.2015.03.008.

20. Weindling A.M. Peripheral oxygenation and management in the perinatal period // Semin. Fetal Neonatal Med. 2010. Vol. 15, N 4. P. 208-215. DOI: 10.1016/j.siny.2010.03.005.

21. Cohen E., Baets W., Alderliesten T. et al. Growth restriction and gender influence cerebral oxygenation in preterm neonates // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2016. Vol. 101, N 2. P. 156-161. DOI: 10.1136/archdischild-2015-308843.

22. Bozzetti V., Paterlini G., van Bel F. et al. Cerebral and somatic NIRS-deter-mined oxygenation in IUGR preterm infants during transition // J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2016. Vol. 29, N 3. P. 443-446. DOI: 10.3109/14767058.2014.1003539.

23. Ishii H., Takami T., Fujioka T. et al. Comparison of changes in cerebral and systemic perfusion between appropriate- and small-for-gestational-age infants during the first three days after birth // Brain Dev. 2014. Vol. 36, N 5. P. 380-387. DOI: 10.1016/j.braindev.2013.06.006.

24. Terstappen F., Paauw N.D., Alderliesten T. et al. Elevated renal tissue oxygenation in premature fetal growth restricted neonates: an observational study // PLoS One. 2018. Vol. 13, N 9. Article ID e0204268. DOI: 10.1371/journal.pone.0204268.

25. Mohanty J.G., Nagababu E., Rifkind J.M. Red blood cell oxidative stress impairs oxygen delivery and induces red blood cell aging // Front. Physiol. 2014. Vol. 5. Article ID 84. P. 1-6. DOI: 10.3389/fphys.2014.00084.

26. Миндукшев И.В., Кривошлык В.В., Добрылко И.А. и др. Нарушение деформационых и транспортных характеристик эритроцитов при развитии у них апоптоза // Биологические мембраны. 2010. Т. 27, № 1. С. 1-9.

27. Евсюкова И.И., Якушенко Н.С., Андреева А.А. и др. Особенности функционального состояния эритроцитов у здоровых доношенных новорожденных детей // Физиология человека. 2014. Т. 40, № 2. С. 59-66.

28. Белкин А.М., Ялонецкий И.З., Абражевич Т.Г. Деформируемость мембран эритроцитов и ее изменение у новорожденных, перенесших внутриутробную гипоксию и инфекции // Международный научно-исследовательский журнал. 2015. № 4. С. 47-50.

29. Шевченко О.Т. Состояние мозгового кровообращения в цикле сна у здоровых и перенесших гипоксию новорожденных детей : автореф. дис. - канд. мед. наук. Ленинград, 1986.

30. Miller S.L., Huppi P.S., Mallard C. The consequences of fetal growth restriction on brain structure and neurodevelopmental outcome // J. Physiol. 2016. Vol. 594, N 4. P. 807-823. DOI: 10.1113/jp271402.

31. Kozberg M., Hillman E. Neurovascular coupling and energy metabolism in the developing brain // Prog. Brain Res. 2016. Vol. 225. P. 213-242. DOI: 10.1016/bs.pbr.2016.02.002.

32. Miyauchi S., Misaki M., Kan S. et al. Human brain activity time-locked to rapid eye movements during REM sleep // Exp. Brain Res. 2009. Vol. 192, N 4. P. 657-667. DOI: 10.1007/s00221-008-1579-2.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Дегтярев Дмитрий Николаевич
Доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной работе ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, заведующий кафедрой неонатологии Клинического института детского здоровья имени Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет), председатель Этического комитета Российского общества неонатологов, Москва, Российская Федерация

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»