Динамика концентрации простациклина в моче у глубоконедоношенных новорожденных с функционирующим артериальным протоком

Резюме

Цель исследования - определить динамику концентрации простациклина в моче у глубоконедоношенных новорожденных для выявления дополнительного критерия диагностики функционирования артериального протока (ФАП).

Материал и методы. Обследованы 82 глубоконедоношенных новорожденных с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении, родившихся до 32 нед гестации. В зависимости от наличия функционирующего артериального протока (ФАП) новорожденные были разделены на 2 группы. 1-ю группу составили 22 новорожденных с ФАП, 2-ю группу - 60 новорожденных без ФАП. Всем новорожденным выполнена эхокардиография на 2-3-и сутки жизни, исследован уровень простациклина в моче на 4-5-е сутки жизни и к концу неонатального периода. Простациклин в моче определяли методом конкурентного иммуноферментного анализа.

Результаты и обсуждение. Концентрация простациклина в моче у детей с ФАП на 4-5-е сутки жизни была достоверно выше, чем у детей без ФАП, и составила 1335,1 [1173,0; 1440,5] и 1201,35 [929,72; 1274,3] пк/мл соответственно (р=0,02). При концентрации простациклина в моче на 4-5-е сутки жизни >1278,4 пг/мл диагностируется ФАП с точностью 73,5%, чувствительностью 69,2%, специфичностью 77,8%. Выявлены различия в концентрации простациклина в моче к концу неонатального периода: у детей с нефункционирующим артериальным протоком выявлено достоверное снижение концентрации простациклина в моче, в то время как у детей с ФАП снижения простациклина к 1 мес жизни не отмечено: 484,9 [327,9;678,3] и 1201,35 [929,72; 1274,35] пк/мл соответственно (р=0,003).

Заключение. Выявленные особенности уровня простациклина в раннем неонатальном периоде и в динамике 1 мес жизни имеют значение в ФАП у глубоконедоношенных новорожденных с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении и могут быть использованы для прогнозирования его функционирования.

Ключевые слова:недоношенные дети, простациклин, функционирующий артериальный проток

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Фисюк Ю.А., Харламова Н.В., Чаша Т.В., Попова И.Г., Ситникова О.Г., Назаров С.Б. Динамика концентрации простациклина в моче у глубоконедоношенных новорожденных с функционирующим артериальным протоком // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 8, № 1. С. 16-21. doi: 10.33029/2308-2402-2020-8-1-16-21

В связи с переходом в 2012 г. в Российской Федерации на новые критерии живорожденности, рекомендуемые Всемирной организацией здравоохранения, проблема выхаживания недоношенных новорожденных в настоящее время является ведущей в неонатологии и педиатрии. К патологии, которая усугубляет прогноз для жизни и здоровья глубоконедоношенного новорожденного, относится функционирование артериального протока (ФАП) c лево-правым сбросом крови [1, 2]. Частота встречаемости гемодинамически значимого ФАП находится в обратной зависимости от гестационного возраста: у детей, родившихся до 28 нед гестации, данная патология наблюдается в 25-70% случаев [3]. ФАП достигается дисбалансом между факторами, способствующими его закрытию, и факторами, поддерживающими его открытым. Факторы, способствующие закрытию артериального протока, изучены недостаточно. Согласно данным литературы, к ним относятся уровень содержания внеклеточного кальция и содержание эндотели-на-1 в сыворотке крови [2]. К факторам, поддерживающим проток открытым, относятся незрелая мышечная оболочка протока, вырабатываемые стенкой протока вазодилатиру-ющие вещества (простагландины, эндогенный оксид азота) [4]. Клинические проявления ФАП у недоношенных новорожденных с лево-правым сбросом крови связаны со снижением системного кровотока вследствие обкрадывания большого круга кровообращения и повышением кровенаполнения системы малого круга кровообращения, что усугубляет тяжесть респираторного дистресс-синдрома, приводит к развитию легочного кровотечения в первые 2 сут после рождения, метаболическому и смешанному ацидозу, нарушению толерантности к энтеральной нагрузке, снижению диуреза, риску развития ранних внутрижелудочковых кровоизлияний. Вследствие этого происходит увеличение потребности в проведении искусственной вентиляции легких, удлинение сроков пребывания новорожденных в отделении реанимации и интенсивной терапии, развитие серьезных осложнений, причем наиболее частыми являются перивентрикулярная лейкомаляция, бронхолегочная дисплазия, некротизирующий энтероколит, ретинопатия недоношенных, сепсис, что требует особых условий для выхаживания таких детей [5, 6].

Простациклин является вазоактивным метаболитом ара-хидоновой кислоты, образуется преимущественно в эндотелии сосудов и оказывает вазодилатирующее действие за счет стимуляции специфических рецепторов гладкомышечных клеток сосудов, что приводит к повышению активности в них аденилатциклазы и увеличению образования циклической АМФ, которая снижает уровень Ca2+ в клетке. Удаление ионов кальция из гладких мышц препятствует спазму сосудов, агрегации тромбоцитов и свертыванию крови. Не исключено влияние простациклина на калиевые каналы и гиперполяризацию клеток [7]. Основная локализация рецепторов простациклина - гладкомышечные клетки артериальных сосудов. Установлено увеличение продукции простациклина у новорожденных при повреждении эндотелия, гипоксии [8].

Исследование концентрации простациклина в динамике неонатального периода позволит уточнить механизмы персистенции артериального протока у глубоконедоношенных новорожденных и выявить дополнительный критерий прогнозирования его функционирования.

Цель исследования - изучить динамику концентрации простациклина в моче у глубоконедоношенных новорожденных для выявления дополнительного биохимического фактора риска ФАП.

Материал и методы

На базе отделений реанимации и интенсивной терапии новорожденных и патологии новорожденных и недоношенных детей ФГБУ "ИвНИИ МиД имени В.Н. Городкова" Минздрава России было проведено клинико-лабораторное обследование 82 глубоконедоношенных новорожденных. В исследование включали новорожденных, родившихся до 32-й недели гестации с массой тела до 1500 г.

В зависимости от наличия ФАП все новорожденные были разделены на 2 группы: 1-ю группу составили 22 новорожденных с ФАП, 2-ю группу - 60 новорожденных без ФАП. Всем новорожденным проводили ежедневное клиническое обследование и лечение в соответствии с состоянием ребенка и основным заболеванием. Согласно имеющимся клиническим рекомендациям "Открытый артериальный проток у недоношенных детей", всем детям на 2-3-и сутки жизни выполняли эхокардиограмму (ЭхоКГ) [1]. Материалом для лабораторного исследования служила моча ребенка, собранная на 4-5-е сутки жизни и в возрасте 1 мес жизни. Простациклин в моче определяли методом конкурентного иммуноферментного анализа. Математический анализ проводили по общепринятым методам вариационной статистики в пакете прикладных лицензионных программ Microsoft Office 2007, Statistica for Windows 6.0, MedCalc 7.4.4.1. Ряды данных на нормальность распределения проверяли с помощью критериев Колмогорова и Шапиро-Уилка. Анализ и описание количественных данных проводили с учетом отсутствия нормального распределения. Определяли медиану (Ме), интерквартильные размахи - UQ-LQ (25-75-й перцентили). Достоверность различий между показателями выборок оценивали по непараметрическому критерию U (Манна-Уитни). Уровень значимости р<0,05 расценивали как статистически достоверный.

Результаты и обсуждение

Обследованные недоношенные новорожденные в группах не различались по полу (в 1-й группе было 54% девочек, во 2-й группе - 50%) и по антропометрическим показателям при рождении: масса тела детей 1-й группы составила 1200,0 [974; 1430] г, 2-й группы - 1258,5 [990; 1419,5] г (р>0,05), число детей с экстремально низкой массой тела в 1-й группе составило 36%, а во 2-й группе - 30%. При этом срок гестации детей достоверно различался и составил в 1-й группе 29 [28; 31] нед, во 2-й группе - 31 [29; 32] нед (р=0,011), у 22,8% новорожденных 2-й группы диагностирована задержка внутриутробного развития, в то время как в 1-й группе - у 16,7% детей (р>0,05).

Проведен анализ соматической патологии и акушерско-гинекологического анамнеза матерей обследованных новорожденных: большинство женщин имели различную экстрагенитальную патологию, значимо чаще у матерей детей 1-й группы отмечалась анемия (р=0,04). Перинатальные потери в анамнезе имели 40,9% женщин 1-й группы и 28,3% женщин из 2-й группы, 40% матерей обеих групп имели медицинские аборты в анамнезе, в 65% случаев - инфекционно-воспалительные заболевания репродуктивной системы. Неблагоприятное течение настоящей беременности отмечено у большинства женщин: преэклампсия диагностирована в 36 и 25% случаев, фетоплацентарная недостаточность в 45 и 60% по группам соответственно. Антенатальная профилактика респираторного дистресс-синдрома глюкокортикоидами была проведена в большинстве случаев: 86,4% детей 1-й группы и 90% детей 2-й группы (р>0,05).

95,5% новорожденных 1-й группы и 86,7% новорожденных 2-й группы родились путем кесарева сечения. Все обследованные новорожденные родились в тяжелом состоянии, которое было обусловлено дыхательной недостаточностью, неврологической симптоматикой, степенью перенесенной гипоксии и выраженной незрелостью. В состоянии тяжелой асфиксии родилось 36% новорожденных из 1-й группы и 20% новорожденных из 2-й группы.

При оказании первичной реанимационной помощи детям 1-й группы достоверно чаще требовались интубация трахеи и более высокий процент кислорода (р=0,008). Так, интубация трахеи в родовом зале потребовалась 36,4% новорожденным 1-й группы по сравнению с 11,6% во 2-й (р=0,01). Концентрация кислорода во вдыхаемой смеси >30% при оказании первичной реанимационной помощи потребовалась 40,1% детей 1-й группы, тогда как у новорожденных 2-й группы данная концентрация кислорода потребовалась в 13,3% случаев (р=0,01). Также детям 1-й группы достоверно чаще требовалась терапия экзогенным сурфактантом - в 68,2% случаев, а детям 2-й группы - в 40% (р=0,018). Последующее наблюдение за детьми в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных показало, что респираторная терапия через эндотрахеальную трубку проводилась достоверно чаще у новорожденных 1-й группы (50%), тогда как у новорожденных 2-й группы лишь в 18,3% (р=0,0047); кардиотоническая терапия также значимо чаще назначалась детям 1-й группы (в 22,7%), в то время как пациентам 2-й группы лишь в 6,7% случаев (р=0,029).

Результаты ЭхоКГ на 2-3-и сутки жизни представлены в таблице. Диаметр протока у детей 1-й группы составлял 1,8 [1,5; 2,0] мм, его гемодинамическая значимость отсутствовала, показаний к назначению медикаментозной терапии для закрытия артериального протока не было. У детей 2-й группы проток не визуализировался. Следует отметить, что давление в легочной артерии было в пределах нормы, однако его значения были несколько выше у детей 1-й группы по сравнению со 2-й группой и составили соответственно 6,0 [4,6; 7,0] и 4,5 [4,0; 6,0] мм рт.ст. (р=0,007), что характерно для новорожденных с ФАП. У детей 1-й группы ударный объем был значимо ниже, чем во 2-й группе, и составил 1,3 [0,8; 1,8] мл против 1,7 [1,2; 2,0] мл (р=0,04). При этом результаты расчета ударного индекса (соотношение УО к массе тела) не показали достоверных различий: ударный индекс у детей 1-й группы составил 1,14 [0,91; 1,78], у детей 2-й группы 1,34 [1,08; 1,66] (р>0,05).

Результаты лабораторного исследования показали, что концентрация простациклина в моче у глубоконедоношенных новорожденных 1-й группы была достоверно выше и составила 1335,1 [1173,0; 1440,5] пг/мл, во 2-й группе 1201,35 [929,72; 1274,3] пг/мл; р=0,02 (рис. 1). При этом параметры динамического ЭхоКГ (на 4-5-е сутки) значимо не отличались от предыдущего. В ходе ROC-анализа выявлена взаимосвязь концентрации простациклина в моче с наличием ФАП. Установлено, что при концентрации простациклина в моче на 4-5-е сутки жизни >1278,4 пг/мл диагностируется ФАП с точностью 73,5%, чувствительностью 69,2%, специфичностью 77,8%. Кроме того, были получены значимые различия в уровне простациклина в зависимости от гестационного возраста: концентрация простациклина в моче у новорожденных <28 нед гестации достоверно выше, чем у родившихся после 28-й недели гестации (р=0,04).

Клиническое обследование детей к концу 1 мес жизни в отделении патологии новорожденных и недоношенных детей нашей клиники показало, что ФАП с переменным сбросом крови сохранялся в 18% случаев у детей 1-й группы, при этом диаметр протока варьировал от 1,0 до 1,5 мм и не был гемодинамически значимым. Большинство детей были выписаны домой в удовлетворительном состоянии. 1 ребенок переведен для дальнейшего лечения по поводу ретинопатии недоношенных (III стадия). Установлено, что у детей с ФАП чаще встречались выраженная анемия (60% случаев), ретинопатия недоношенных (18%), бронхолегочная дисплазия (18%), значимо чаще была зарегистрирована перивен-трикулярная лейкомаляция (13,6%) (р=0,005).

При анализе динамики концентрации простациклина в моче у детей 1-й группы не выявлено его значимого снижения к концу неонатального периода (р=0,2). В то время как у детей 2-й группы было установлено достоверное снижение концентрации простациклина к концу неонатального периода (р=0,003) (рис. 2).

Следовательно, можно предположить, что выявленные особенности уровня простациклина в моче у детей в раннем неонатальном периоде и в динамике 1 мес жизни сопутствуют функционированию открытого артериального протока у пациентов, родившихся до 32-й недели гестации с массой тела до 1500 г.

Заключение

Частота ФАП у глубоконедоношенных новорожденных с экстремально низкой и очень низкой массой тела, по нашим данным, составляет 26,8%, что соответствует данным литературы. Факторами риска ФАП являются низкий гестационный возраст, тяжелое состояние при рождении, которое характеризуется низкой оценкой по шкале Апгар, дыхательной недостаточностью при рождении, требующей использования инвазивной искусственной вентиляции легких.

Функционирование открытого артериального протока ассоциировано с увеличением концентрации простациклина в моче >1278,4 пг/мл (точность 73,5%, чувствительность 69,2%, специфичность 77,8%).

Функционированию открытого артериального протока к концу 1-го месяца жизни сопутствует стабильно высокая концентрация простациклина в моче.

По нашему мнению, исследование простациклина в моче у глубоконедоношенных новорожденных в будущем может стать дополнительным неинвазивным малозатратным способом оценки значимости функционирования открытого артериального протока после рождения и рассматриваться как биохимический маркер функционирования артериального протока до окончания периода новорожденности (1 мес жизни). Необходимы дальнейшие научные исследования в этом направлении.

Литература

1. Клинические рекомендации "Открытый артериальный проток у недоношенных детей" / Буров А.А., Дегтярев Д.Н., Ионов О.В. и др. ; Российское общество неонатологов, Российская ассоциация специалистов перинатальной медицины. Москва. URL: http://neonatology.pro/resursnyiy-tsentr/protokolyi/

2. Крючко ДС., Антонов А.Г., Ленюшкина А.А., Ионов О.В., Балашова Е.Н. Современные представления об открытом артериальном протоке у новорожденных // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2011. Т. 90, № 1. С. 130-136.

3. Буров А.А., Дегтярев Д.Н., Ионов О.В., Крючко ДС., Митупов ДС., Мовсесянн Р.Р. и др. Открытый артериальный проток у недоношенных детей // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2016. Т. 4, № 4. С. 120-128.

4. Харламова Н.В., Чаша Т.В., Шилова Н.А., Кузьменко Г.Н., Климова О.И. Содержание нитритов и молекул средней массы в крови новорожденных детей с постгипоксической кардиопатией // Клиническая лабораторная диагностика. 2007. № 7. С. 18-21.

5. Звягина Ж.А., Цой Е.Г., Игишева Л.Н., Тронина Д.А. Современный взгляд на функционирующий артериальный проток у недоношенных новорожденных // Мать и дитя в Кузбассе. 2018. № 4 (75). С. 4-12.

6. Дружба А.В., Мостовой А.В., Карпова А.Л., Иевков С.А. Влияние уровня гемоглобина и гематокрита на успех медикаментозного закрытия артериального протока у недоношенных новорожденных // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 6, № 4. 9-14.

7. Иванов С.Н., Ставровойтова Е.А., Огородова Л.М., Волкова Т.Г Роль эндотелиальной дисфункции в генезе сердечно-сосудистой патологии // Сибирский медицинский журнал. 2007. № 1. С. 99-104.

8. Башакин Н.Ф. Клинико-диагностическое значение простациклин-тромбоксановой системы в нарушениях адаптации новорожденных детей с перинатальной гипоксией : дис. ... канд. мед. наук. М., 1995.


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»