Обмен химических элементов у новорожденных. Часть 2. Клиническое значение баланса магния в организме новорожденных

Резюме

В настоящем обзоре уточнены сведения о распределении магния в организме новорожденных и детей раннего возраста, освещены основные виды и клинические проявления дисбаланса магния в организме новорожденного, охарактеризованы факторы, влияющие на гомеостаз магния, особенности его метаболизма и фармакокинетики, в том числе у новорожденных различного срока гестации, рассмотрены методы диагностики, лечения и профилактики нарушений баланса магния. В современной научной литературе сведения, посвященные данному вопросу, малочисленны и зачастую противоречивы. В обзоре собрана доступная в открытых источниках информация о применении препаратов магния и клинической значимости его различных концентраций как во время беременности, так и в детском возрасте, способы оценки дисбаланса, ближайшие и отдаленные последствия гипо- и гипермагниемии для новорожденных. Подчеркнута практическая значимость научных данных о балансе магния в организме новорожденных детей, методах диагностики и коррекции выявленных нарушений.

Ключевые слова:новорожденный, магний, гипомагнезиемия, гипермагнезиемия, нейропротекция, токолиз

Финансирование. Авторы заявляют об отсутствии финансирования при подготовке статьи.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Вклад авторов статьи был равным и заключался в сборе информации, его анализе и подготовке статьи к публикации.

Благодарность. Авторы выражают благодарность доктору медицинских наук Дарье Сергеевне Крючко за содействие в подготовке материала для публикации.

Для цитирования: Дегтярева М.В., Сенькевич О.А., Карпова А.Л., Карпов Н.Ю. Обмен микроэлементов и минералов у новорожденных. Часть 2. Клиническое значение баланса магния в организме новорожденных // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 8, № 1. С. 22-33. doi: 10.33029/2308-2402-2020-8-1-22-33

Магний (Mg2+) - щелочноземельный металл, эссенциальный макроэлемент, необходимый для сотен ферментативных процессов, включая связывание рецепторов гормонов, энергетический обмен, мышечную сократимость, а также функцию нейронов и нейротрансмиттеров [1]. В организме человека магний служит кофактором всех реакций с участием аденозинтрифосфата (АТФ). Магний действует как противоион для АТФ и стабилизирует многие АТФ-зависимые процессы, включая утилизацию глюкозы, синтез белка и нуклеиновых кислот [2]. Он является противоионом для стабилизации двойной спирали ДНК, в каждом звене которой содержатся отрицательно заряженные фосфатные группировки. Он способствует структурной целостности нуклеиновых кислот, белков и митохондрий. Mg2+ также необходим для нервно-мышечной передачи и мышечного сокращения. В отличие от кальция, который является цитотоксичным, магний не токсичен для клеток [3].

Как эндогенный антагонист кальция магний выполняет ряд регуляторных функций в нейрональных и нервномышечных синапсах. Магний оказывает ингибирующее действие на нейрональные синапсы, что приводит к использованию его в качестве не только спазмолитического и гипотензивного, но и противосудорожного и нейропротективного средства [4].

Хотя важность Mg2+ для гомеостаза очевидна, нормативы физиологического содержания этого макроэлемента в различных тканях детей, особенно в неонатологической практике, и влияние изменений его тканевой концентрации на гомеостаз неизвестны. Определение нормальных и допустимых количественных диапазонов концентраций магния в сыворотке крови и мягких тканях в течение неонатального периода и в первые месяцы жизни, как и выявление факторов, влияющих на его количество у плода и новорожденного ребенка, является актуальной задачей.

С момента выхода в свет нашей первой публикации по данной теме [5] нами был проведен дополнительный информационный поиск в иностранной и отечественной библиотечной и электронных системах сведений об эталонных (референтных) значениях концентрации магния в организме новорожденных детей разного гестационного возраста и при различных клинических ситуациях. Исследования для анализа были получены из баз данных PubMed, TOXNET, Центрального регистра контролируемых исследований Cochrane, базы данных eLIBRARY и стандартных медицинских баз данных. Авторы проводили поиск литературы самостоятельно, лингвистических ограничений не было. В анализе были использованы только данные, опубликованные в открытом доступе.

Концентрации магния в крови и тканях новорожденных и детей раннего возраста

Магний (Mg) относится к эссенциальным макроэлементам и занимает 4-е место после натрия, калия и кальция. Нормальное содержание магния в организме Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) признано основополагающей константой, определяющей здоровье человека.

Магний находится преимущественно внутри клеток, он переносится внутрь клетки активно, против градиента концентрации и не подчиняется законам простой диффузии. Разные органы имеют различную плотность клеток и разную концентрацию магния. Более того, разные клетки различных тканей по-разному накапливают магний. Так, например, установлено, что концентрация магния в эритроцитах примерно в 3 раза выше, чем в сыворотке крови, а концентрация магния в ретикулоцитах, юных клетках - предшественницах эритроцитов, в 8 раз превышает концентрацию магния в зрелых эритроцитах. Около 50% всего количества магния в организме находится в костях, вторая половина количества магния содержится в мягких тканях. Содержание магния во внеклеточной жидкости минимально. В сыворотке крови содержится <0,3% общего количества магния в организме [6, 7].

Концентрация магния в каждой отдельной ткани является ее уникальной характеристикой и может быть установлена только при ее непосредственном анализе [6]. Невозможно путем математических расчетов определить концентрацию магния в сыворотке крови, зная лишь концентрацию магния в мягких тканях, в почках или печени. Математических правил и формул, по которым можно было бы рассчитать концентрацию магния в сыворотке крови на основании его концентрации в ткани почек или печени, и наоборот, не существует, а попытки подобных вычислений некорректны. Несколько независимых исследований в мире подтвердили безуспешность и необоснованность таких расчетов [8-10].

Очевидно, что установить нормативы содержания магния в различных органах у новорожденных и детей раннего возраста крайне сложно, поскольку для такого анализа требуется высокотехнологичное и дорогостоящее оборудование; но самая главная проблема заключается в том, что для такого анализа требуется навеска не менее 2,0 г органа или ткани. Таким образом, определять концентрацию магния в различных тканях человека при жизни практически невозможно; подобные исследования были проведены в различных госпиталях мира на патологоанатомическом материале.

Средние концентрации магния в печени, почках, легких и костной ткани у младенцев были установлены методом атомной абсорбционной спектроскопии в 1983 г. американским врачом-педиатром M.M. Erickson и соавт. [11]. По данным этих авторов, концентрация магния в печени младенцев первых недель жизни в среднем составляет 601,6 мкг/г органа (диапазон концентраций варьирует от 548,0 до 655,2 мкг/г). Концентрация магния в почках у младенцев выше, чем в печени, и в среднем составляет 749,7 мкг/г органа (диапазон концентраций от 668,9 до 830,5 мкг/г). Концентрация магния в ткани легких младенцев в среднем равна 555,0 мкг/г (диапазон - 493,8-616,2 мкг/г), а в костной ткани младенцев (ребро) средняя концентрация магния равна 3856,0 мкг/г (диапазон 3602,0-4110,0 мкг/г). Эти показатели были получены при анализе тканей 66 младенцев первых недель жизни, которые ничем не болели и не получали никаких лекарственных препаратов, причиной летального исхода у них был синдром внезапной смерти младенцев. Вышеперечисленные показатели были сходными с концентрациями магния в печени, почках, легких и костной ткани 23 младенцев, которые умерли от иных причин, например от травмы; у этих детей в печени составляла 543,1±87,5 мкг/г органа, концентрация магния в почках -758,8±95,3 мкг/г, в ткани легких - 569,3±45,6 мкг/г, в костной ткани - 3870,0±198,0 мкг/г органа. Эти показатели магния в тканях у младенцев следует считать физиологическими для детей первых недель жизни.

В 1976 г. в США C.A. Lapin и соавт. установили, что концентрация магния в печени младенцев в возрасте от 1 до 10 мес жизни составляет 690±56 мкг/г органа [12].

Похожие результаты получили в Великобритании в 1981 г. R.M. Raie и H. Smith. По их данным, полученным методом атомной абсорбционной спектроскопии, средние концентрации магния в печени младенцев составляют 550,0 мкг/г органа, в почках - 650,0 мкг/г, в легких - 530,0 мкг/г, в миокарде - 800,0 мкг/г, в ткани головного мозга - 870,0 мкг/г [13].

В Австралии в 1984 г. R.J. Steele и соавт. определили, что в печени новорожденных (0-1 мес жизни), умерших от синдрома внезапной смерти младенцев, не имевших других диагнозов и не получавших никаких лекарств, средняя концентрация магния составляет 580,0 мкг/г органа, цинка - 358,0 мкг/г, меди - 206,0 мкг/г, железа - 2475,0 мкг/г. В печени новорожденных (0-1 мес жизни), умерших от иных причин (не от синдрома внезапной смерти младенцев), средняя концентрация магния составляет 606,0 мкг/г органа, цинка - 513,0 мкг/г, меди - 186,0 мкг/г, железа - 2157,0 мкг/г [14].

Подобные посмертные исследования концентраций макро- и микроэлементов в мягких тканях и во внутренних органах детей первых месяцев жизни были предприняты для проверки гипотезы о роли дисбаланса магния и ряда других химических элементов в патогенезе синдрома внезапной смерти младенцев. Однако данная гипотеза в отношении магния не нашла доказательного подтверждения.

Из-за вышеперечисленных трудностей в определении содержания магния в тканях человека в рутинной практике более доступным биологическим материалом для исследования является кровь. Все многочисленные работы по изучению роли магния в организме человека в норме и при различных заболеваниях выполнены преимущественно на основании определения концентраций магния в сыворотке и плазме крови.

Концентрация магния в сыворотке крови жестко контролируется (0,65-1,05 ммоль/л), а гомеостаз поддерживается за счет кишечной абсорбции, накопления в костях и почечной экскреции [1].

Дисбаланс магния в организме взрослого человека и ребенка может приводить к серьезным функциональным и органическим нарушениям. Его можно заподозрить по совокупности клинических признаков, а затем подтвердить лабораторно, выполнив биохимический анализ крови.

С 1995 г. ВОЗ классифицировала нарушение обмена магния как заболевание, имеющее свой код. Согласно Международной классификации болезней (МКБ-10), введены следующие коды.

E83.4 Нарушения обмена магния:

■ Гипермагниемия.

■ Гипомагниемия.

Р71 Преходящие неонатальные нарушения обмена кальция и магния.

Р71.2 Неонатальная гипомагниемия.

P71.8 Другие преходящие неонатальные нарушения обмена кальция и магния.

Р71.9 Преходящее неонатальное нарушение обмена кальция и магния неуточненное.

Роль магния во время беременности

Во время беременности потребность в магнии возрастает в 2-3 раза, поэтому обычный рацион питания не в состоянии удовлетворить потребность в этом элементе. Кроме того, рвота в I триместре беременности усугубляет дефицит магния. Гипомагниемия рассматривается как фактор риска развития гипертензивных осложнений беременности, гестационного сахарного диабета, преждевременных родов и внутриутробной задержки роста плода [15]. Дефицит магния во время беременности проявляется повышением нервно-психической возбудимости, раздражительностью, тревожностью, бессонницей, астенией, повышением нервно-мышечной возбудимости (боли в пояснице, судороги), тиками в области глаз, разбитостью после сна, снижением либидо, ощущением холодных рук и ног, кома в горле [16]. В исследовании L. Spatting и соавт. (1988) было показано, что пациентки, которые получали препараты магния, реже имели показания к госпитализации в стационар во время беременности (р<0,05), у них реже возникали преждевременные роды, а их новорожденные реже нуждались в переводе в отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН) (р<0,01). При этом прием магния начинали с самых ранних сроков, насколько это было возможно, но не позднее 16-й недели беременности [17].

Однако, по мнению M. Makrides и соавт. (2014), в настоящее время отсутствуют убедительные доказательства преимущества профилактического назначения препаратов магния во время беременности [18].

Применение препаратов магния во время беременности с лечебной целью, в частности с целью токолиза, в настоящее время также не имеет объективной доказательной базы. Так, группа авторов метаанализа, опубликованного в 2014 г., посвященного применению сульфата магния, сделала заключение о том, что он представляет собой неэффективное средство купирования родовой деятельности или профилактики преждевременных родов, не имеет очевидных преимуществ в отношении спектра неонатальных и материнских исходов при использовании как токолитического средства, а его применение по данным показаниям может сочетаться с повышением риска общей смертности плода, новорожденного и детей первого года жизни. Эти негативные данные не относятся к результатам применения сульфата магния в строго определенной группе пациенток с целью нейропротекции у матери, плода, новорожденного и детей первого года жизни, где был продемонстрирован положительный эффект [19, 20].

C.A. Growther и соавт. (2014) опубликовали систематизированный обзор и метаанализ о применении сульфата магния в качестве токолитического препарата и пришли к заключению, что он не только неэффективен, но и потенциально опасен [20]. Наконец, в США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA) предупредило, что в случае длительного применения препарата с целью остановки преждевременных родов отмечается уменьшение плотности костной ткани и возникновение переломов у плодов, которые подвергались воздействию магния в антенатальном периоде более 5-7 дней. Данные осложнения при этом были связаны с низкой концентрацией кальция у плодов [21].

M.L. Watt-Morse и соавт. (1995) в своем исследовании указывают на токолитическое действие магния, однако оно может быть реализовано только лишь при достижении относительно высоких концентраций магния в сыворотке крови, которые должны составлять как минимум 8-10 мэкв/л [22]. Механизм действия предположительно заключается в антагонизме магния к ионам кальция. По мнению C.M. Steer и соавт. (1977), внутривенное введение сульфата магния в нагрузочной дозе 4,0 г сухого вещества с последующей поддерживающей постоянной инфузией 2,0 г/ч сухого вещества, как правило, способно остановить начавшиеся роды [23]. Указанную нагрузочную дозу сульфата магния авторы считают абсолютно безопасной независимо от функции почек, а прямое токсическое воздействие на миокард при достижении высокой концентрации магния нетипично [24, 25]. При этом не следует забывать о том, что сульфат магния может вызывать отек легких [26].

В то же время препараты магния в акушерской практике получили достаточно широкое распространение при лечении преэклампсии/эклампсии. Так, экламптические судороги почти всегда могут быть предупреждены или купированы при концентрации магния в плазме крови от 4 до 7 мЭкв/л, что соответствует 4,8-8,4 мг/дл или от 2,0 до 3,5 ммоль/л [27]. При этом S.R. Stone и соавт. (1970), обследовав 7000 новорожденных от матерей, которым проводили лечение с использованием сульфата магния (MgSO4) в связи с наличием преэклампсии/эклампсии, не обнаружили никакого отрицательного влияния проведенной терапии на плод или новорожденного [28].

Важно заметить, что применение MgSO4 во время беременности не сопровождается возникновением врожденных аномалий развития. Данные выводы были сделаны при проведении анализа клинико-лабораторных показателей 50 282 пар мать-ребенок, из числа которых 141 пара подвергалась воздействию MgSO4 при беременности [29].

В то же время, по данным R. Mittendorf и соавт. (2002), антенатальное воздействие MgSO4 у матерей с преждевременными родами может сочетаться с повышением риска развития внутрижелудочковых кровоизлияний у их новорожденных [30].

Препараты магния беспрепятственно проходят через плаценту. Концентрация магния после введения MgSO4 беременной быстро повышается как у женщины, так и у плода, причем содержание магния в сыворотке пуповинной крови варьирует от 70 до 100% концентрации у матери [31-36]. Средний уровень магния в пуповинной крови, по данным B.C. Dangman и соавт., составляет 5,3 мЭкв/дл, что соответствует средней концентрации магния в сыворотке крови матери. Повышенный уровень магния у новорожденного может сохраняться до 7 сут жизни, при этом период полувыведения препарата составляет 43,2 ч [32].

У новорожденных, антенатально подвергавшихся воздействию магния, в первые сутки жизни могут развиться угнетение центральной нервной системы (ЦНС), мышечная гипотония, снижение активного тонуса мышц - разгибателей шеи [32-41]. Однако, по данным K.M. Pruett и соавт. (1988), внутривенное введение MgSO4 не сочетается с низкой оценкой по шкале Апгар, что было продемонстрировано при обследовании пациенток, получавших лечение по поводу гипертензии, индуцированной беременностью, несмотря на то что уровень магния у новорожденных указывал на наличие гипермагниемии [36].

На современном этапе наиболее широкое распространение получило применение препаратов магния во время беременности для нейропротекции [19, 42]. В акушерстве и неонатологии Российской Федерации и в мире MgSO4 официально разрешен к использованию; показания, его дозы и способы введения прописаны в учебниках и в фундаментальных руководствах [43-47]. В табл. 1 представлены основные парентеральные препараты магния, которые применяются в практической деятельности врача.

Магний и дети

По данным Ю.С. Александровича и соавт. [43], у новорожденных, матери которых не получали препараты магния во время беременности, концентрация магния при рождении составляла 0,76 ммоль/л [95% доверительный интервал (ДИ) 0,52-0,99], аналогично таковой у матерей во время беременности - 0,74 ммоль/л (95% ДИ 0,43, 1,04), но она повышалась в течение 1-й недели жизни до взрослого уровня - 0,91 ммоль/л (95% ДИ 0,55, 1,26). У новорожденных, матери которых принимали препараты магния во время беременности, средний показатель составил 1,29 ммоль/л (95% ДИ 0,50-2,08) при рождении и 1,44 ммоль/л (95% ДИ 0,61-2,27) в течение 1-й недели жизни. На уровень Mg2+ у новорожденных влияют пренатальная дотация Mg2+, гестационный возраст, масса тела при рождении, зрелость и функциональная активность почек, постнатальное обеспечение Mg2+. Повышенные концентрации магния в крови (>2,5 ммоль/л) были связаны с повышенным риском смертности, более высокой частотой показаний к переводу в ОРИТН, гипотонии, гипотензии и угнетения дыхания, но концентрация магния в крови до 2,0 ммоль/л, по-видимому, хорошо переносится новорожденными, требуя адекватного обследования, наблюдения в динамике и минимального вмешательства [43].

Влияние магния на процессы воспаления

Воспаление и инфекция вовлечены в нейрональное повреждение. MgSO4 через подавление воспалительного каскада может способствовать нейропротекции. Магний значительно снижает количество и степень активации моноцитов матери и ребенка, продуцирующих фактор некроза опухоли альфа (ФНОα) и интерлейкин-6 (ИЛ-6) [48]. У недоношенных детей воспаление может быть важным этиологическим фактором повреждения головного мозга. Риск развития детского церебрального паралича (ДЦП) у недоношенных детей повышается при наличии хориоамнионита [относительный риск (ОР) 4,2; ДИ 1,4-12], длительного безводного промежутка (>18 ч) (ОР 2,3; ДИ 1,2-4,2) и инфекции у матери (ОР 2,3; ДИ 1,2-4,5) [1]. Преждевременные роды сами по себе могут иметь инфекционную причину, о чем свидетельствуют повышенные концентрации провоспалительных цитокинов в пуповинной крови (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНОα). Инфекция матери также повышает риск развития ДЦП у доношенных детей (ОР 9,3; ДИ 3,7-23), особенно в сочетании с перинатальной гипоксией-ишемией [1].

Однако теория о том, что магний ослабляет инфекционные или воспалительные процессы, еще не подтверждена в клинических испытаниях. Анализ когорты детей от матерей с хориоамнионитом, антенатально получивших магний для профилактики ДЦП, не показал его преимуществ [49].

Зашита мозга плода (фетальная нейропротекция)

Магний в организме человека способствует поддержанию пластического обмена в нервной ткани, препятствует накоплению в нервной ткани нейротоксичных металлов, непосредственно участвует в процессах стабилизации и защиты нейронов от повреждения свободными радикалами, токсичными веществами и лекарствами, а также в осуществлении различных функций нейронов и нейромедиаторов.

Как было сказано выше, MgSO4 является известным препаратом в акушерстве, он используется в лечении экламптических припадков с начала 1900-х гг. С тех пор рандомизированные контролируемые исследования продемонстрировали его преимущество над другими противосудорожными препаратами, и в настоящее время MgSO4 рекомендован для лечения экламптических припадков и их профилактики [4]. Нейропротекторные свойства магния у недоношенных детей впервые отметили К. Нельсон и Дж. Гретер [50], которые при ретроспективном анализе обнаружили, что матери детей с очень низкой массой тела (ОНМТ) при рождении (<1500 г), у которых до 3 лет был диагностирован ДЦП, статистически значимо реже получали препараты MgSO4 с целью токолиза или лечения преэклампсии перед данными родами по сравнению с беременными, у которых недоношенные дети с ОНМТ выжили без развития ДЦП (7,1% против 36,0%), что указывало на протективное влияние магния, предотвращающее развитие ДЦП при преждевременных родах у детей с ОНМТ при рождении [50-52]. Позже, в 2008 г., M.F. Arango и соавт. в своем исследовании предположили несколько механизмов, за счет которых реализуется ней-ропротективное действие магния: уменьшение пресинаптического высвобождения нейромедиатора - глутамата, блокада глутаматергических W-метил-й-аспартат (NMDA) рецепторов, усиление действия аденозина, улучшение буферизации кальция митохондриями и блокада поступления кальция внутрь клетки через потенциалозависимые каналы [53, 54].

Однако данные о результатах отдаленного наблюдения в школьном возрасте (6-11 лет) за детьми, матери которых получали препараты магния до родов, были менее утешительными (наблюдение в катамнезе охватило 77% из первоначальной когорты) и не обнаружили никакой существенной разницы в развитии когнитивных функций, способности к обучению, особенностях внимания и поведения. Более ранняя диагностика общей двигательной дисфункции не привела к снижению тяжести ДЦП в школьном возрасте [55]. Данные длительного наблюдения за детьми до 7-14 лет также не выявили существенных различий в нейромоторных, когнитивных или языковых способностях [56].

К настоящему времени было проведено по меньшей мере 5 метаанализов и выполнена оценка экономической эффективности, которые единогласно поддерживают использование антенатального введения MgSO4 в качестве нейропротектора [57]. Во многих странах существуют рекомендации по протективному применению магния. Так, Национальный институт здоровья США в 2015 г. рекомендовал использовать MgSO4 у матерей при преждевременных родах на сроке 24-29 (+6) нед и, возможно, на сроке гестации 30-33 (+6) нед [58].

Постнатальное применение препаратов магния для нейропротекции

В связи с отчетливым нейропротективным эффектом антенатального введения MgSO4 возникают вопросы в отношении подобного эффекта при его постнатальном применении у новорожденных с тяжелым перинатальным повреждением ЦНС. Считают, что нейропротективный эффект магния осуществляется через подавление чрезмерной активации NMDA-рецепторов, что обеспечивает биологически правдоподобный механизм ограничения отсроченной вторичной фазы гибели нейрональных клеток после перинатальной гипоксии-ишемии [59].

Интересен тот факт, что в ряде исследований у новорожденных с тяжелой гипоксически-ишемической энцефалопатией (ГИЭ) при рождении концентрация магния в сыворотке крови (0,64 ммоль/л; 95% ДИ 0,47-0,87) была статистически значимо ниже по сравнению с данным показателем у детей с легкой степенью ГИЭ или без нее (0,81 ммоль/л; 95% ДИ 0,75-0,87) [60]. Однако неясно, является ли низкая концентрация магния в крови при рождении результатом перенесенной тяжелой анте- и интранатальной гипоксии или низкое содержание магния само по себе повышает уязвимость ЦНС ребенка и ее восприимчивость к травмирующим факторам [1].

Фармакокинетическое исследование М. Levene и соавт., посвященное применению MgSO4 у доношенных детей после перинатальной гипоксии-ишемии, еще в 1995 г. продемонстрировало, что MgSO4 в дозе 250 мг/кг не приводит к развитию значимой гипотензии или брадикардии [61]. С тех пор было опубликовано 6 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, оценивающих применение MgSO4 при терминальной гипоксии-ишемии, 5 из них были проведены до введения терапевтической гипотермии. В эти исследования были включены дети, родившиеся со сроком гестации ≥35 нед с признаками энцефалопатии средней и тяжелой степени. Магний им вводили внутривенно в течение 24 ч после рождения, реже в первые 6 ч жизни; его начальная доза, как правило, составляла 250 мг/кг, ее вводили в течение 30 мин с последующим повторением в дозе 125 мг/кг через 24 и 48 ч после рождения. При этом H. Ichiba и соавт. (2002) показали, что наиболее благоприятные ранние исходы (в первые 2 нед жизни) при ГИЭ (восстановление сосательного рефлекса, нормализация рефлексов и мышечного тонуса) отмечались в том случае, если введение MgSO4 начиналось в первые 6 ч жизни [62].

Среди исследований, посвященных отдаленным исходам, заслуживает внимания работа G. Gathwala и соавт. (2010), в ходе которой авторы проводили динамическое наблюдение за 40 доношенными новорожденными, перенесшими тяжелую асфиксию при рождении. Авторы продемонстрировали снижение частоты нарушений, выявленных при проведении электроэнцефалографии (ЭЭГ) (в 43,75% случаев в контрольной группе по сравнению с 31,25% в группе детей, получавших MgSO4) и компьютерной томографии (КТ) головного мозга (патологические изменения на КТ выявлены у 62,5% детей контрольной группы по сравнению с 37,5% случаев в группе детей, получавших MgSO4), в группе новорожденных, получавших MgSO4 в раннем неонатальном периоде. В то же время в исследовании не удалось выявить существенных различий при оценке детей по шкале Денвера II в возрасте 6 мес. Тем не менее авторы сделали выводы о том, что MgSO4 хорошо переносится новорожденными и, вероятно, оказывает благоприятное влияние на детей, перенесших тяжелую асфиксию при рождении [63].

Безопасность и эффективность применения MgSO4 в раннем неонатальном периоде оценивали в своей работе S.U. Rahman и соавт., но уже в сочетании с терапевтической гипотермией. Авторами был сделан вывод о благоприятном профиле безопасности MgSO4 на фоне терапевтической гипотермии без значимой разницы по частоте летальных исходов и развития гипотензии между группами [64]. Однако исследование имело несколько методологических ограничений, связанных с критериями включения, тяжестью гипоксии, различиями терапевтических подходов.

Комплексный метаанализ, проведенный M. Tagin и соавт., продемонстрировал значительное уменьшение частоты неблагоприятных исходов: патологические отклонения в неврологическом статусе, амплитудно-интегрированной ЭЭГ или при нейровизуализации (ОР 0,48, 95% ДИ 0,30-0,77) [65]. Так, по данным H. Ichiba и соавт., у новорожденных со среднетяжелой и тяжелой ГИЭ (на основе критериев Sarnat), которым в течение 6 ч после рождения вводили MgSO4, в возрасте 18 мес в 73% случаев было констатировано нормальное нервно-психическое развитие [62].

Гипомагниемия у новорожденных может быть установлена как диагноз при концентрации магния в сыворотке крови <0,62 ммоль/л, а при содержании магния <0,5 ммоль/л появляется клиническая симптоматика его дефицита [45].

В организме доношенного новорожденного содержится примерно 0,8 г магния. Поскольку лишь 1% общего количества магния в организме находится во внеклеточном пространстве, концентрация магния в плазме крови не представляет собой реальное отражение общего содержания магния в организме и в мягких тканях [66].

Концентрация магния в сыворотке крови поддерживается в относительно жестких границах и представляется универсальной для новорожденных, детей первого года жизни, детей более старшего возраста и для взрослых, при этом нормальные значения варьируют от 0,62 до 1,16 ммоль/л (от 1,5 до 2,8 мг/дл) [67]. В крови пуповины концентрация магния у здоровых доношенных новорожденных в среднем составляет 0,68 (0,6-0,76) ммоль/л, или 1,6 (1,45-1,83) мг/дл, и не зависит от пола, возраста, времени года, когда происходили роды [68], а также не зависит от соответствия массы тела сроку гестации [69] и метода родоразрешения [70].

По данным S.A. Atkinson и соавт., у недоношенных новорожденных со сроком гестации 32-36 нед концентрация магния в сыворотке крови пуповины была сходной с концентрацией магния у доношенных новорожденных и в среднем составляла 0,81 (0,59-1,0) ммоль/л, или 1,95 (1,43-2,45) мг/дл. После рождения и у доношенных, и у недоношенных новорожденных вначале отмечается некоторое снижение концентрации магния в сыворотке крови. К 48 ч жизни средняя концентрация магния в сыворотке крови начинает повышаться, достигая 0,77 ммоль/л (1,87 мг/дл) [71]. В дальнейшем концентрация магния в сыворотке крови повышается в течение всей 1-й недели жизни до нормальных значений (0,91 ммоль/л; 95% ДИ 0,55-1,26) [72] и лишь к концу 1-го месяца жизни постепенно снижается, достигая уровня детского возраста [71, 73].

В то же время в исследовании J.C. Marcus и соавт. (1998) было продемонстрировано статистически значимое снижение содержания ионизированного магния в сыворотке крови по мере увеличения степени зрелости плода. Было обследовано 97 новорожденных, из них 6 детей родились при сроке беременности <32 нед, 28 детей родились на сроке от 33 до 37 нед беременности и 63 ребенка родились в срок. Концентрация ионизированного магния составила 0,69±0,14; 0,63±0,10 и 0,57±0,07 ммоль/л в каждой из вышеуказанных групп соответственно [74].

Такие различия могут быть связаны с большей потребностью в усвоении магния на более ранних сроках беременности, более выраженной магний-индуцированной вазодилатацией с целью поддержания адекватного кровотока для развивающихся тканей и органов или же с незрелой функцией паратиреоидного гормона на более ранних сроках беременности [74]. В настоящее время многие авторы видят причину постнатальных изменений концентрации магния в крови в резком подъеме секреции кальцитонина после рождения на фоне функционального гипопаратиреоидизма в раннем неонатальном периоде [75, 76].

К факторам, предрасполагающим к развитию гипомагниемии у новорожденных, относятся следующие состояния: сахарный диабет и гипомагниемия у матери; патологические потери жидкости (рвота, диарея); недоношенность; задержка внутриутробного развития; терапия осмотическими и петлевыми диуретиками, антибактериальная терапия пенициллином, карбенициллином, тикарцилли-ном, аминогликозидами, амфотерицином В; длительное парентеральное питание с недостаточным содержанием магния; влияние гиперосмолярных растворов глюкозы; недостаточное содержание белка в пище; резекция части тонкой кишки; недостаточность поджелудочной железы; стеаторея; нарушение реабсорбции магния в почках из-за канальцевого ацидоза, гиперкальциемии; рахит; гиперальдостеронизм; гиперпаратиреоидизм; заменное переливание крови, особенно цитратной; гипоксия, асфиксия, стресс, реакция на переохлаждение, травму, операции (особенно на сердце, брюшной полости); диабетическая эмбриофетопатия.

Описаны мутации генов CLDN16 и CLDN19, которые лежат в основе развития наследственной гипомагниемии с гиперкальциурией и нефрокальцинозом. У больных детей присутствует тяжелая, клинически выраженная гипомагниемия, концентрация магния в сыворотке крови от 0,1 до 0,4 ммоль/л, гипокальциурия и нефрокальциноз, первые проявления которых были установлены в возрасте 2-8 нед после рождения. Клинические симптомы заболевания были представлены полиурией/полидипсией, мышечными спазмами, судорогами, образованием конкрементов в почках и прогрессирующим нарушением почечной функции: почечная недостаточность в основном развивалась в детском или в подростковом возрасте [77-79].

Дефицит магния у детей клинически проявляется многообразием симптомов. Со стороны сердечно-сосудистой системы отмечаются артериальная гипертензия, все виды аритмий (тахикардия, экстрасистолия и т.д.), повышенная наклонность к тромбозу, нарушение кровотока, головная боль. Низкое содержание магния - это фактор риска финального тромбообразования при внутричерепных кровоизлияниях. Со стороны ЦНС при низкой концентрации магния в сыворотке крови могут быть спутанность сознания, гипервозбудимость, а также мышечно-тетанические проявления: судороги мышц затылка, спины, лица, тремор рук, мышечная слабость. К висцеральным проявлениям относятся тошнота, рвота, диарея, гиперкинетические поносы, спастические запоры, уролитиаз, спазм сфинктера гортани, матки, бронхоспазм, пилороспазм, спазм сфинктеров желчевыводящих путей и протока поджелудочной железы, спазмы гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта, понижение температуры тела, гемолитическая анемия [80].

Симптомы гипомагниемии у новорожденных представлены гипервозбудимостью, тремором, кишечными спазмами, ригидностью мышц, мышечной гипотонией, апноэ, генерализованными отеками, клоническими или тоническими судорогами. У недоношенных новорожденных могут быть вялость, низкий мышечный тонус, брадикардия, необычный крик с преобладанием высокочастотного компонента, глазная симптоматика, приступы апноэ. По данным электрокардиографии (ЭКГ) при гипомагниемии регистрируются инверсия зубца Т, снижение и удлинение интервала S-Т или удлинение интервалов S-T и P-R, плоский и широкий зубец Т. При длительной гипомагниемии могут возникать желудочковые экстрасистолы, тахикардия, фибрилляции.

Патогенетическое лечение гипомагниемии у новорожденных заключается во внутривенном введении 25% раствора MgSO4 в дозе 0,4 мл/кг массы тела каждые 8-12 ч и далее 1 раз в сутки (до устранения признаков гипомагниемии) [45].

Гипермагниемию у новорожденных диагностируют при содержании магния в сыворотке крови >1,5 ммоль/л, но только при концентрации магния >2,5 ммоль/л развивается клиническая симптоматика [45]. К основным причинам гипермагниемии относят избыточное поступление магния в организм плода незадолго до родов из-за введения матери большого количества магния (лечение преэклампсии и т.д.), избыточное назначение магния новорожденному, недоношенность, асфиксию при рождении, почечную недостаточность, гемолиз. При избыточной магнезиальной терапии матери во время беременности у ребенка может возникнуть задержка отхождения мекония (мекониальная пробка) за счет снижения моторики кишечника. Среди других симптомов в клинической картине гипермагниемии доминируют угнетение нервно-рефлекторной деятельности, мышечная гипотония, появление или усугубление дыхательной недостаточности. На ЭКГ при гипермагниемии регистрируется брадикардия; при тяжелой гипермагниемии появляются нарушения проводимости с расширением комплекса QRS и удлинением интервала Q-T. Полный блок и остановка сердца развиваются при концентрации магния в сыворотке крови ≥7,5 ммоль/л.

Специфического лечения гипермагниемии нет, показаны отмена препаратов магния и проведение инфузионной терапии в режиме форсированного диуреза в сочетании с препаратами кальция (глюконата кальция), поскольку они могут снять наиболее тяжелые признаки интоксикации магнием. Избыток магния можно быстро устранить методом перитонеального диализа или гемодиализа.

Заключение

Представленные в настоящем обзоре результаты научных исследований, посвященные поиску нормативов содержания магния в различных органах и крови новорожденных и детей раннего возраста, свидетельствуют о том, что концентрация магния в каждой отдельной ткани является уникальной характеристикой данной ткани и может быть установлена только при непосредственном ее анализе. При этом в сыворотке крови содержится <0,3% общего количества магния в организме. Концентрация магния в печени младенцев первых недель жизни в среднем составляет 601,6 мкг/г органа (от 548,0 до 655,2 мкг/г). Концентрация магния в почках у младенцев выше, чем в печени, - в среднем 749,7 мкг/г органа (от 668,9 до 830,5 мкг/г). Результаты научных исследований, посвященные клиническим проявлениям дисбаланса магния в организме человека, свидетельствуют о том, что в клинической практике анализу преимущественно подвергается кровь, концентрация магния в сыворотке крови новорожденного в раннем неонатальном периоде зависит от многих аспектов, и среди них наибольшую роль играют анте- и интранатальные факторы, состояние здоровья беременной, наличие перинатальной патологии, а также отдельные медицинские вмешательства. Магний, поступающий в организм беременной с продуктами питания, водой и медикаментами, легко проникает через плацентарный барьер от матери к плоду. Пренатальное введение MgSO4 обладает доказанными нейропротективными свойствами, снижая риск развития ДЦП. Постанатальное применение MgSO4 у новорожденных, перенесших тяжелую асфиксию при рождении, также демонстрирует достаточно обнадеживающий нейропротективный эффект, особенно в сочетании с терапевтической гипотермией. Однако в данном направлении необходимы дальнейшие исследования. Причины развития гипер- и гипомагниемии у новорожденных в неонатальном периоде разнообразны (в том числе генетически детерминированные). Указанные состояния нуждаются в своевременной диагностике, лечении и профилактике.

Литература

1. Lingam I., Robertson N.J. Magnesium as a neuroprotective agent: a review of its use in the fetus, term infant with neonatal encephalopathy, and the adult stroke patient // Dev. Neurosci 2018. Vol. 40. P. 1-12. URL: https://www.karger.com/Article/FullText/484891.

2. Jahnen-Dechent W., Ketteler M. Magnesium basics // Clin. Kidney J. 2012. Vol. 5, suppl. 1. P. i3-i14.

3. Барашков Г.К. Медицинская бионеорганика. Основы, аналитика, клиника. Москва : БИНОМ, 2011. 512 с.

4. NICE: Hypertension in pregnancy: diagnosis and management. NICE Guidelines (CG107). 2011. URL: https://www.nice.org.uk/guidance/CG107 .

5. Дегтярева М.В., Сенькевич О.А., Карпова А.Л., Жакота Д.А. Обмен химических элементов у новорожденных. Ч. 1: Распределение магния в организме // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2019. Т.7, № 3. С. 59-65.

6. Elin R.J. Assessment of magnesium status // Clin. Chem. 1987. Vol. 33, N 11. P. 1965-1970.

7. Walser M. Magnesium metabolism // Rev. Physiol. Biochem. Exp. Pharmacol. 1967. Vol. 59. Р. 185-341.

8. Elin R.J., Hosseini J.M. Magnesium content of mononuclear blood cells // Clin. Chem. 1985. Vol. 31. Р. 377-380.

9. Elin R.J., Johnson E. A method for the determination of the magnesium content of blood mononuclear cells // Magnesium. 1982. Vol. 1. Р. 115-121.

10. Millart H., Collery P, Lamiable D. et al. The determination of lymphocyte magnesium content as a reliable laboratory test with regard to magnesium status // J. Am. Coll. Nutr. 1985. Vol. 4. P. 397.

11. Erickson M.M., Poklis A., Gantner G.E., Dickinson A.W., Hillman L.S. Tissue mineral levels in victims of sudden infant death syndrome II. Essential minerals: copper, zinc, calcium, and magnesium // Pediatr. Res. 1983. Vol. 17, N 10. P. 784-787.

12. Lapin C.A., Morrow G., Chvapil M., Belke D.P., Fisher R.S. Hepatic trace elements in the sudden infant death syndrome // J. Pediatr. 1976. Vol. 89. P. 607-608.

13. Raie R.M., Smith H. Trace element deficiency and cot deaths // Med. Sci. Law. 1981. Vol. 21, N 1. P. 41-46.

14. Steele R.J., Fogerty A.C., Willcox M.E., Clancy S.L. Metal content of the liver in sudden infant death syndrome // J. Paediatr. Child Health. 1984. Vol. 20, N 2. Р. 141-142.

15. Mortom A. Hypomagnesaemia and pregnancy // Obstet. Med. 2018. Vol. 11. Р. 67-72.

16. Дикке Г.Б. Мифы и факты применения магния в акушерской практике // Акушерство, гинекология и репродукция. 2017. Т. 11, № 3. С. 59-68.

17. Spatling L., Spatling G. Magnesium supplementation in pregnancy: a double-blind study // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1988. Vol. 95. P 120125.

18. Makrides M., Crosby D.D., Shefherd E., Crowther C.A. Magnesium supplementation in pregnancy // Cochrane Database Syst. Rev. 2014. Vol. 4. CD000937. DOI: 10.1002/14651858.CD000937.pub2.

19. Преждевременные роды. Клинические рекомендации (протокол). Москва, 2013. 21 с.

20. Crowther C.A., Brown J., McKinlay C.J.D., Middleton P Magnesium sulphate for preventing preterm birth in threatened preterm labour // Cochrane Database Syst. Rev. 2014. Vol. 8. CD001060. DOI: 10.1002/14651858.CD001060.pub2.

21. Preterm birth // Williams Obstetrics. 25th ed. / eds F.G. Cunningham, K.J. Leveno, S.L. Bloom, J.S. Dashe, B.L. Hoffman, B.M. Casey et al. New York : McGraw-Hill Education, 2018. P. 824.

22. Watt-Morse M.L., Caritis S.N., Kridgen P.L. Magnesium sulfate is a poor inhibitor of oxytocin-induced contractility in pregnant sheep // J. Matern. Fetal Med. 1995. Vol. 4. Р. 139-148.

23. Steer C.M., Petrie R.H. A comparison of magnesium sulfate and alcohol for the prevention of premature labor // Am. J. Obstet. Gynecol. 1977. Vol. 129. P. 1-4.

24. McCubbin J.M., Sibai B.M., Ardella T.N., Anderson G.D. Cardiopulmonary arrest due to acute maternal hypermagnesaemia // Lancet. 1981. Vol. 1, N 8228. P. 1058.

25. Morisaki H., Yamamoto S., Morita Y., Kotake Y., Ochiai R., Takeda J. Hypermagnesemia-induced cardiopulmonary arrest before induction of anesthesia for emergency cesarean section // J. Clin. Anesth. 2000. Vol. 12. Р. 224-226.

26. Samol J.M., Lambers D.S. Magnesium sulfate tocolysis and pulmonary edema: the drug or the vehicle? // Am. J. Obstet. Gynecol. 2005. Vol. 192. Р. 1430-1432.

27. Preeclampsia // Williams Obstetrics. 25th ed. / eds F.G. Cunningham, K.J. Leveno, S.L. Bloom, J.S. Dashe, B.L. Hoffman, B.M. Casey et al. New York : McGraw-Hill Education, 2018. P. 737.

28. Stone S.R., Pritchard J.A. Effect of maternally administered magnesium sulfate on the neonate // Obstet. Gynecol. 1970. Vol. 35. P. 574-577.

29. Heinonen O.P., Slone D., Shapiro S. Birth Defects and Drugs in Pregnancy. Littleton, MA : Publishing Sciences Group, 1977. 440 p.

30. Mittendorf R., Dambrosia J., Dammann O., Pryde P.G., Lee K-S., Ben-Ami T.E., Yousefzadeb D. Association between maternal serum ionized magnesium levels at delivery and neonatal intraventricular hemorrhage // J. Pediatr. 2002. Vol. 140. P. 540-546.

31. Chesley L.C., Tepper I. Plasma levels of magnesium attained in magnesium sulfate therapy for preeclampsia and eclampsia // Surg. Clin. North Am. 1957. Vol. 37. P. 353-367.

32. Dangman B.C., Rosen T.S. Magnesium levels in infants of mothers treated with MgSO4 (abstract 262) // Pediatr. Res. 1977. Vol. 11. P. 415.

33. Cruikshank D.P., Pitkin R.M., Reynolds W.A., Williams G.A., Hargis G.K. Effects of magnesium sulfate treatment on perinatal calcium metabolism I. Maternal and fetal responses // Am. J. Obstet. Gynecol. 1979. Vol. 134. P. 243-249.

34. Donovan E.F., Tsang R.C., Steichen J.J., Strub R.J., Chen I.W., Chen M. Neonatal hypermagnesemia: effect on parathyroid hormone and calcium homeostasis // J. Pediatr. 1980. Vol. 96. P. 305-310.

35. Stone S.R., Pritchard J.A. Effect of maternally administered magnesium sulfate on the neonate // Obstet. Gynecol. 1970. Vol. 35. P. 574-577.

36. Pruett K.M., Kirshon B., Cotton D.B., Adam K., Doody K.J. The effects of magnesium sulfate therapy on Apgar scores // Am. J. Obstet. Gynecol. 1988. Vol. 159. P. 1047-1048.

37. Lipsitz P.J., English I.C. Hypermagnesemia in the newborn infant // Pediatrics. 1967. Vol. 40. P. 856-862.

38. Lipsitz PJ. The clinical and biochemical effects of excess magnesium in the newborn // Pediatrics. 1971. Vol. 47. P. 501-509.

39. Lamm C.I., Norton K.I., Murphy R.J.C., Wilkins I.A., Rabinowitz J.G. Congenital rickets associated with magnesium sulfate infusion for toco-lysis // J. Pediatr. 1988. Vol. 113. P. 1078-1082.

40. Wilkins I.A., Goldberg J.D., Phillips R.N., Bacall C.J., Chervenak F.A., Berkowitz R.L. Long-term use of magnesium sulfate as a tocolytic agent // Obstet. Gynecol. 1986. Vol. 67. Р. 38-40.

41. Dudley D., Gagnon D., Varner M. Long-term tocolysis with intravenous magnesium sulfate // Obstet. Gynecol. 1989. Vol. 73. P. 373-378.

42. Berghella V. Preterm labor // Protocols for High-Risk Pregnancies. An Evidence-Based Approach. 6th ed. / eds J.T. Queenan, C.Y. Spong, C.J. Lockwood : Willey-Blackwell, 2015. P. 363-368.

43. Александрович Ю.С., Пшениснов К.В. Интенсивная терапия новорожденных : руководство для врачей. Санкт-Петербург: Изд-во Н-Л, 2013. 672 с.

44. Анестезиология и интенсивная терапия в педиатрии : учебник. 3-е изд., перераб. и доп. / под ред. В.А. Михельсона, В.А. Гребенников. Москва : МЕДпресс-информ, 2009. 512 с.

45. Неонатология : национальное руководство / под ред. Н.Н. Володина. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2007. 848 с. (Серия "Национальные руководства")

46. Руководство по перинатологии / под ред. Д.О. Иванова. Санкт-Петербург : Информ-Навигатор, 2015. Гл. 30. "Нарушения обмена магния". С. 646-660.

47. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система) / под ред. А.Г. Чучалина, Москва, 2017. Вып. XVIII. Гл. 14. "Неонатология".

48. Sugimoto J., Romani A.M., Valentin-Torres A.M., Luciano A.A., Ramirez Kitchen C.M., Funderburg N. et al. Magnesium decreases inflammatory cytokine production: a novel innate immunomodulatory mechanism // J. Immunol. 2012. Vol. 188. P. 6338-6346.

49. Kamyar M., Manuck T.A., Stoddard G.J., Varner M.W., Clark E.A.S. Magnesium sulfate, chorioamnionitis, and neurodevelopment after preterm birth // BJOG. 2016. Vol. 123. P. 1161-1166.

50. Nelson K.B., Grether J.K. Can magnesium sulfate reduce the risk of cerebral palsy in very low birthweight infants? // Pediatrics. 1995. Vol. 95. P. 263-269.

51. Schendel D.E., Berg C.J., Yeargin-Allsopp M., Boyle C.A., De-coufle P. Prenatal magnesium sulfate exposure and the risk for cerebral palsy or mental retardation among very low-birth-weight children aged 3 to 5 years // JAMA. 1996. Vol. 276. P. 1805-1810.

52. Shepherd E., Salam R.A., Middleton P., Makrides M., McIntyre S., Badawi N. et al. Antenatal and intrapartum interventions for preventing cerebral palsy: an overview of Cochrane systematic reviews // Cochrane Database Syst. Rev. 2017. Vol. 8. CD012077. DOI: 10.1002/14651858.CD012077.pub2.

53. Arango M.F., Bainbridge D. Magnesium for acute traumatic brain injury // Cochrane Database Syst. Rev. 2008. Vol. 4. CD005400. DOI: 10.1002/14651858.CD005400.pub3.

54. Wang L.C., Huang C.Y., Wang H.K., Wu M.H., Tsai K.J. Magnesium sulfate and nimesulide have synergistic effects on rescuing brain damage after transient focal ischemia // J. Neurotrauma. 2012. Vol. 29. Р. 1518-1529.

55. Doyle L.W., Anderson PJ., Haslam R., Lee K.J., Crowther C. School-age outcomes of very preterm infants after antenatal treatment with magnesium sulfate versus placebo // JAMA. 2014. Vol. 312. Р. 1105-1113.

56. Chollat C., Enser M., Houivet E., Provost D., Benichou J., Marpeau L. et al. School-age outcomes following a randomized controlled trial of magnesium sulfate for neuroprotection of preterm infants // J. Pediatr. 2014. Vol. 165. Р. 398-400.

57. Zeng X., Xue Y., Tian Q., Sun R., An R. Effects and safety of magnesium sulfate on neuroprotection: a meta-analysis based on PRISMA guidelines // Medicine (Baltimore). 2016. Vol. 95. P. e2451.

58. National Institute for Health and Care Excellence: preterm labour and birth. NICE Guideline 2015. URL: https://www.nice.org.uk/ng25 .

59. Задворнов А.А., Голомидов А.В., Григорьев Е.В. Медикаментозная нейропротекция у доношенных новорожденных с тяжелой церебральной ишемией // Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2016. Т. 13, № 3. С. 51-62.

60. Цейликман В.Э., Попова А.С., Крупицкая Л.И., Синицкий А.И. Активность моноаминоксидазы тромбоцитов, MG-АТФазы эритроцитов и содержание магния в сыворотке крови у новорожденных в острый период адаптации // Клиническая лабораторная диагностика. 2010. № 5. С. 14-16.

61. Levene M., Blennow M., Whitelaw A., Hanko E., Fellman V., Hartley R. Acute effects of two different doses of magnesium sulphate in infants with birth asphyxia // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 1995. Vol. 73. Р. 174-177.

62. Ichiba H., Tamai H., Negishi H., Ueda T., Kim T.J., Sumida Y. et al. Randomized controlled trial of magnesium sulfate infusion for severe birth asphyxia // Pediatr. Int. 2002. Vol. 44. Р. 505-509.

63. Gathwala G., Khera A., Singh J., Balhara B. Magnesium for neuroprotection in birth asphyxia // J. Pediatr. Neurosci. 2010. Vol. 5. Р. 102-104.

64. Rahman S.U., Canpolat F.E., Oncel M.Y., Evli A., Dilmen U., Parappil H. et al: Multicenter randomized controlled trial of therapeutic hypothermia plus magnesium sulfate versus therapeutic hypothermia plus placebo in the management of term and near-term infants with hypoxic ischemic encephalopathy (the Mag Cool study): a pilot study // J. Clin. Neonatol. 2015. Vol. 4. Р. 158-163.

65. Tagin M., Shah P.S., Lee K.-S. Magnesium for newborns with hypoxic-ischemic encephalopathy: a systematic review and meta-analysis // J. Perinatol. 2013. Vol. 33. Р. 663-669.

66. Ryan M.F. The role of Mg in clinical biochemistry: an overview // Ann. Clin. Biochem. 1991. Vol. 28. P. 19-26.

67. Tsang R.C. Neonatal magnesium disturbances // Am. J. Dis. Child. 1972. Vol. 124. P. 282-293.

68. Handwerker S.M., Altura B.T., Royo B. et al. Ionized serum magnesium levels in umbilical cord blood of normal pregnant women at delivery: relationship to calcium, demographics, and birth weight // Am. J. Perinatol. 1993. Vol. 10. P. 392-397.

69. Namgung R., Tsang R.C., Specker B.L. et al. Reduced serum osteocalcin and 1,25-dihydroxyvitamin D concentrations and low bone mineral content in small for gestational age infants: evidence of decreased bone formation rates // J. Pediatr. 1993. Vol. 122. P. 269-275.

70. Bagnoli F., Bruchi S., Garasi G. et al. Relationship between mode of delivery and neonatal calcium homeostasis // Eur. J. Pediatr. 1990. Vol. 149. P. 800-803.

71. Atkinson S.A., Radde I.C., Anderson G.H. et al. Macromineral balances in premature infants fed their own mothers’ milk or formula // J. Pediatr. 1983. Vol. 102. P. 99-106.

72. Rigo J., Pieltain C., Christmann V., Bonsante F., Moltu S.J., Iaco-belli S. et al. Serum magnesium levels in preterm infants are higher than adult levels: a systematic literature review and meta-analysis // Nutrients. 2017. Vol. 9. P. E1125.

73. Walsh W.F., Butler D., Schmidt J.W. Report of a pilot study of cooling four preterm infants 32-35 weeks gestation with HIE // J. Neonatal Perinatal Med. 2015. Vol. 8. Р. 47-51.

74. Marcus J.C., Valencia G.B., Altura B.T., Cracco R.Q., Jean-Baptis-te D., Sinha K. et al. Serum ionized magnesium in premature and term infants // Pediatr. Neurol. 1998. Vol. 18. Р. 311-314.

75. Чекман И.С., Горчакова Н.А., Николай С.Л. Магний в медицине. Кишинев, 1992. 101 с.

76. Шабалов Н. П. Неонатология : учебное пособие для студентов медицинских вузов : в 2 т. 4-е изд., испр. и доп. Москва : МЕДпресс-информ, 2006. Т. I. 607 с.

77. Simon D.B., Lu Y., Choate K.A. et al. Paracellin-1, a renal tight junction protein required for paracellular Mg2+ resorption // Science. 1999. Vol. 285. Р. 103-106.

78. Konrad M., Schaller A., Seelow D. et al. Mutations in the tight-junction gene claudin-19 (CLDN19) are associated with renal magnesium wasting, renal failure, and severe ocular involvement // Am. J. Hum. Genet. 2006. Vol. 79. Р. 949-957.

79. Weber S., Schneider L., Peters M. et al. Novel paracellin-1 mutat ions in 25 families with familial hypomagnesemia with hypercalciuria and nephrocalcinosis // J. Am. Soc. Nephrol. 2001. Vol. 12. P. 1872-1881.

80. Громова О.А., Скоромец А.Н., Егорова Е.Ю., Торшин И.Ю., Федотова Л.Э., Юдина Н.В. Перспективы применения магния в педиатрии и детской неврологии // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2010. Т. 89, № 5. С. 142-149.


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»