Неонатальная энцефалопатия: необходимость понимания ее полиэтиологичности для оптимизации ведения

Резюме

Неонатальная энцефалопатия (НЭ) связана с высокой заболеваемостью и смертностью. Предрасполагающими могут быть антенатальные и перинатальные факторы, а также их комбинация. Антенатальные материнские и семейные факторы, генетическая предрасположенность, гипоксически-ишемическая энцефалопатия, инфекции, плацентарные аномалии, тромбофилия, дефекты коагуляции и нарушения обмена веществ - все они вовлечены в патогенез НЭ. В настоящее время терапевтическая гипотермия - это единственный доступный способ лечения независимо от этиологии. Изучение этиологии энцефалопатии может также привести к исследованиям, связанным с метаболическими нарушениями и сепсисом, с целью оптимизации лечения. Понимание этиологии НЭ позволит разработать дополнительную таргетную терапию, связанную с конкретным механизмом развития, и определить профилактические стратегии.

Ключевые слова:энцефалопатия новорожденных, этиология, антенатальная, перинатальная, таргетная адъювантная терапия

Aslam S., Strickland T., Molloy E.J. Neonatal encephalopathy: need for recognition of multiple etiologies for optimal management. Front Pediatr. 2019; 7: 142. DOI: 10.3389/fped.2019.00142

* © 2019 Aslam, Strickland and Molloy.

Данная статья находится в открытом доступе в соответствии с условиями лицензии Creative Commons "С указанием авторства" (CC BY). Использование, распространение или воспроизведение разрешено при условии, что первый автор (авторы) и владелец(ы) авторских прав цитируются как обладатели авторских прав оригинальной публикации в данном журнале, в соответствии с принятой академической практикой. Не допускается ее использование, распространение или воспроизведение при несоответствии перечисленным условиям.



Неонатальная энцефалопатия (НЭ) - это комплексное заболевание, характеризующееся изменением уровня сознания, судорогами, нарушением мышечного тонуса и возможности инициировать или поддерживать дыхание [1], которое связано с полиорганными нарушениями [2]. Заболеваемость НЭ составляет 3 на 1000 живорожденных [3]. Энцефалопатия может развиться вследствие широкого спектра причин; клинический термин не определяет ее этиологию. Единственно доступным методом лечения является терапевтическая гипотермия (ТГ), которая наиболее эффективна при применении в первые 6 ч жизни [4].

Существует несколько причин НЭ: гипоксически-ишемическая энцефалопатия (ГИЭ), перинатальные инфекции, плацентарные аномалии, метаболические расстройства, коагулопатии и кровоизлияния в период новорожденности (см. рисунок). И все же более чем в половине случаев причина НЭ остается неустановленной [5]. Использование термина НЭ вместо ГИЭ является спорным. Было предложено к доношенным и поздним недоношенным детям без явных критических событий применять термин НЭ [6, 7].

Трудно доказать наличие изолированной церебральной гипоксической ишемии на моделях животных и в случаях неонатальных кровоизлияний. Все известные критерии, включая pH и судороги, неспецифичны [7]. Некоторые паттерны повреждения головного мозга, наблюдаемые у пациентов с НЭ, могут быть получены на моделях животных с помощью гипоксии-ишемии, но это не доказывает, что все НЭ связаны с ГИЭ [7].

Немногочисленные опубликованные исследования показали, что антенатальные факторы риска и не связанные с асфиксией факторы могут приводить к НЭ [6]. Напротив, некоторые авторы утверждают, что ГИЭ является причиной НЭ в 50-80% случаев на основании клинических критериев, результатов электроэнцефалографии (ЭЭГ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ) [1].

В данном обзоре мы использовали термин НЭ и попытались рассмотреть различные этиологические факторы, связанные с НЭ.

Материнские факторы

По данным Вермонт-Оксфордского регистра НЭ, важным антенатальным фактором риска развития НЭ (n=4165) была артериальная гипертензия (АГ) у матери (16%). Так же часто определялись хориоамнионит (ХА), преждевременный разрыв плодных оболочек и гипотиреоз у матери. В то время как острая асфиксия зарегистрирована в 15% случаев, а связь с маркерами воспаления отмечена в 24% наблюдений [5].

Популяционное исследование в Западной Австралии показало, что социально-экономический статус, судороги в семейном анамнезе, неврологические заболевания и зачатие после лечения бесплодия были независимыми антенатальными факторами риска развития НЭ (n=164) [8]. Заболевания щитовидной железы, кровотечения во время беременности, вирусные болезни, преэклампсия, патология плаценты, задержка внутриутробного роста плода были другими важными факторами риска [8]. Антенатальные факторы риска НЭ выявляются в 69% случаев, интранатальные -в 5%, интра- и антенатальные - в 24%, отсутствие факторов риска - в 2%. Только 4% случаев НЭ были связаны с изолированной интранатальной гипоксией без каких-либо факторов риска до родов или до зачатия [9]. Задержка развития плода в развитых странах и беременность двойней в развивающихся странах тоже ассоциированы с НЭ. Патология щитовидной железы у матери, дородовое наблюдение, инфекция, ведение беременности и родов являются важными модифицируемыми переменными в исследовании у 27 новорожденных с НЭ (n=100) [3]. Антенатальные (74 против 18%), интранатальные (67 против 19%) и острые интранатальные события (33 против 2%) чаще встречались у детей с НЭ по сравнению с контрольной группой. Таким образом, в патогенезе заболевания новорожденного подробный материнский анамнез имеет важное значение и может быть управляемой профилактической стратегией в будущем.

Из 45 новорожденных с НЭ 36% имели острое событие, 40% - ХА и 11% - оба фактора. Возраст матери >35 лет [относительный риск (ОР) 2,5; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,1-5,6] и инфекция мочевыводящих путей во время беременности (ОР 2,6; 95% ДИ 1,0-6,5) были потенциальными антенатальными факторами риска развития НЭ [10].

Гипоксия-ишемия

Хотя концепция гипоксии-ишемии четко определена на моделях животных, она может не подходить для описания НЭ у человека. "Доза" и продолжительность гипоксии, а также степень ишемии можно напрямую измерить в модели животных. Тем не менее у новорожденных она известна только в том случае, если определено острое событие и впоследствии использовались маркеры гипоксии. Badawi и соавт. показали, что интранатальная асфиксия была сопутствующим фактором НЭ в 29% случаев и отдельным фактором только в 4% случаев [9]. Интранатальная гипоксия-ишемия была сопутствующим фактором в 30% случаев НЭ в развитых и в 60% в развивающихся странах [3].

Многофакторная этиология энцефалопатии новорожденных. Многие факторы предрасполагают к возникновению неонатальной энцефалопатии как по отдельности, так и в сочетании, в том числе факторы риска до зачатия (А), материнские антенатальные/интранатальные факторы или события (В), патология плаценты (С), гипоксия-ишемия (D), перинатальная инфекция (E), неонатальный инсульт или тромбофилия (F), метаболические нарушения(в), генетические и эпигенетические нарушения (H)

Американский колледж акушерства и Американская академия педиатрии дали определение острому/критическому событию в своем документе по НЭ и неврологическим исходам (Obstet Gynecol, 2014). Оно характеризуется как острое анте- или интранатальное событие (ключевой гипоксический или ишемический фактор, происходящий непосредственно перед или во время родов, например разрыв матки или тяжелая отслойка плаценты; мониторинг сердечного ритма плода согласуется с острым анте- или интранаталь-ным событием; время и тип повреждения головного мозга), основывается на визуальных исследованиях, согласующихся с наличием острого анте- или интранатального события при отсутствии доказательств других способствующих факторов. Кроме того, комбинация низкой оценки по шкале Апгар, ацидемии, нарушения по данным кардиотокографии, изменения на МРТ, соответствующие гипоксии-ишемии и полиорганной дисфункции ассоциированы с гипоксически-ишемической этиологией НЭ, но в равной степени могут быть представлены сепсисом или другими причинами развития НЭ.

Асфиксия в родах и воспаление имели место только в 12,6% случаев детского церебрального паралича (ДЦП) [11]. В когорте новорожденных с НЭ (n=405) были определены независимые факторы развития НЭ (p=0,001): среди них только 1 был антенатальным (гестационный возраст >41 нед) и 7 интранатальных, включая преждевременный разрыв плодных оболочек, патологические показатели кардиотокографии, массивную мекониальную аспирацию, острую асфиксию, дистоцию плечиков, тугое обвитие пуповины вокруг шеи плода и неудачную попытку наложения вакуум-экстрактора [12]. В когорте из 26 новорожденных с НЭ острые события (ОР 74,9; 95% ДИ 11,9-∞; р<0,001) и нарушения частоты сердечных сокращений плода 3-й категории (28,0 против 4,0%, р=0,002) были прочно ассоциированы с НЭ [13]. В группе из 45 новорожденных 36% имели острые события, а 11% - как острые события, так и ХА [10].

Нейровизуализация с использованием классической и диффузионной МРТ, а также результаты спектроскопии от 24 до 96 ч жизни могут быть полезны для оценки возможного срока повреждения мозга, особенно диффузных нарушений. Повреждения головного мозга лучше всего визуализируются через 7 дней при помощи качественной МРТ с использованием диффузии и спектроскопии. Глубокое повреждение серого вещества или коры головного мозга развивается по четко определенной схеме, они типичны для гипоксически-ишемического повреждения головного мозга у новорожденного. Соответственно могут быть определены генетические и метаболические причины, если на МРТ визуализируется другая модель повреждения головного мозга.

Критерии отсутствия связи НЭ с перинатальной гипоксией-ишемией можно предполагать при следующих находках на МРТ: порэнцефалия, очаговый артериальный инфаркт, венозный инфаркт, изолированное внутрипаренхиматозное или внутрижелудочковое кровоизлияние, а также атипичные паттерны метаболической энцефалопатии.

При НЭ, связанной с ГИЭ, типичная картина повреждения на МРТ заключается в вовлечении базальных ганглиев, таламуса с задней ножкой внутренней капсулы, а в тяжелых случаях - в поражении ствола мозга [14]. При НЭ без зарегистрированного острого события (асфиксия) вовлечение базальных ганглиев или таламуса (БГТ) в 50% случаев ассоциировано с повреждением белого вещества (БВ) [14]. Поражение БГТ с обширным вовлечением БВ было обнаружено в 14% случаев, поражение БГТ от легкого до умеренного с поражением БВ - в 56%, изолированное повреждение таламуса - в 5%, умеренное повреждение БВ - только в 2% и легкое нарушение или нормальные результаты - у 23% из 48 детей с ГИЭ.

Внутренняя капсула была вовлечена у 93% пациентов при умеренном и тяжелом повреждении БВ, что впоследствии было ассоциировано со смертью и развитием ДЦП в 86% случаев [15]. Характер повреждения головного мозга может указывать на возможную причину, например повреждение коры и БВ (очаговое/многоочаговое) бывает связано с плацентарной недостаточностью и ХА. Раннее распределение пациентов по категориям повреждения головного мозга может привести к другому терапевтическому подходу, как это было показано на моделях животных, с различным уровнем гипотермии и влиянием на степень защиты кортикального или серого вещества; таким образом, индивидуальные протоколы гипотермии для каждого пациента принесут максимальный терапевтический эффект. Аналогично на моделях животных различные режимы охлаждения (системная или селективная гипотермия) показали разную температуру мозга [16].

Трудно окончательно установить наличие, продолжительность и степень гипоксии и ишемии у новорожденных, поэтому используются такие неспецифические маркеры, как pH и судороги [7].

Следовательно, биомаркеры полиорганной недостаточности бывают полезны для диагностики или оценки степени выраженности гипоксии и ишемии и могут играть значительную роль в прогнозировании исхода НЭ. Кардиотропонин - маркер ишемии миокарда у новорожденных и детей, он высвобождается из миоцита после повреждения его мембраны.

Кардиотропонин I (cTnl) был значительно выше у новорожденных с ГИЭ в первые 48 ч по сравнению с детьми из группы контроля (р<0,0005) [17]. Кардиотропонин был увеличен у новорожденных с более высокой степенью НЭ и у нуждавшихся в инотропной поддержке [18].

Предельные значения <0,22 нг/мл при нормотермии и <0,15 нг/мл для детей на гипотермии с НЭ были предикторами нормального исхода развития нервной системы [19].

Гипоксия стимулирует эритропоэз и высвобождение незрелых ядросодержащих эритроцитов (nRBCs) в кровоток [20]. Ядросодержащие эритроциты пуповинной крови были значительно выше при неонатальной асфиксии по сравнению с контролем, а также коррелировали с оценкой по шкале Апгар на 1-й минуте, уровнем рН и развитием НЭ [20]. Ядросодержащие эритроциты в пересчете на 100 лейкоцитов были выше у новорожденных с НЭ по сравнению с контролем, у детей с плохим неврологическим статусом/тяжелой НЭ по сравнению с умеренной (р=0,016) и у новорожденных с неблагоприятными неврологическими исходами (р=0,03) [21]. Таким образом, стандартизированная оценка клинического воздействия гипоксии была бы эффективной при использовании комбинации этих маркеров и помогала бы в определении времени повреждения и корреляции с доклиническими моделями животных.

Инфекция

Риск развития спастического и квадриплегического церебрального паралича (ЦП) повышался при сочетании инфекции и асфиксии [22]. Уровень ИЛ-6 в возрасте 6 ч ассоциирован с патологическим неврологическим статусом [23]. НЭ, инотропная поддержка, судороги без менингита, потребность в интубации и более низкая оценка по шкале Апгар на 5-й минуте были более вероятны у новорожденных с ЦП, если у матери была инфекция, по сравнению с ЦП в отсутствие инфекции [22].

Материнские и ранние неонатальные инфекции являются диагностической проблемой. Дискутабельна роль латентной инфекции, не выявляемой с помощью общепринятых культуральных методов, в развитии неврологической патологии во всех возрастных группах. С помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) было выявлено 11 случаев бактериемии у новорожденных с энцефалопатией в Африке с отрицательной культурой крови (n=201). Результаты ПЦР в сочетании с исследованием культуры крови приводили к обнаружению бактериальных агентов в 8,9% случаев НЭ по сравнению с 3,1% при использовании только культуры крови [24]. В метаанализе стрептококк группы В (СГБ) был ассоциирован с НЭ в 0,58% случаев, а смертность была выше при СГБ + НЭ по сравнению только с НЭ [25]. В когорте из 45 новорожденных 40% имели ХА, 11% - как острые события (асфиксия), так и ХА [10]. Терапевтическая гипотермия задерживает подъем и пиковый ответ С-реактивного белка (СРБ), а также приводит к снижению количества лейкоцитов и нейтрофилов по сравнению с новорожденными при нормотермии [26]. Это влияние гипотермии на задержку ответа естественных маркеров воспаления следует учитывать при принятии решения о назначении антибиотиков и продолжительности лечения новорожденных с НЭ. Таким образом, полная оценка маркеров сепсиса имеет важное значение для всех детей с НЭ. Нет стандартизированного руководства по выполнению люмбальной пункции во всех случаях НЭ, потому решение о ее проведении принимается индивидуально. Новорожденным с повышенными уровнями лейкоцитов и СРБ или факторами риска сепсиса может быть проведена люмбальная пункция. Существуют также технические и практические трудности при проведении люмбальной пункции у детей с НЭ при терапевтической гипотермии, а также зачастую у них диагностируется отек головного мозга при краниальном ультразвуковом исследовании (УЗИ).

Аномалии плаценты

Поражение пуповины, ХА, фетальный васкулит, меко-ниальные воды, фетальная тромботическая васкулопатия часто встречались среди патологий плаценты у пациентов с НЭ (n=23) [27]. Поражения плаценты, свидетельствующие о тромбозе и снижении фетоплацентарного кровотока, являются значимыми и независимыми факторами риска развития НЭ (n=93) [28]. Наличие более одного патологического изменения плаценты увеличивает вероятность развития НЭ, но корреляции между плацентарными нарушениями и картиной повреждения на МРТ не выявлено (n=56) [29]. Аномальная плацента выявлялась у 29% новорожденных с гипотермией, перенесших острые события, и у 73% без них (р=0,0001) [30]. Воспалительные изменения плаценты чаще наблюдались у новорожденных без острых событий (р=0,002) [30]. Хронический виллит был ассоциирован с повреждением БГТ в присутствии ядросодержащих эритроцитов, преждевременное созревание плаценты и хронический виллитассоциированы с повреждением БВ/пограничной зоны наряду с вовлечением БГТ (n=95) [31].

Доказательная база связи НЭ и ХА противоречива. Существует гипотеза о том, что время инфицирования и степень воспалительного ответа могут вызывать предварительную подготовку или сенсибилизацию ткани мозга, что, в свою очередь, ретроспективно может как привести к протектив-ному эффекту, так и усугубить повреждения мозга [32]. Этот эффект был показан на моделях животных. Липополисахарид (ЛПС) вводили за 4-6 ч до 20 и 50 мин экспозиции гипоксии, что усилило повреждения мозга. Однако введение ЛПС за 24 ч до 50-минутной гипоксии приводило к значительному снижению степени повреждения мозга [32]. ХА был обнаружен у 8 новорожденных с признаками перинатальной асфиксии (всего n=23) [27]. Дети с НЭ и ТГ чаще имели в анамнезе ХА матери по сравнению с новорожденными, которые не получали ТГ (n=98) [33]. ХА, васкулит и фунизит были ассоциированы с НЭ I степени, виллит - с НЭ II степени, фунизит - с III степенью НЭ у 141 новорожденного с НЭ и у 309 в группе контроля [29]. ХА был связан с более низким риском повреждения головного мозга и плохими когнитивными исходами при сравнении с группой без ХА (ОР 0,3; 95% ДИ 0,1-0,7; р=0,004) у новорожденных с НЭ (n=258), хотя только у 20 новорожденных имелись гистологические признаки ХА. В той же когорте новорожденных с признаками сепсиса были более высокие риски повреждения пограничной зоны и более выраженные нейромоторные нарушения, чем у тех, кто не имел клинических признаков (р=0,007) [34]. У 120 детей с сочетанием перинатального ацидоза, НЭ и хориоамнионита с фетальной реакцией или без нее и неоднородным/диффузным хроническим виллитом обнаружена независимая связь со степенью тяжести НЭ [35]. Единственный изолированный предиктор аномального развития нервной системы через 22-24 мес после терапевтической гипотермии - диффузный хронический виллит. Гистологическое исследование ХА имело слабую прогностическую ценность для риска развития энцефалопатии и смерти при НЭ (n=51) [36], но лихорадка у женщины (n=336) в родах была независимым предиктором развития НЭ (ОР 4,72; 95% ДИ 1,28-17,4) [37]. Клинический ХА был связан с повышенным содержанием в пуповинной крови ИЛ-6, ИЛ-8 и активацией нормальных Т-клеток, экспрессируемых и секретируемых (RANTES) при НЭ (n=61).

В когорте из 67 новорожденных с НЭ и ХА с клиническим или гистологическим подтверждением отмечена связь с персистирующим метаболическим ацидозом, что может быть прогностическим маркером неблагоприятного неврологического исхода [38]. Патология плаценты описывается как "черный ящик" беременности, для дальнейшего определения этиологии НЭ необходима стандартизированная классификация патологии плаценты [39].

Метаболические нарушения

Метаболические нарушения редко вызывают НЭ, но их всегда нужно учитывать. Врожденные нарушения обмена веществ (НОВ) в периоде новорожденности представлены следующим образом: после эпизода нормального самочувствия и отсутствия признаков перинатальной асфиксии развиваются неврологические нарушения и полиорганная недостаточность, которые могут быть расценены как НЭ [40]. Митохондриальные болезни также являются важной причиной НЭ [41]. Амплитудно-интегрированная электроэнцефалограмма (aEEG) имела отклонения у 27 новорожденных с нарушениями обмена, причем к наиболее устойчивым особенностям относили аномальную фоновую активность и судороги. Не найдено различий на ЭЭГ при энцефалопатии, связанной с врожденными нарушениями обмена, или при ГИЭ, дифференцировать эти состояния можно только при клиническом подозрении [42]. Единственное нарушение обмена веществ со специфическими изменениями на ЭЭГ - это некетотическая гиперглицинемия, которая характеризуется изменением уровня глицина в спинномозговой жидкости и для которой типичен первоначальный паттерн - супрессивный всплеска, переходящий в гипсаритмию в периоде новорожденности или во младенчестве [42]. Описаны также единичные случаи врожденных нарушений обмена: дефицита сульфитоксидазы и цитохрома С, которые представлены признаками НЭ [43, 44].

Результаты МРТ могут варьировать в зависимости от типа врожденной патологии обмена веществ и сопровождаться поражением БВ, вплоть до вовлечения ядер. Митохондриальные энцефалопатии имеют симметричную двустороннюю локализацию и первоначально могут быть расценены как НЭ [45]. Метаболические расстройства следует рассматривать в качестве ведущих, если нет явного интранатального острого события, персистирует лактатацидоз и/или гипогликемия [45]. Различные признаки повреждений головного мозга по данным МРТ могут помочь в дифференциальном поиске среди метаболических нарушений при НЭ. Вовлечение зоны бледных шаров - частый признак при НОВ по сравнению с НЭ, хотя характер повреждений при дефиците сульфитоксидазы и молибденового фактора может имитировать НЭ [46]. Изолированные судороги наблюдаются при следующих состояниях: судороги, связанные с дефицитом пиридоксина; некетотическая гиперглицинемия (NKH); дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы, сульфитоксидазы (изолированный или частичный), кофактора молибдена, 4-аминобутират аминотрансферазы (ГАМК-трансаминазы); судороги, чувствительные к фолиновой кислоте; дефицит 3-фосфоглицератдегидрогеназы, гуанидиноацетатме-тилтрансферазы (ГАМТ) и переносчика глюкозы (ГЛУТ-1). У детей с полиорганной симптоматикой, судорогами, метаболическим ацидозом, лактат-ацидозом, гипераммониемией могут наблюдаться органические ацидемии, нарушения цикла мочевины, пероксисомные расстройства (например, синдром Зеллвегера) или митохондриальные болезни.

Подробный семейный анамнез для установления таких факторов риска, как кровное родство родителей или раннее поражение ребенка в анамнезе, наиболее важен, так как большинство врожденных нарушений метаболизма имеют аутосомно-рецессивное или материнское наследование. Базовые исследования, такие как электролиты, аммиак, сывороточные аминокислоты, лактат, ацилкарнитин и мочевая органическая кислота, обязательно должны быть оценены при НЭ [40]. Существуют сложности с метаболическими тестами, когда требуется их мониторинг в динамике у ребенка в крайне тяжелом состоянии [46]. Недавние исследования показали большой потенциал для исследования метаболитов в качестве биомаркеров НЭ. Отмечено повышение сукцината у детей с тяжелым поражением вследствие НЭ [47].

Тромбофилия и неонатальный инсульт

Асфиксия в 4% случаев участвует в патогенезе неонатального инсульта [48]. Фокальные клонические судороги - наиболее частое проявление неонатального инсульта [49], 6 детей с инсультом были выявлены в когорте детей с НЭ (n=124) [50]. У них развивались судороги и были худшие неврологические исходы, чем у остальных детей из когорты.

Нарушения свертывания крови, такие как полицитемия, нарушения V фактора Лейдена и гемоглобина, мутации протромбина, не обнаружены у 4 из 6 обследованных пациентов [50]. В моделях животных повышение уровня гомоцистеина приводило к увеличению провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли альфа (ФНОα), интерлейкин-1β (ИЛ-1β) и ИЛ-6 в гиппокампе и в коре головного мозга. Это провоспалительное состояние может быть ответственно за нейрональные и цереброваскулярные эффекты, наблюдаемые у взрослых [51]. Роль гомоцистеина или полиморфизма в гене метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) в этиологии повреждения головного мозга новорожденных неясна [52]. Было обнаружено, что в когорте 118 новорожденных с НЭ повреждение БВ/водораздела более вероятно связано с гипогликемией, полиморфизмом в гене MTHFR и уровнями гомоцистеина в плазме в верхнем квартиле нормы [52].

Генетические и эпигенетические нарушения

Недостаточно опубликованных данных, связывающих генетическую предрасположенность с развитием НЭ. У 40 пациентов с НЭ генетическая изменчивость в протромботических факторах, таких как протромбин G20210A, фактор V Лейдена G1691A и MTHFR C677T, и гене фактора некроза опухоли не оказывали влияния на степень НЭ, результаты ЭЭГ, смерть, результаты НСГ, неврологический исход при выписке через 6 и 12 мес. Полиморфизм гена интерлейкина-6 (ИЛ-6 174GC) оказывал защитное действие и был ассоциирован с нормальной ЭЭГ, НСГ и неврологическим статусом при выписке [53]. В ретроспективном исследовании "случай-контроль" у 11 новорожденных с НЭ у матери была обнаружена более высокая частота полиморфизма MTHFR (7 гомозиготных и 4 гетерозиготных) по сравнению с группой контроля [54]. Генетический полиморфизм может увеличивать риск или степень тяжести НЭ у новорожденных, поэтому его тоже нужно оценивать [53]. В продольном исследовании Avon у родителей и детей с числом доношенных детей 7611, которым было выполнено генотипирование, критерием отбора было наличие одного или нескольких минорных аллелей в одном из 3 полиморфизмов (rs2284411, rs2498804, rs1835740). Основным оцениваемым исходом была потребность в проведении первичной реанимации при рождении, что было связано с полиморфизмом rs1835740 [55]. Необходимо разрабатывать более масштабные международные исследования с достаточным количеством пациентов для изучения генетической связи и разделения пациентов в зависимости от этиологии НЭ. Еще одна категория детей с генетической детерминированностью НЭ: дети с миопатией и энцефалопатией. Ребенок, унаследовавший миопатию (центронуклеарная миопатия), может развивать дистресс, гипотензию и явления НЭ [56]. Врожденная миотоническая дистрофия 1-го типа характеризуется гипотонией и генерализованной слабостью при рождении, часто - с дыхательной недостаточностью, умственной отсталостью и ранней смертью. Это связано с расширением тринуклеотидного повтора CTG в некодирующем регионе DMPK.

В будущем подробное генотипирование, включающее легкие доступные методы микрочипов, в клинических условиях обеспечит больший объем информации, позволяющей индивидуализировать подход и потенциально классифицировать новорожденных по генотипу.

Нейровизуализаиия

Различные виды повреждений можно увидеть на МРТ, но это не исключает ГИЭ как причину повреждения. Его структура зависит от тяжести, продолжительности и повторения эпизодов гипоксической ишемии и может привести к вовлечению базальных ганглиев, таламуса, ствола мозга и/или БВ мозга в различных сочетаниях [1]. При тяжелой гипоксии повреждение локализуется в более глубоких серых структурах, таких как БГТ. Это объясняется тем, что эти участки миелинизированы и имеют более высокую скорость метаболизма. Причины, которые уменьшают, а не вызывают полное прекращение кровотока, такие как анемия и гиповолемия, связаны с повреждением коры головного мозга, а более глубокие структуры серого вещества при этом сохраняются [57]. В когорте, включавшей 245 пациентов с НЭ, 197 (80%) имели результаты МРТ, соответствующие острому перинатальному инсульту. МРТ у 40 (16%) детей была в норме. У 9 (4%) детей обнаружены признаки тромбоза/инфаркта, генетических нарушений, антенатального инсульта и митохондриальных нарушений (комплексный дефицит I) на МРТ в дополнение к гипоксически-ишемическому инсульту. Нейровизуализация у 8 (3%) детей с клиническим диагнозом НЭ показала врожденное нарушение обмена веществ, нервно-мышечное заболевание или неясную этиологию, и эти результаты не были ассоциированы с гипоксической ишемией [48]. Плацентарный виллит высокой степени неуточненной этиологии (n=4) обнаружен в группе из 36 пациентов и ассоциировался с повреждением БВ, вторичным по отношению к воспалению/оксидативному стрессу, возникшему в перинатальном периоде [58].

Значение для терапии

ТГ эффективна не у всех детей с НЭ. Следовательно, определение этиологии в каждом случае НЭ имеет значение для лечения, поскольку существуют некоторые излечимые причины, требующие быстрой диагностики для оптимального подбора терапии.

Использование бактериальной ПЦР для выявления инфекции у новорожденных с НЭ может быть более эффективным, чем только посев крови с низким бактериальным числом, когда гипотермия уменьшает степень воспалительной реакции. Гистология плаценты отражает внутриутробную среду и может прояснить этиологию патологического состояния. Все новорожденные, подверженные риску врожденных болезней обмена, должны быть обследованы на метаболические нарушения, так как специфическое лечение у них будет эффективнее, чем гипотермия. Аналогично скрининг на тромбофилию должен быть рассмотрен у пациентов с инсультом, находящихся в группе риска и имеющих отягощенный семейный анамнез по тромбофилии. Детальная оценка этиологии НЭ необходима для выявления причин, поддающихся терапии и классификации этой гетерогенной группы новорожденных так, чтобы лечение было адаптировано в соответствии с этиологией для улучшения долгосрочных исходов. Полезно стратифицировать крупные мультицентровые когорты новорожденных с НЭ для понимания этиологии и эффективности ТГ в качестве лечения и оценки отдаленных результатов.

Автор для корреспонденции

Моллой Элеонора Д. (Eleanor J. Molloy) - Национальный родильный дом, Факультет здравоохранения и медицинских наук при Университетском колледже Дублина, Институт молекулярной и трансляционной медицины Тринити-колледжа (Педиатрическая академия), Национальная детская больница, Университетская больница "Кумб" для женщин и новорожденных, детская больница Святой Богоматери, Дублин, Ирландия

E-mail: eleanor.molloy@tcd.ie

Литература/References

1. Volpe J.J. Neonatal encephalopathy: an inadequate term for hypoxic-ischemic encephalopathy. Ann Neurol. 2012; 72: 156-66. DOI: 10.1002/ana.23647.

2. Shah P., Rip Hagen S., Beyene J., Perlman M. Multiorgan dysfunction in infants with post-asphyxial hypoxic-ischaemic encephalopathy. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2004; 89: F152-F155. DOI: 10.1136/adc.2002.023093.

3. Kurinczuk J.J., White-Koning M., Badawi N. Epidemiology of neonatal encephalopathy and hypoxic-ischaemic encephalopathy. Early Hum Dev. 2010; 86: 329-38. DOI: 10.1016/j.earlhumdev.2010.05.010.

4. Jacobs S.E., Berg M., Hunt R., Tarnow-Mordi W.O., Inder T.E., Davis P.G. Cooling for newborns with hypoxic ischaemic encephalopathy. Cochr Database Syst Rev. 2013; 1: CD003311. DOI: 10.1002/14651858.CD003311.pub3.

5. Nelson K.B., Bingham P., Edwards E.M., Horbar J.D., Kenny M.J., Inder T., et al. Antecedents of neonatal encephalopathy in the Vermont Oxford Network Encephalopathy Registry. Pediatrics. 2012; 130: 878-86. DOI: 10.1542/peds.2012-0714.

6. Nelson K.B. Is it HIE? And why that matters Acta Paediatr. 2007; 96: 1113-4. doi: 10.1111/j.1651-2227.2007.00364.x

7. Dammann O., Ferriero D., Gressens P. Neonatal encephalopathy or hy-poxicischemic encephalopathy? Appropriate terminologymatters. Pediatr Res. 2011; 70: 1-2. DOI: 10.1203/PDR.0b013e318223f38d.

8. Badawi N., Kurinczuk J.J., Keogh J.M., Alessandri L.M., O'Sullivan F., Burton P.R., et al. Antepartum risk factors for newborn encephalopathy: the Western Australian case-control study. BMJ. 1998; 317: 1549-53. DOI: 10.1136/bmj.317.7172.1549.

9. Badawi N., Kurinczuk J.J., Keogh J.M., Alessandri L.M., O'Sullivan F., Burton P.R., et al. Intrapartum risk factors for newborn encephalopathy: the Western Australian case-control study. BMJ. 1998; 317: 1554-8. DOI: 10.1136/bmj.317.7172.1554.

10. Parker S.J., Kuzniewicz M., Niki H., Wu Y.W. Antenatal and intrapartum risk factors for hypoxic-ischemic encephalopathy in a US birth cohort. J Pediatr. 2018; 203: 163-9. DOI: 10.1016/j.jpeds.2018.08.028.

11. Adamson S.J., Alessandri L.M., Badawi N., Burton P.R., Pemberton PJ., Stanley F. Predictors of neonatal encephalopathy in full-term infants. BMJ. 1995; 311: 598-602. DOI: 10.1136/bmj.311.7005.598.

12. Martinez-Biarge M., Diez-Sebastian J., Wusthoff C.J., Mercuri E., Cowan F.M. Antepartum and intrapartum factors preceding neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy. Pediatrics. 2013; 132. P. e952-e959. DOI: 10.1542/peds.2013-0511.

13. Torbenson V.E., Tolcher M.C., Nesbitt K.M., Colby C.E., El-Nashar S.A., Gostout B.S., et al. Intrapartum factors associated with neonatal hypoxic ischemic encephalopathy: a case-controlled study. BMC Pregnancy Childbirth. 2017; 17:415. DOI: 10.1186/s12884-017-1610-3

14. Rutherford M., Malamateniou C., McGuinness A., Allsop J., Biarge M.M., Counsell S. Magnetic resonance imaging in hypoxicischaemic encephalopathy. Early Hum Dev. 2010; 86: 351-60. DOI: 10.1016/j.earlhumdev.2010.05.014.

15. Okereafor A., Allsop J., Counsell S.J., Fitzpatrick J., Azzopardi D., Rutherford M.A., et al. Patterns of brain injury in neonates exposed to perinatal sentinel events. Pediatrics. 2008; 121: 906-14. DOI: 10.1542/peds.2007-0770.

16. Metzler M., Govindan R., Al-Shargabi T., Vezina G., Andescavage N., Wang Y., et al. Pattern of brain injury and depressed heart rate variability in newborns with hypoxic ischemic encephalopathy. Pediatr Res. 2017; 82: 438-43. DOI: 10.1038/pr.2017.94.

17. Simovi'c A.M., Igrutinovi'c Z., Obradovi'c S., Risti'c D., Vuleti'c B., Radanovi'c M. The significance of second generation cardiac troponin I in early screening of hypoxic-ischemic encephalopathy after perinatal asphyxia. Srp Arh Celok Lek. 2012; 140: 600-5.

18. Shastri A.T., Samarasekara S., Muniraman H., Clarke P. Cardiac troponin I concentrations in neonates with hypoxic-ischaemic encephalopathy. Acta Pae-diatr. 2012; 101: 26-9. DOI: 10.1111/j.1651-2227.2011.02432.x.

19. Liu X., Chakkarapani E., Stone J., Thoresen M. Effect of cardiac compressions and hypothermia treatment on cardiac troponin I in newborns with perinatal asphyxia. Resuscitation. 2013; 84: 1562-7. DOI: 10.1016/j.resuscitation.2013.07.003.

20. Ghosh B., Mittal S., Kumar S., Dadhwal V. Prediction of perinatal asphyxia with nucleated red blood cells in cord blood of newborns. Int J Gynaecol Obstet. 2003; 81: 267-71. DOI: 10.1016/S0020-7292(03)00124-3.

21. Walsh B.H., Boylan G.B., Murray D.M. Nucleated red blood cells and early EEG: predicting Sarnat stage and two year outcome. Early Hum Dev. 2011; 87: 335-9. DOI: 10.1016/j.earlhumdev.2011.01.041.

22. Nelson K.B., Grether J.K. Potentially asphyxiating conditions and spastic cerebral palsy in infants of normal birth weight. Am J Obstet Gynecol. 1998; 179: 507-13. DOI: 10.1016/S0002-9378(98)70387-4.

23. Shalak L.F., Laptook A.R., Jafri H.S., Ramilo O., Perlman J.M. Clinical chorioamnionitis, elevated cytokines, and brain injury in term infants. Pediatrics. (2002) 110:673-80. DOI: 10.1542/peds.110.4.673.

24. Tann C.J., Nkurunziza P., Nakakeeto M., Oweka J., Kurinczuk J.J., Were J., et al. Prevalence of bloodstream pathogens is higher in neonatal encephalopathy cases vs. controls using a novel panel of real-time PCR assays. PLoS ONE. 2014; 9: e97259. DOI: 10.1371/journal.pone.0097259.

25. Tann C.J., Martinello K.A., Sadoo S., Lawn J.E., Seale A.C., Vega-Poblete M., et al. GBS neonatal encephalopathy investigator group. Neonatal encephalopathy with group b streptococcal disease worldwide: systematic review, investigator group datasets, and meta-analysis. Clin Infect Dis. 2017; 65 (suppl_2): S173-89. DOI: 10.1093/cid/cix662.

26. Chakkarapani E., Davis J., Thoresen M. Therapeutic hypothermia delays the Creactive protein response and suppresses white blood cell and platelet count in infants with neonatal encephalopathy. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2014; 99: F458-F463. DOI: 10.1136/archdischild-2013-305763.

27. Wintermark P., Boyd T., Gregas M.C., Labrecque M., Hansen A. Placental pathology in asphyxiated newborns meeting the criteria for therapeutic hypothermia. Am J Obstet Gynecol. 2010; 203: 579.e1-9. DOI: 10.1016/j.ajog.2010.08.024.

28. McDonald D.G., Kelehan P., McMenamin J.B., Gorman W.A., Madden D., Tobbia I.N., et al. Placental fetal thrombotic vasculopathy is associated with neonatal encephalopathy. Hum Pathol. 2004; 35: 875-80. DOI: 10.1016/j.humpath.2004.02.014.

29. Hayes B.C., Cooley S., Donnelly J., Doherty E., Grehan A., Madigan C., et al. The placenta in infants >36 weeks gestation with neonatal encephalopathy: a case control study. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2013; 98: F233-9. DOI: 10.1136/archdischild-2012-301992.

30. Chang T., Reyes T.J., Placettec J., Massaro A.N., Nelson K.B. Neonatal encephalopathy, sentinel events and the placenta. J Neonatal Perinatal Med. 2012; 5: 41-8. DOI: 10.3233/NPM-2012-54211.

31. Harteman J.C., Nikkels P.G., Benders M.J., Kwee A., Groenendaal F., de Vries L.S. Placental pathology in full-term infants with hypoxic-ischemic neonatal encephalopathy and association with magnetic resonance imaging pattern of brain injury. J Pediatr. 2013; 163: 968-95. DOI: 10.1016/j.jpeds.2013.06.010.

32. Eklind S., Mallard C., Arvidsson P., Hagberg H. Lipopolysaccharide induces both a primary and a secondary phase of sensitization in the developing rat brain. Pediatr Res. 2005; 58: 112-6. DOI: 10.1203/01.PDR.0000163513.03619.8D.

33. Nelson D.B., Lucke A.M., McIntire D.D., Sanchez P.J., Leveno K.J., Chalak LF. Obstetric antecedents to body-cooling treatment of the newborn infant. Am J Obstet Gynecol. 2014; 211: 155.e1-6. DOI: 10.1016/j.ajog.2014.02.013.

34. Jenster M., Bonifacio S.L., Ruel T., Rogers E.E., Tam E.W., Partridge J.C., et al. Maternal or neonatal infection: association with neonatal encephalopathy outcomes. Pediatr Res. 2014; 76: 93-9. DOI: 10.1038/pr.2014.47.

35. Mir I.N., Johnson-Welch S.F., Nelson D.B., Brown L.S., Rosenfeld C.R., Chalak L.F. Placental pathology is associated with severity of neonatal encephalopathy and adverse developmental outcomes following hypothermia. Am J Ob-stet Gynecol. 2015; 213: 849. e1-7. DOI: 10.1016/j.ajog.2015.09.072.

36. Shalak L., Johnson-Welch S., Perlman J.M. Chorioamnionitis and neonatal encephalopathy in term infants with fetal acidemia: histopathologic correlations. Pediatr Neurol. 2005; 33: 162-5. DOI: 10.1016/j.pediatrneurol.2005.04.005.

37. Impey L., Greenwood C., MacQuillan K., Reynolds M., Sheil O. Fever in labour and neonatal encephalopathy: a prospective cohort study. BJOG. 2001; 108: 594-7. DOI: 10.1111/j.1471-0528.2001.00145.x.

38. Johnson C.T., Burd I., Raghunathan R., Northington FJ., Graham E.M. Perinatal inflammation/infection and its association with correction of metabolic acidosis in hypoxic-ischemic encephalopathy. J Perinatol. 2016; 36: 448-52. DOI: 10.1038/jp.2015.221.

39. Clarke P., Muniraman H., Gardner D., Venkatesh V., Curley A., Victor S., et al. Investigation of neonatal encephalopathy: the oft-lost placental “Black Box”. Pediatr Dev Pathol. 2015; 18: 343-4. DOI: 10.2350/15-02-1611-LET.1.

40. Tan E.S. Inborn errors of metabolism presenting as neonatal encephalopathy: practical tips for clinicians. Ann Acad Med Singapore. 2008; 37 (12 Suppl.): 94-3.

41. Uziel G., Ghezzi D., Zeviani M. Infantile mitochondrial encephalopathy. Semin Fetal Neonatal Med. 2011; 16: 205-15. DOI: 10.1016/j.siny.2011.04.003.

42. Olischar M., Shany E., AygCin C., Azzopardi D., Hunt R.W., Toet M.C., et al. Amplitude-integrated electroencephalography in newborns with inborn errors of metabolism. Neonatology. 2012; 102: 203-11. DOI: 10.1159/000339567.

43. Hobson E.E., Thomas S., Crofton P.M., Murray A.D., Dean J.C., Lloyd D. Isolated sulphite oxidase deficiency mimics the features of hypoxic ischaemic encephalopathy. Eur J Pediatr. 2005; 164: 655-9. DOI: 10.1007/s00431-005-1729-5.

44. Willis T.A., Davidson J., Gray R.G., Poulton K., Ramani P., Whitehouse W. Cytochrome oxidase deficiency presenting as birth asphyxia. Dev Med Child Neurol. 2000; 42: 414-7.

45. Khong P.L., Lam B.C., Tung H.K., Wong V., Chan F.L., Ooi G.C. MRI of neonatal encephalopathy. Clin Radiol. 2003; 58: 833-44. DOI: 10.1016/S0009-9260(03)00261-7.

46. Enns G.M. Inborn errors of metabolism masquerading as hypoxicisch-emic encephalopathy. NeoReviews. 2005; 12: e549-e558. DOI: 10.1542/neo.6-12-e549.

47. Walsh B.H., BroadhurstD.I., Mandal R.,WishartD.S., Boylan G.B., Kenny L.C., et al. The metabolomic profile of umbilical cord blood in neonatal hypoxic ischaemic encephalopathy. PLoS ONE. 2012; 7: e50520. DOI: 10.1371/journal.pone.0050520.

48. Cowan F., Rutherford M., Groenendaal F., Eken P., Mercuri E., Bydder GM, et al. Origin and timing of brain lesions in term infants with neonatal encephalopathy. Lancet. 2003; 361:736-42. DOI: 10.1016/S0140-6736(03)12658-X.

49. Jan M.M., Camfield P.R. Outcome of neonatal stroke in full-term infants without significant birth asphyxia. Eur J Pediatr. 1998; 157: 846-8. DOI: 10.1007/s004310050950.

50. Ramaswamy V., Miller S.P., Barkovich A.J., Partridge J.C., Ferriero D.M. Perinatal stroke in term infants with neonatal encephalopathy. Neurology. 2004; 62: 2088-91. DOI: 10.1212/01.WNL.0000129909.77753.C4.

51. Scherer E.B., Loureiro S.O., Vuaden F.C., da Cunha A.A., Schmitz F., Kolling J., et al. Mild hyperhomocysteinemia increases brain acetylcholinesterase and proinflammatory cytokine levels in different tissues. Mol Neurobiol. 2014; 50: 589-96. DOI: 10.1007/s12035-014-8660-6.

52. Harteman J.C., Groenendaal F., Benders M.J., Huisman A., Blom H.J., de Vries L.S. Role of thrombophilic factors in full-term infants with neonatal encephalopathy. Pediatr Res. 2013; 73: 80-6. DOI: 10.1038/pr.2012.150.

53. Calkavur S., Akisu M., Olukman O., Balim Z., Berdeli A., Cakmak B., et al. Genetic factors that influence short-term neurodevelopmental outcome in term hypoxic-ischaemic encephalopathic neonates. J Int Med Res. 2011; 39: 1744-56. DOI: 10.1177/147323001103900517.

54. Dodelson de Kremer R., Grosso C. Maternal mutation 677C > T in the methylenetetrahydrofolate reductase gene associated with severe brain injury in offspring. Clin Genet. 2005; 67: 69-80.

55. Odd D., Varadi A., Rajatileka S., Molnar E., Luyt K. Association between neonatal resuscitation and a single nucleotide polymorphism rs1835740. Acta Paediatr. 2016; 105: e307-12. DOI: 10.1111/apa.13421.

56. Bruyland M., Liebaers I., Sacre L., Vandeplas Y., De Meirleir L., Martin J.J. Neonatal myotubular myopathy with a probable X-linked inheritance: observations on a new family with a review of the literature. J Neurol. 1984; 231: 220-2. DOI: 10.1007/BF00313942.

57. Barkovich A.J., Westmark K., Partridge C., Sola A., Ferriero D.M. Perinatal asphyxia: MR findings in the first 10 days. AJNR Am J Neuroradiol. 1995; 16: 427-38.

58. Barrett M.J., Donoghue V., Mooney E.E., Slevin M., Persaud T., Twomey E., et al. Isolated acute non-cystic white matter injury in term infants presenting with neonatal encephalopathy. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2013; 98:F158-F160. DOI: 10.1136/archdischild-2011-301505.


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»