Ранний неонатальный сепсис с отрицательными культурами: на перекрестке между эффективным лечением сепсиса и стратегией антибактериальной терапии

Резюме

Сепсис является основной причиной смертности и заболеваемости у новорожденных. Его клиническая картина неспецифична. Чувствительность и прогностическая ценность положительных результатов биомаркеров в начале заболевания неоптимальны, поэтому клиническое подозрение на развитие сепсиса приводит к назначению антибактериальной терапии неинфицированным пациентам.

Заболеваемость сепсисом с положительными культурами, подтверждающими ранний неонатальный сепсис, довольно низкая - около 0,4-0,8 на 1000 новорожденных в странах с высоким уровнем дохода. В 6-16 раз больше детей получают терапию при сепсисе с отрицательными результатами высевов культуры крови.

Таким образом, сепсис с отрицательными посевами сопровождается значительным назначением антибиотиков в неонатальных отделениях. Антибиотики жизненно необходимы тем немногим новорожденным, которые действительно инфицированы. Однако чрезмерное использование антибиотиков широкого спектра действия чревато увеличением колонизации бактериями и антибиотикорезистентностью.

Антибиотикотерапия (АБТ) вызывает изменения уязвимой микробиоты новорожденных с потенциально длительным негативным воздействием на здоровье человека в дальнейшем. В настоящее время не существует единого консенсусного определения сепсиса у новорожденных, и это ведет к различиям в тактике его ведения и лечения.

Два фактора могут снизить количество случаев культурально-негативного сепсиса. Во-первых, обязательное получение адекватных культуральных проб крови (0,5-1 мл) при появлении первых симптомов сепсиса. Если при подозрении на сепсис нет явных клинических или биохимических показаний для пролонгирования антибиотиков, врач должен доверять результатам посева и отменять антибиотики в течение 36-48 ч. Во-вторых, международное и применимое на практике определение сепсиса у новорожденных предполагает немедленное начало лечения при подозрении на него.

Неонатальный сепсис - это динамическое состояние. Строгая оценка клинических симптомов (дисфункция органов) в течение 36-48 ч в сочетании с соответствующими биомаркерами (дисрегуляторный ответ организма хозяина) могут использоваться в рутинной диагностике для подтверждения или опровержения диагноза сепсиса.

Ключевые слова:новорожденный, сепсис, посев крови, С-реактивный белок, прокальцитонин

Конфликт интересов. Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Klingenberg C., Kornelisse R.F., Buonocore G., Maier R.F., Stocker M. Culture-negative early-onset neonatal sepsis - at the crossroad between efficient sepsis care and antimicrobial stewardship. Front Pediatr. 2018; 6: 285. DOI: 10.3389/fped.2018.00285.

* © 2018 Klingenberg, Kornelisse, Buonocore, Maier and Stocker.

Данная статья находится в открытом доступе в соответствии с условиями лицензии Creative Commons "С указанием авторства" (CC BY). Использование, распространение или воспроизведение разрешено при условии, что первый автор (авторы) и владелец(ы) авторских прав цитируются как обладатели авторских прав оригинальной публикации в данном журнале, в соответствии с принятой академической практикой. Не допускается ее использование, распространение или воспроизведение при несоответствии перечисленным условиям.



Неонатальный сепсис - клиническая манифестация системного инфекционного процесса в первые 28 сут жизни; обычно он классифицируется как ранний (<48-72 ч) или поздний сепсис (> 48-72 ч), в зависимости от возраста на момент его развития [1]. Отсутствие выделения микробного патогена не исключает диагноза "сепсис" [2, 3].

Консенсусное определение сепсиса у взрослых 2016 г. ("Сепсис-3") характеризует его как "опасное для жизни состояние, вызванное нерегулируемым ответом организма хозяина на инфекцию с дисфункцией органов" [3]. Также продолжаются дискуссии об адаптированном определении педиатрического сепсиса после неонатального периода, аналогичного определению "Сепсис-3" [4, 5]. К сожалению, нет единого консенсусного определения неонатального сепсиса [2, 6, 7]. Таким образом, неонатологи часто диагностируют "вероятный или возможный сепсис" или "предполагаемую симптоматическую инфекцию неуточненной бактериальной этиологии" [8], а также "культурально-отрицательный сепсис" [9].

Большинство публикаций о неонатальном сепсисе из стран с высоким уровнем дохода включают только случаи, подтвержденные положительным высевом из крови. Большое количество детей, подвергавшихся лечению антибиотиками при культурально-отрицательном сепсисе, в эпидемиологических исследованиях в значительной степени игнорируются. Таким образом, существует ограниченное число данных о сепсисе без высевов.

Тем не менее новорожденные при сепсисе с отрицательными посевами получают большое количество антибиотиков [10, 11]. Кроме того, существует широкий разброс в использовании антибиотиков между отделениями интенсивной терапии новорожденных (NICU) в пределах одной страны и разных стран, без учета заболеваемости и смертности, обусловленных инфекцией [10, 12]. Это указывает на чрезмерное использование антибиотиков в некоторых отделениях интенсивной терапии, что может приводить к неблагоприятным кратко- и долгосрочным последствиям для здоровья ребенка в будущем [13-15]. В то же время отсроченная терапия антибиотиками у инфицированных новорожденных может привести к увеличению заболеваемости и смертности [16]. Таким образом, сепсис с отрицательными посевами у новорожденных находится на перекрестке между эффективными стратегиями лечения и протоколами антибактериальной терапии.

Основная цель данной статьи - критически рассмотреть противоречивый термин "неонатальный сепсис с отрицательными посевами" [9, 17], сделав акцент на раннем неонатальном сепсисе (РНС). В статье обсуждается, можно ли сочетать эффективную помощь при сепсисе с антибактериальной терапией в первые дни и недели жизни, а также рассматриваются возможные варианты определения РНС в отсутствие положительной культуры крови.

Эффективная терапия сепсиса - основные элементы

Эпидемиология

В большинстве стран с высоким доходом заболеваемость РНС с культуральным подтверждением снижается или остается относительно стабильной в течение последнего десятилетия, составляя 0,4-0,8 случая на 1000 живорожденных [10, 18-21]. Хотя частота РНС значительно выше у недоношенных детей, большинство пациентов с РНС рождаются в срок [22].

Достоверные эпидемиологические данные о культурально-негативном сепсисе отсутствуют. В ряде исследований, опубликованных с 2012 г., сообщается, что количество новорожденных, получающих системную антибактериальную терапию при сепсисе с отрицательными посевами, превосходит число детей, получающих терапию при подтвержденном культурами сепсисе, в 6-16 раз (табл. 1). Причина большого количества отрицательных посевов неясна, и диагностические критерии, используемые в различных публикациях, существенно различаются [10, 11, 23, 24, 26, 27]. Низкий уровень бактериемии или малые объемы крови, полученные у детей, могут быть одним из объяснений большого числа случаев сепсиса с отрицательными результатами посевов. Кроме того, теоретически назначение антибиотиков матери до или во время родов в некоторых случаях может маскировать бактериемию у новорожденного. Однако необходимо также усомниться в том, является ли чрезмерная диагностика сепсиса среди неинфицированных новорожденных альтернативным объяснением. Выжившие после сепсиса дети могут иметь кратко- и долгосрочные последствия [28, 29]. Несвоевременное распознавание и лечение сепсиса увеличивает риск заболеваемости и смертности, ранняя антибактериальная терапия подозреваемого сепсиса является краеугольным камнем каждого случая заболевания [30]. Поэтому у клиницистов имеется низкий порог для подозрения на РНС и начало эмпирической терапии антибиотиками. Скорее всего, из-за отсутствия четкого определения и надежного "золотого стандарта" диагностики неонатального сепсиса стартовая терапия часто продолжается в течение 5-7 дней, даже в отсутствие положительного посева крови, чтобы минимизировать риск частичного лечения потенциальной истинной инфекции [11].

Факторы риска раннего неонатального сепсиса

Колонизация матери стрептококками группы В во время текущей беременности, бактериурия стрептококками группы В, наличие в анамнезе инфицирования ребенка стрептококками группы В, преждевременный разрыв плодных оболочек (ПРПО ≥18 ч) и лихорадка у матери (температура ≥38 °C, которая интерпретируется как хориоамнионит) рассматриваются как факторы риска, ассоциированные с РНС. Эти факторы риска являются аддитивными; наличие более одного фактора увеличивает вероятность РНС [31, 32].

Стратегии профилактики РНС с использованием подхода, основанного на учете факторов риска, предполагают использование эмпирической антибактериальной терапии (АБТ) на основе наличия одного или нескольких факторов риска. Эти стратегии снижают заболеваемость РНС стрептококковой этиологии (GBS) [33, 34], но обладают плохой прогностической способностью, что приводит к тому, что чрезмерно большое количество матерей и новорожденных получают антибиотики.

Количественная модель, оценивающая показания к эмпирической терапии, включая степень лихорадки у матери, продолжительность ПРПО и степень недоношенности, по-видимому, работает лучше и может снизить количество детей, получающих антибиотики [35]. Данные литературы и имеющиеся протоколы отличаются в отношении рекомендованных действий, основанных на факторах риска [36].

В рекомендациях National Institute for Health and Care Excellence (NICE) не уточняется, влияет ли использование интранатальной антибиотикопрофилактики на развитие РНС и последующее состояние новорожденного [8]. С другой стороны, по калькулятору РНС, разработанному Escobar и соавт., антибиотик, который вводили женщине за 2-4 ч до родов, улучшает клинические исходы, последующее состояние ребенка и снижает относительный риск РНС [37].

Недавний международный опрос, касающийся неонатального сепсиса, показал широкую вариабельность времени начала терапии у новорожденных на основании только факторов риска, тогда как у новорожденных с сочетанием факторов риска и клинических проявлений антибактериальная терапия назначается единодушно [36].

Клинические признаки раннего неонатального сепсиса

Клиническая картина РНС обычно сопровождается респираторным дистрессом (РДС), апноэ, угнетением сознания или гипервозбудимостью, нестабильностью температуры и нарушением усвоения энтерального питания. Однако все эти симптомы неспецифичны, так как многие новорожденные и в отсутствие инфекции имеют сходные симптомы.

В первые дни жизни происходит динамическая адаптация различных систем и органов к внеутробной жизни. Клиническая диагностика РНС бывает только комплексной. Частота дыхания >50 или 60/мин тоже может указывать на наличие инфекции (табл. 2). Тем не менее у здоровых детей в возрасте 2 ч 95-й перцентиль частоты дыхания составляет 65/мин [41]. Кроме того, у неинфицированных детей в сроке 37-38 нед, рожденных путем кесарева сечения, часто диагностируется транзиторное тахипноэ [42]. Низкую толерантность к питанию также трудно оценить в течение первых дней жизни. В некоторых рекомендациях время наполнения капилляров >2 с является критерием РНС [27, 43], в то время как обсервационные исследования показывают, что нормальное время повторного наполнения у новорожденных составляет ≥3 с [44, 45].

Все эти примеры демонстрируют ограничения одноточечной оценки клинических признаков системной инфекции. У недоношенных новорожденных РДС или клиническую нестабильность невозможно отличить от сепсиса. Тем не менее ряд недоношенных детей рождаются путем кесарева сечения, до разрыва плодных оболочек и с отсутствием признаков инфекции у матери - у этих детей очень низкий риск развития РНС [46].

Оценка ситуации низкого риска может ограничить применение эмпирического назначения антибиотиков у недоношенных детей даже при наличии РДС. Тем не менее все согласны с тем, что АБТ следует начинать у новорожденных с клиническими признаками, указывающими на возможное течение РНС [36]. Основная проблема заключается в том, когда диагностировать или опровергать диагноз сепсиса и прекращать терапию.

Чувствительность и прогностическая ценность маркеров воспаления

Здесь мы рассмотрим маркеры воспаления, которые обычно используются и коммерчески доступны: общий анализ крови (ОАК), С-реактивный белок (СРБ), прокальцитонин (ПКТ) и некоторые интерлейкины (ИЛ), например ИЛ-6 и ИЛ-8. В рамках данной статьи невозможно просмотреть все биомаркеры, используемые для диагностики, мы ссылаемся на последние обзоры по данной теме [47]

В будущем экспресс-тесты у постели больного с использованием, например, микрочипов для количественной оценки множественных цитокинов, острофазовых показателей и других маркеров могут стать оптимальными и более совершенными диагностическими инструментами [47, 48]. Диагностическая ценность подсчета количества клеток в анализе крови и их дифференцировка в отношении неонатального сепсиса были сильно переоценены [7, 49, 50]. В целом, клетки крови не являются ни слишком чувствительными, ни слишком специфичными для РНС [49, 50]. Белые кровяные клетки - лейкоциты и абсолютное количество нейтрофилов наиболее информативно при их очень низком уровне [49, 50]. Для лейкоцитов и нейтрофилов существует широкий диапазон между нижним и верхним нормальными пределами. Зачастую предполагается, что увеличение числа нейтрофилов, представленное высоким отношением незрелых форм к общему количеству нейтрофилов (I/T-отношение), указывает на сепсис. Тем не менее большие внутри- и межлабораторные различия при интерпретации ограничивают его использование [49, 51]. Как правило, раннее начало тромбоцитопении связано с состоянием матери и в меньшей степени характерно для инфекции [52]. Низкое количество тромбоцитов при оценке РНС имеет низкую чувствительность и низкую прогностическую ценность для положительного результата [49, 53]. Таким образом, общий анализ крови, оцениваемый отдельно от других маркеров, не является точным для определения неонатального сепсиса в отсутствие положительного посева крови [7].

СРБ - наиболее изученный острофазовый маркер у новорожденных. Его анализ широко доступен, прост, быстр в исполнении и экономически выгоден [54, 55]. Средний уровень СРБ у здоровых доношенных новорожденных подвергается физиологическому повышению с ~1 мг/л в возрасте 12 ч до ~4 мг/л в первые 48 ч жизни [55]. У недоношенных детей повышение СРБ менее выражено по сравнению с доношенными детьми [56]. В качестве нормального верхнего предела часто предлагается предельно допустимая концентрация СРБ 10 мг/л [54]. Однако 95-й перцентиль СРБ у здоровых детей в возрасте 48 ч составляет 12-14 мг/л [55, 57, 58]. Кроме того, неинфицированные дети могут иметь значения СРБ до 40-50 мг/л, особенно после влагалищного родоразрешения [58, 59]. Таким образом, у значительного числа здоровых детей уровень СРБ будет >10 мг/л. Уровни СРБ во время первоначальной оценки риска РНС имеют низкую чувствительность [25], потому что РНС обычно возникает во время беременности или родов, а для повышения СРБ требуется 12-24 ч [54]. Прогностическая ценность повышенного значения СРБ >10 мг/л для возможного или доказанного РНС также была неизменно низкой. Это происходит главным образом потому, что в перинатальном периоде имеется множество неинфекционных состояний, связанных с воспалительной реакцией, включая родовой процесс, аспирацию меконием, внутрижелудочковое кровоизлияние и травмы [25, 54, 60].

За последнее десятилетие ПКТ стал перспективным и все более широко используемым биомаркером сепсиса у новорожденных. ПКТ, как и СРБ, не проникает через плаценту; следовательно, на него не влияет лихорадка в родах у матери [61]. Уровень ПКТ начинает повышаться через 2 ч после начала септического процесса и достигает пика через 12 ч [62]. Более раннее повышение после появления инфекционного заболевания делает ПКТ привлекательной альтернативой СРБ [63]. Тем не менее в настоящее время мало качественных исследований, в которых приводились бы данные о клинической пользе ПКТ в начальном периоде заболевания для диагностики РНС [63]. Кроме того, интерпретация значений ПКТ сложна из-за выраженного физиологического подъема и снижения в течение первого периода жизни. Другие перинатальные факторы, такие как хориоамнионит, гипоксемия, перинатальная асфиксия и преэклампсия у матери, также могут вызывать повышение ПКТ [64]. Опубликованы динамические референтные значения ПКТ у новорожденных с РНС и без РНС [57, 65, 66].

Интерлейкины, преимущественно ИЛ-6 и ИЛ-8, часто используются в некоторых странах и считаются чувствительными "биомаркерами ранней тревоги" [47, 67, 68]. Преимущество использования интерлейкинов заключается в раннем пике при манифестации инфекционного процесса, который может быть удобен для ранней диагностики. Однако из-за их короткого периода полураспада можно не уловить пиковый уровень, а это способно ограничить чувствительность метода. Следовательно, при оценке уровней ИЛ их всегда следует сочетать с "более поздним маркером", например с СРБ [67]. Следовательно, прогностическое значение воспалительных маркеров в диагностике РНС относительно невысоко. В большинстве случаев это связано с перинатальными воспалительными реакциями, вызванными факторами, сопряженными с родовым процессом или ранним постнатальным периодом. Тем не менее многие врачи используют повышенные уровни воспалительных маркеров в начале заболевания как одну из причин продления АБТ у детей с отрицательным посевом крови [36].

Стратегии применения антибактериальной терапии в отделениях неонатальной реанимации

Длительная антибактериальная терапия у новорожденных и сопутствующие риски

Продолжительность АБТ у детей с отрицательными посевами крови противоречива, а доказательная база для внедрения этой технологии в практику ограничена [8, 31]. В исследовании SCOUT оценивали назначение антибиотиков при различных состояниях у 2500 доношенных и недоношенных детей [11]. Инфекция, подтвержденная культурой крови, и некротический энтероколит (НЭК) составили лишь 6,9% общего использования антибиотиков. Напротив, длительная (≥5 дней) АБТ при пневмонии или культурально-отрицательном сепсисе составляла 26% общего использования АБТ, в среднем антибиотики назначались в течение 7 дней (от 5 до 14 дней).

Руководство NICE (Великобритания) определило, что стандартная продолжительность лечения антибиотиками детей с положительным посевом крови, а также детей с отрицательным посевом крови, у которых высокая степень подозрения на сепсис, должна составлять 7 дней [8]. В обсервационных исследованиях новорожденных с отрицательными посевами при сепсисе обычно лечат в течение 5-7 дней, при этом смертность очень низкая [10, 11, 23]. Однако из-за различий в определении сепсиса невозможно оценить безопасность в сравнении с явной возможностью причинения вреда из-за избыточного лечения [69]. В недавнем исследовании, проведенном в Индии, сравнивали эффективность внутривенного введения антибиотиков в течение 7 и 10 дней новорожденным с сепсисом, доказанным положительным высевом; различий обнаружено не было [70].

Появляется все больше данных, доказывающих, что длительная АБТ у недоношенных детей без доказанной инфекции повышает смертность, риск развития бронхолегочной дисплазии, НЭК, ретинопатии и повреждения белого вещества головного мозга в перивентрикулярной области [13, 71]. Чем является АБТ - непосредственной причиной или сопутствующим фактором, до сих пор неясно, но мы должны серьезно задуматься над тем, что "введение самих антибиотиков может способствовать смертности и заболеваемости среди недоношенных детей" [72]. Известно, что чрезмерное использование антибиотиков сопровождается развитием мультирезистентных бактерий, поэтому призыв к их рациональному использованию остается актуальным [73]. К сожалению, цена антибиотикорезистентности по сравнению с потенциальным риском отсроченной или недостаточной терапии является слабым аргументом для врача у постели больного. С увеличением знаний об использовании антибиотиков и их влиянии на здоровье человека в результате сопутствующего ущерба микробиоте ситуация может измениться [74]. Последние данные указывают на то, что нарушение микробиоценоза в раннем возрасте может влиять как на иммунную систему, так и на популяцию стволовых клеток с потенциальным негативным воздействием на здоровье в будущем [75-77]. Таким образом, педиатры и неонатологи должны оценивать риск и пользу от каждой дозы введенных антибиотиков при отрицательных результатах посевов. Медицинские учреждения и ведущие врачи в отделениях новорожденных несут независимую ответственность за обучение и постоянное информирование о последствиях нерационального применения антибиотиков в неонатальном периоде [78]. Недавние публикации, в которых сообщается о результатах внедрения стратегий АБТ в отделениях интенсивной терапии, подчеркивают как их потенциал для улучшения практики назначения антибиотиков, так и проблемы, связанные с попытками сократить применение антибиотиков широкого спектра действия у глубоко-недоношенных детей [79, 80].

Диагностика с помощью культурального метода: посев крови

Положительная культура из стерильного локуса (кровь) часто используется в качестве "золотого стандарта" для диагностики неонатального сепсиса [2]. В Великобритании около 50% всех культур крови, полученных в неонатальном периоде, были взяты в день рождения, но только 0,8% из них были положительными [81]. Таким образом, большинство посевов крови у новорожденных отрицательные, и в этом случае диагностика сепсиса происходит при оценке факторов риска и клинических признаков РНС. Какова чувствительность посевов крови у новорожденных? Schelonka проанализировал в лабораторном исследовании диапазон объемов крови, содержащих определенные концентрации бактерий в неонатальных образцах крови, введенных в педиатрические флаконы для культивирования крови. Если микроорганизмы присутствовали при очень низкой плотности (<4 КОЕ/мл), для выявления бактериемии требовался объем крови 1,0 мл. Объемов крови до 0,5 мл было достаточно для выявления большинства бактериемий. В аналогичном исследовании in vitro при исследовании плацентарной крови, с >10 КОЕ/мл для E. coli или стрептококков группы В, требовалось только 0,25 мл крови для их постоянного обнаружения [82]. Таким образом, культуры крови объемом 1,0 мл обладают хорошей чувствительностью, даже когда у детей очень низкий уровень бактериемии, а объемов крови до 0,5 мл может быть достаточно для выявления средней и высокой степени бактериемии [83]. Существуют рекомендации, согласно которым необходимо исследовать по крайней мере две культуры (аэробную и анаэробную) до введения антибиотиков, но нет таких данных для неонатального периода; в рутинной практике перед началом АБТ выполняют посев на одной среде для аэробной культуры крови [84].

Количественную оценку посева крови (КОЕ/мл) обычно не используют. Тем не менее время позитивности культуры крови (TTP - time to positivity) коррелирует с уровнем бактериемии, поскольку TTP обратно пропорциональна концентрации высеваемых бактерий. Используя современную систему непрерывного мониторинга посевов крови, медианное TTP посевов крови при неонатальном сепсисе составляет 9-18 ч для патогенных бактерий [85-89]. Среди стрептококков группы В и E. coli около 96-100% положительны к 36 ч [85, 86, 89], тогда как коагулазонегативные стафилококки могут высеваться до 48 ч. Антенатально проводимая АБТ, по-видимому, не задерживает ТТР [85, 90]. Таким образом, определение ТТР помогает при клинической интерпретации результатов посева крови и является причиной, по которой основные рекомендации предлагают прекратить применение антибиотиков, если результаты посева отрицательные через 36-48 ч [8, 31]. Обеспечение достаточного объема культуры крови (минимум 0,5 мл) и соблюдение процедуры посева (исследование 24/7, немедленное введение в среду культуры крови и помещение в систему культивирования крови) важны для данного диагностического алгоритма [84, 87, 91]. Современные молекулярные методы потенциально могут представлять более быстрые, чувствительные и специфические способы идентификации бактерий. Эти методы включают традиционные полимеразные цепные реакции (ПЦР) и ПЦР в реальном времени, предназначенные для обычных и специфических возбудителей. По данным систематического обзора 2017 г., молекулярные анализы имеют ряд преимуществ, в первую очередь потому, что дают быстрые результаты и являются хорошими дополнительными тестами, но пока не могут заменить культуральный метод при диагностике сепсиса у новорожденных [92, 93]. Возможно, ситуация изменится в будущем; так, в публикации 2018 г. сообщается об обнадеживающих результатах использования мультиплексной ПЦР в режиме реального времени при позднем неонатальном сепсисе с результатами, потенциально доступными в течение 4 ч после взятия крови, и хорошим соответствием результатам посева крови [94].

Прогностическая ценность отрицательных значений маркеров воспаления

В отличие от низкого прогностического значения положительного результата, прогностическая ценность отрицательных результатов некоторых воспалительных маркеров, таких как СРБ и ПКТ, особенно в сочетании с ИЛ, достаточно высока [26, 54, 67]. Современные данные показывают, что ПКТ может иметь высокую отрицательную прогностическую ценность для тяжелых, инвазивных бактериальных инфекций у новорожденных [95, 96]. Некоторые интервенционные исследования высокого качества показывают преимущества стратегии определения длительности антибактериальной терапии под контролем биомаркеров при неонатальном (раннем или позднем) сепсисе по сравнению со стандартными протоколами [26, 67, 68, 97]. Руководство NICE указывает, что при назначении антибиотиков >36 ч, несмотря на отрицательные посевы крови, нужно оценивать состояние ребенка хотя бы 1 раз в 24 ч. Ежедневно следует оценивать, нужно ли продолжать лечение антибиотиками, учитывая уровень исходного клинического подозрения на инфекцию, динамику клинического статуса ребенка и его текущее состояние, и есть ли положительная динамика уровня СРБ [8]. Один из потенциальных недостатков данных стратегий назначения и отмены антибактериальной терапии - отсутствие консенсуса о том, какие значения СРБ можно интерпретировать как приемлемые. После реализации протоколов NICE, где рекомендовано измерять уровень СРБ через 18-24 ч после начала АБТ, одно исследование показало, что это приводит к большему количеству исследований и большей продолжительности АБТ [98]. В то же время недавнее большое рандомизированное исследование показало, что принятие решений в соответствии с уровнем ПКТ сопровождается сокращением продолжительности АБТ у новорожденных с подозрением на РНС.

При оценке ПКТ с учетом постнатального возраста в течение первых 72 ч жизни клиницисты могут спутать толкование отрицательного и положительного значения ПКТ в диагностике РНС. В дальнейшем планируется создать веб-руководство для принятия решений о проведении АБТ в соответствии со значениям ПКТ. Опрос, проводившийся в 2011-2012 гг. в Европе, Северной Америке и Австралии, показал, что ПКТ в данное время не использовался так широко, как СРБ для диагностики РНС [36]. Тем не менее, как и СРБ, ПКТ кажется эффективным дополнительным маркером для исключения РНС, если учитываются возрастные значения.

Будущее в диагностике неонатального сепсиса

Международная классификация болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) определяет разные подтипы бактериального сепсиса у новорожденных (Р36). Когда в культуре крови выявляются специфические патогенные микроорганизмы, применяются коды P36.0-8. Для всех остальных случаев, когда врач считает, что у новорожденного есть сепсис, применяется код P36.9 "Неуточненный бактериальный сепсис". Региональные различия в использовании P36.9 иллюстрируют необходимость унифицированного определения сепсиса [10]. Рекомендации по РНС в США и Великобритании включают типичные клинические симптомы, характерные для неонатального сепсиса, но не указывают клинические критерии, определяющие сепсис в отсутствие положительного посева крови [8, 31]. Примеры некоторых предложенных определений неонатального сепсиса представлены в табл. 2.

Какое определение сепсиса у новорожденных с отрицательной культурой крови мы можем дать? Текущее определение сепсиса у взрослых таково: "нерегулируемая ответная реакция организма хозяина на инфекцию и дисфункция органов". Применять это определение для неонатального сепсиса можно, но термины "нерегулируемый ответ хозяина", "инфекция" и "дисфункция органов" должны быть определены для когорты новорожденных. Интересно, что нет факторов риска, включенных в новое определение "Сепсис-3" у взрослых, хотя они также существуют во взрослой популяции. Факторы риска РНС ясно очерчены для педиатрии и неонатологии. Клинические симптомы сепсиса могут быть характерны для ряда состояний, не связанных с воспалением, и мы предлагаем включить критерии, отражающие воспалительную реакцию организма хозяина (нерегулируемая реакция), чтобы установить диагноз сепсиса при отсутствии роста в культуре крови. Более того, биохимическая картина неонатального сепсиса меняется в течение первых дней после назначения антибиотиков при подозреваемом сепсисе, и кинетика воспалительных биомаркеров может быть включена в определение сепсиса в будущем. Наконец, существует острая необходимость в международном определении дисфункции органов у новорожденных, которая в течение первых дней жизни требует динамической оценки. Wynn и PoLin недавно призвали к консенсусному определению неонатального сепсиса [5]. Наша группа европейских авторов полностью согласна с данным призывом к действию.

Будущие стратегии эффективного ведения сепсиса с отрицательными культурами крови

Два важных фактора могут существенно снизить количество случаев, которые оценивались как сепсис с отрицательными культурами. Во-первых, имеющиеся данные свидетельствуют о высокой чувствительности посевов крови у новорожденных, по крайней мере при объемах крови 0,5-1,0 мл. В отделениях новорожденных, имеющих доступное оборудование и ресурсы для получения посевов крови, эту диагностическую процедуру всегда следует выполнять до начала АБТ, используя адекватную асептическую технику и достаточный объем, предпочтительно 1 мл, минимум 0,5 мл [9]. Мы предлагаем четко фиксировать взятый объем культуры крови. Автоматизированные 24-часовые электронные системы сообщения об отрицательных или положительных (т.е. обнаружение роста) результатах посева крови при 36-48-часовой инкубации должны быть внедрены в каждой больнице для принятия клинических решений об отмене АБТ. Если нет строгих клинических или биохимических показаний для продолжения АБТ, врач должен доверять результатам посевов и отменять антибиотики при подозрении на сепсис в течение 36-48 ч. Наши рекомендации согласуются с недавно опубликованной перспективной статьей "Прекращение культивирования культурально-отрицательного сепсиса в отделениях интенсивной терапии новорожденных", где авторы настоятельно просят клиницистов доверять негативным культурам [9]. Во-вторых, надежное и приемлемое для практики определение неонатального сепсиса может уменьшить субъективные различия в использовании антибиотиков и поддержать клиницистов, назначающих подходящую терапию антибиотиками детям, нуждающимся в них. РНС - это динамическое и сложное состояние. Статическое определение клинических симптомов, отражающих дисфункцию органов в одной временной точке (начало заболевания), скорее всего, слишком неопределенно, чтобы установить диагноз РНС и назначить АБТ. Комбинация факторов риска и симптомов в начале заболевания в сочетании с развитием симптомов после оценки через 36-48 ч является альтернативным подходом. Это одновременно соответствовало бы клиническим руководствам, в которых настоятельно предлагалось провести осмотр новорожденного и решить, следует ли прекратить лечение подозреваемого РНС через 36-48 ч. Escobar и соавт. разработали электронный калькулятор сепсиса, применимый для срока гестации ≥34 нед, включающий количественные факторы риска со стороны матери и клинические симптомы после рождения. Внедрение этого калькулятора в рутинную клиническую практику было связано со значительным и одновременно, вероятно, безопасным сокращением числа детей, получавших антибиотики при подозрении на РНС в нескольких странах [35, 99, 100]. Мы считаем, что аналогичная стратегия диагностики РНС, в том числе развитие клинических симптомов в течение 36-48 ч в сочетании с биомаркер-ориентированным подходом, может еще больше сократить длительное назначение антибиотиков. СРБ и ПКТ, возможно в сочетании с ИЛ-6 или ИЛ-8, в настоящее время являются наиболее успешными биомаркерами в диагностике РНС.

В заключение хочется добавить, что необходимо согласовать направление эффективного лечения сепсиса с помощью антибиотиков путем контроля АБТ в отделениях новорожденных. Ранняя терапия антибиотиками у инфицированных новорожденных имеет решающее значение для достижения оптимального результата. В то же время длительная АБТ у неинфицированных новорожденных нарушает их микробиоту и будущее здоровье всего общества.

Вклад авторов. К. Клингенберг написал первый черновик рукописи. Р.Ф. Корнелиссе, Д. Буонокоре, Р.Ф. Майер и М. Стокер критически пересмотрели рукопись и оценили интеллектуальное содержание. Все авторы прочитали и одобрили окончательную рукопись.

Автор для корреспонденции

Клингенберг Клаус (Klingenberg Claus) - педиатрическая исследовательская группа, факультет медицинских наук, Университет Тромсе-Арктик Норвегии; отделение педиатрии и подростковой медицины, Университетская больница Северной Норвегии, Тромсе, Норвегия

E-mail: claus.klingenberg@unn.no

Литература/References

1. Shane A.L., Sanchez P.J., Stoll B.J. Neonatal sepsis. Lancet; 2017; 390: 1770-80. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31002-4.

2. Wynn J.L., Polin R.A. Progress in the management of neonatal sepsis: the importance of a consensus definition. Pediatr Res. 2018; 83: 13-5. doi: 10.1038/pr.2017.224.

3. Singer M., Deutschman C.S., Seymour C.W., Shankar-Hari M., Annane D., Bauer M., et al. The third international consensus definitions for sepsis and septic shock (Sepsis-3). JAMA. 2016; 315: 801-10. doi: 10.1001/jama.2016.0287.

4. Schlapbach L.J., Kissoon N. Defining pediatric sepsis. JAMA Pediatr. 2018; 172:312-4. doi: 10.1001/jamapediatrics.2017.5208.

5. Schlapbach LJ. Time for sepsis-3 in children? Pediatr Crit Care Med. 2017; 18: 805-6. doi: 10.1097/PCC.0000000000001203.

6. Haque K.N. Definitions of bloodstream infection in the newborn. Pediatr Crit Care Med. 2005; 6 (3 Suppl.): S45-9. doi: 10.1097/01.PCC.0000161946.73305.0A.

7. Wynn J.L.,Wong H.R., Shanley T.P., Bizzarro M.J., Saiman L., Polin R.A. Time for a neonatal-specific consensus definition for sepsis. Pediatr Crit Care Med. 2014; 15: 523-8. doi: 10.1097/PCC.0000000000000157.

8. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Antibiotics for Early-onset Neonatal Infection: Antibiotics for the Prevention and Treatment of Early-Onset Neonatal Infection. London: Clinical guideline [CG149], 2012. Available online at: https://www.nice.org.uk/guidance/cg149

9. Cantey J.B., Baird S.D. Ending the culture of culture-negative sepsis in the neonatal ICU. Pediatrics. 2017; 140: e20170044. doi: 10.1542/peds.2017-0044.

10. Fjalstad J.W.,Stensvold H.J., BergsengH.,Simonsen G.S.,Salvesen B., Ronnestad A.E., et al. Early-onset sepsis and antibiotic exposure in term infants: a nationwide population-based study in Norway. Pediatr Infect Dis J. 2016; 35: 1-6.

11. Cantey J.B., Wozniak P.S., Pruszynski J.E., Sanchez PJ. Reducing unnecessary antibiotic use in the neonatal intensive care unit (SCOUT): a prospective interrupted time-series study. Lancet Infect Dis. 2016; 16: 1178-84. doi: 10.1016/S1473-3099(16)30205-5.

12. Schulman J., Dimand R.J., Lee H.C., Duenas G.V., Bennett M.V., Gould J.B. Neonatal intensive care unit antibiotic use. Pediatrics. 2015; 135: 826-33. doi: 10.1542/peds.2014-3409.

13. Esaiassen E., Fjalstad J.W., Juvet L.K., van den Anker J.N., Klingenberg C. Antibiotic exposure in neonates and early adverse outcomes: a systematic review and meta-analysis. J Antimicrob Chemother. 2017; 72: 1858-70. doi: 10.1093/jac/dkx088.

14. Mitre E., Susi A., Kropp L.E., Schwartz D.J., Gorman G.H., Nylund C.M. Association between use of acid-suppressive medications and antibiotics during infancy and allergic diseases in early childhood. JAMA Pediatr. 2018; 172: e180315. doi: 10.1001/jamapediatrics.2018.2513.

15. Rasmussen S.H., Shrestha S., Bjerregaard L.G., Angquist L.H., Baker J.L., Jess T., et al. Antibiotic exposure in early life and childhood overweight and obesity: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Obes Metab. 2018; 20: 1508-14. doi: 10.1111/dom.13230.

16. Cordery R.J., Roberts C.H., Cooper S.J., Bellinghan G., Shetty N. Evaluation of risk factors for the acquisition of bloodstream infections with extended-spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli and Klebsiella species in the intensive care unit; antibiotic management and clinical outcome. J Hosp Infect. 2008; 68: 108-15. doi: 10.1016/j.jhin.2007.10.011.

17. Cantey J.B., Sanchez PJ. Prolonged antibiotic therapy for "culturenegative" sepsis in preterm infants: it’s time to stop! J Pediatr. 2011; 159: 707-8. doi: 10.1016/j.jpeds.2011.07.032.

18. Stoll B.J., Hansen N.I., Sanchez P.J., Faix R.G., Poindexter B.B., Van Meurs K.P., et al. Early onset neonatal sepsis: the burden of group B Streptococcal and E. coli disease continues. Pediatrics. 2011; 127: 81726. doi: 10.1542/peds.2010-2217.

19. Singh T., Barnes E.H., Isaacs D. Early-onset neonatal infections in Australia and New Zealand, 2002-2012. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2018; doi: 10.1136/archdischild-2017-314671. [Epub ahead of print].

20. Schrag S.J., Farley M.M., Petit S., Reingold A., Weston E.J., Pondo T., et al. Epidemiology of invasive early-onset neonatal sepsis, 2005 to 2014. Pediatrics. 2016; 138: e20162013. doi: 10.1542/peds.2016-2013.

21. Bekker V., Bijlsma M.W., van de Beek D., Kuijpers T.W., van der Ende A. Incidence of invasive group B streptococcal disease and pathogen genotype distribution in newborn babies in the Netherlands over 25 years: a nationwide surveillance study. Lancet Infect Dis. 2014; 14: 1083-9. doi: 10.1016/S1473-3099(14)70919-3.

22. Cailes B., Kortsalioudaki C., Buttery J., Pattnayak S., Greenough A., Matthes J., et al. Epidemiology of UK neonatal infections: the neonIN infection surveillance network. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2017. doi: 10.1136/archdischild-2017-313203. [Epub ahead of print].

23. DragesetM, Fjalstad JW,Mortensen S, Klingenberg C.Management of earlyonset neonatal sepsis differs in the north and south of Scandinavia. Acta Paediatr. 2017; 106: 375-81. doi: 10.1111/apa.13698.

24. Hofer N., Muller W., Resch B. Neonates presenting with temperature symptoms: role in the diagnosis of early onset sepsis. Pediatr Int. 2012; 54: 486-90. doi: 10.1111/j.1442-200X.2012.03570.x.

25. Lacaze-Masmonteil T., Rosychuk R.J., Robinson J.L. Value of a single C-reactive protein measurement at 18 h of age. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2014; 99: F76-9. doi: 10.1136/archdischild-2013-303984.

26. Stocker M., van Herk W., El Helou S., Dutta S., Fontana M.S., Schuerman F.A.B.A., et al. Procalcitonin-guided decision making for duration of antibiotic therapy in neonates with suspected early-onset sepsis: a multicentre, randomized controlled trial (NeoPIns). Lancet. 2017; 390: 871-81. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31444-7.

27. Duvoisin G, Fischer C,Maucort-Boulch D, Giannoni E. Reduction in the use of diagnostic tests in infants with risk factors for early-onset neonatal sepsis does not delay antibiotic treatment. Swiss Med Wkly. 2014; 144: w13981. doi: 10.4414/smw.2014.13981.

28. Bakhuizen S.E., de Haan T.R., Teune M.J., van Wassenaer-Leem-huis A.G., van der Heyden J.L., van der Ham D.P., et al. Meta-analysis shows that infants who have suffered neonatal sepsis face an increased risk of mortality and severe complications. Acta Paediatr. 2014; 103: 1211-8. doi: 10.1111/apa.12764.

29. Schlapbach L.J., Aebischer M., Adams M., Natalucci G., Bonhoeffer J., Latzin P., et al. Impact of sepsis on neurodevelopmental outcome in a Swiss National Cohort of extremely premature infants. Pediatrics. 2011; 128: e348-57. doi: 10.1542/peds.2010-3338.

30. Weiss S.L., Fitzgerald J.C., Balamuth F., Alpern E.R., Lavelle J., Chi-lutti M., et al. Delayed antimicrobial therapy increases mortality and organ dysfunction duration in pediatric sepsis. Crit Care Med. 2014; 42: 240917. doi: 10.1097/CCM.0000000000000509.

31. Polin R.A. Management of neonates with suspected or proven early-onset bacterial sepsis. Pediatrics. 2012; 129: 1006-15. doi: 10.1542/peds.2012-0541.

32. Jefferies A.L. Management of term infants at increased risk for early-onset bacterial sepsis. Paediatr Child Health. 2017; 22: 223-8. doi: 10.1093/pch/pxx023.

33. Trijbels-Smeulders M.,de Jonge G.A., Pasker-de JongP.C., Gerards L.J., Adriaanse A.H., van Lingen R.A., et al. Epidemiology of neonatal group B streptococcal disease in the Netherlands before and after introduction of guidelines for prevention. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2007; 92: F271-6. doi: 10.1136/adc.2005.088799.

34. Schrag S.J., Zell E.R., Lynfield R., Roome A., Arnold K.E., Craig A.S., et al. A population-based comparison of strategies to prevent early-onset group B streptococcal disease in neonates. N Engl J Med. 2002; 347: 233-9. doi: 10.1056/NEJMoa020205.

35. Kuzniewicz M.W., Puopolo K.M., Fischer A., Walsh E.M., Li S., Newman T.B., et al. A quantitative, risk-based approach to the management of neonatal early-onset sepsis. JAMA Pediatr. 2017; 171: 365-71. doi: 10.1001/jamapediatrics.2016.4678.

36. van Herk W., el Helou S., Janota J., Hagmann C., Klingenberg C., Staub E., et al. Variation in current management of term and late-preterm neonates at risk for early-onset sepsis: an international survey and review of guidelines. Pediatr Infect Dis J. (2016) 35:494-500. doi: 10.1097/INF.0000000000001063.

37. Puopolo K.M. Draper D.,Wi S., NewmanT.B., Zupancic J., Lieberman E., et al. Estimating the probability of neonatal early-onset infection on the basis of maternal risk factors. Pediatrics (2011) 128:e1155-63. doi: 10.1542/peds.2010-3464.

38. Goldstein B., Giroir B., Randolph A. International pediatric sepsis consensus conference: definitions for sepsis and organ dysfunction in pediatrics. Pediatr Crit Care Med. 2005; 6: 2-8. doi: 10.1097/00130478-200501000-00049.

39. Oeser C., Lutsar I., Metsvaht T., Turner M.A., Heath P.T., Sharland M. Clinical trials in neonatal sepsis. J Antimicrob Chemother. 2013; 68: 273345. doi: 10.1093/jac/dkt297.

40. Hakansson S., Lilja M., Jacobsson B., Kallen K. Reduced incidence of neonatal early-onset group B streptococcal infection after promulgation of guidelines for risk-based intrapartum antibiotic prophylaxis in Sweden: analysis of a national population-based cohort. Acta Obstet Gynecol Scand. 2017; 96:1475-83. doi: 10.1111/aogs.13211.

41. Tveiten L., Diep L.M., Halvorsen T., Markestad T. Respiratory rate during the first 24 hours of life in healthy term infants. Pediatrics. 2016; 137: e20152326. doi: 10.1542/peds.2015-2326.

42. Doan E., Gibbons K., Tudehope D. The timing of elective caesarean deliveries and early neonatal outcomes in singleton infants born 37-41 weeks’ gestation. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2014; 54: 340-7. doi: 10.1111/ajo.12220.

43. Koch L., Bosk A., Sasse M., Ruef P., Poeschl J. Managing neonatal severe sepsis in Germany: a preliminary survey of current practices. Klin Padiatr. 2015; 227: 23-7. doi: 10.1055/s-0034-1389975.

44. Raju N.V., Maisels M.J., Kring E., Schwarz-Warner L. Capillary refill time in the hands and feet of normal newborn infants. Clin Pediatr. 1999; 38: 139-44. doi: 10.1177/000992289903800303.

45. Strozik K.S., Pieper C.H., Roller J. Capillary refilling time in newborn babies: normal values. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 1997; 76: F193-6. doi: 10.1136/fn.76.3.F193.

46. Puopolo K.M., Mukhopadhyay S., Hansen N.I., Cotten C.M., Stoll B.J., Sanchez P.J., et al. Identification of extremely premature infants at low risk for early-onset sepsis. Pediatrics. 2017; 140: e20170925. doi: 10.1542/peds.2017-0925.

47. Ng P.C., Ma T.P., Lam H.S. The use of laboratory biomarkers for surveillance, diagnosis and prediction of clinical outcomes in neonatal sepsis and necrotising enterocolitis. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2015; 100: F448-52. doi: 10.1136/archdischild-2014-307656.

48. Ng S., Strunk T., Jiang P., Muk T., Sangild P.T., Currie A. Precision medicine for neonatal sepsis. Front Mol Biosci. 2018; 5:70. doi: 10.3389/fmolb.2018.00070.

49. Hornik C.P., Benjamin D.K., Becker K.C., Benjamin D.K. Jr., Li J, Clark R.H., et al. Use of the complete blood cell count in early-onset neonatal sepsis. Pediatr Infect Dis J. 2012; 31: 799-802. doi: 10.1097/INF.0b013e318256905c.

50. Newman T.B., Puopolo K.M., Wi S., Draper D., Escobar G.J. Interpreting complete blood counts soon after birth in newborns at risk for sepsis. Pediatrics. 2010; 126: 903-9. doi: 10.1542/peds.2010-0935.

51. van der Meer W., van Gelder W., de Keijzer R., Willems H. Does the band cell survive the 21st century? Eur J Haematol. 2006; 76: 251-4. doi: 10.1111/j.1600-0609.2005.00597.x.

52. Del Vecchio A. Evaluation and management of thrombocytopenic neonates in the intensive care unit. Early Hum Dev. 2014; 90 (Suppl. 2): S51-5. doi: 10.1016/S0378-3782(14)50014-X.

53. Spector S.A., Ticknor W., Grossman M. Study of the usefulness of clinical and hematologic findings in the diagnosis of neonatal bacterial infections. Clin Pediatr. 1981; 20: 385-92. doi: 10.1177/000992288102000602.

54. Hofer N., Zacharias E., Muller W., Resch B. An update on the use of Creactive protein in early-onset neonatal sepsis: current insights and new tasks. Neonatology. 2012; 102: 25-36. doi: 10.1159/000336629.

55. Perrone S., Lotti F., Longini M., Rossetti A., Bindi I., Bazzini F., et al. C reactive protein in healthy term newborns during the first 48 hours of life. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2018; 103: F163-6. doi: 10.1136/archdischild-2016-312506.

56. Turner M.A., Power S., Emmerson A.J. Gestational age and the C reactive protein response. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2004; 89: F272-3. doi: 10.1136/adc.2002.011288.

57. Chiesa C., Natale F., Pascone R., Osborn J.F., Pacifico L., Bonci E., et al. C reactive protein and procalcitonin: reference intervals for preterm and term newborns during the early neonatal period. Clin Chim Acta. 2011; 412: 1053-9. doi: 10.1016/j.cca.2011.02.020.

58. Chiesa C., Signore F., Assumma M., Buffone E., Tramontozzi P., Osborn J.F., et al. Serial measurements of C-reactive protein and interleukin-6 in the immediate postnatal period: reference intervals and analysis of maternal and perinatal confounders. Clin Chem. 2001; 47: 1016-22.

59. Ishibashi M., Takemura Y., Ishida H., Watanabe K., Kawai T. C-reactive protein kinetics in newborns: application of a high-sensitivity analytic method in its determination. Clin Chem. 2002; 48: 1103-6.

60. Hofer N., Muller W., Resch B. Non-infectious conditions and gestational age influence C-reactive protein values in newborns during the first 3 days of life. Clin Chem Lab Med. 2011; 49: 297-302. doi: 10.1515/CCLM.2011.048.

61. Robinson P, De S.K. How to use. Procalcitonin. Arch Dis Child Educ Pract Ed. 2018; 103: 257-62. doi: 10.1136/archdischild-2017-313699.

62. Dandona P, Nix D., Wilson M.F., Aljada A., Love J., Assicot M., et al. Procalcitonin increase after endotoxin injection in normal subjects. J Clin Endocrinol Metab. 1994; 79: 1605-8.

63. Chiesa C., Pacifico L., Osborn J.F., Bonci E., Hofer N., Resch B. Early-onset neonatal sepsis: still room for improvement in procalcitonin diagnostic accuracy studies. Medicine. 2015; 94:e1230. doi: 10.1097/MD.0000000000001230.

64. Chiesa C., Pellegrini G., Panero A., Osborn J.F., Signore F., Assumma M., et al. C-reactive protein, interleukin-6, and procalcitonin in the immediate postnatal period: influence of illness severity, risk status, antenatal and perinatal complications, and infection. Clin Chem. 2003; 49: 60-8. doi: 10.1373/49.1.60.

65. Stocker M., Fontana M., El H.S., Wegscheider K., Berger T.M. Use of procalcitonin-guided decision-making to shorten antibiotic therapy in suspected neonatal early-onset sepsis: prospective randomized intervention trial. Neonatology. 2010; 97: 165-74. doi: 10.1159/000241296.

66. Chiesa C., Panero A., Rossi N., Stegagno M., De G.M., Osborn J.F., et al. Reliability of procalcitonin concentrations for the diagnosis of sepsis in critically ill neonates. Clin Infect Dis. 1998; 26: 664-72. doi: 10.1086/514576.

67. Franz A.R., Steinbach G., Kron M., Pohlandt F. Reduction of unnecessary antibiotic therapy in newborn infants using interleukin-8 and Creactive protein as markers of bacterial infections. Pediatrics. 1999; 104 (3 Pt 1): 447-53.

68. Franz A.R., Steinbach G., Kron M., Pohlandt F. Interleukin-8: a valuable tool to restrict antibiotic therapy in newborn infants. Acta Paediatr. 2001; 90: 1025-32. doi: 10.1111/j.1651-2227.2001.tb01359.x.

69. Fjalstad J.W., Esaiassen E., Juvet L.K., van den Anker J.N., Klin-genberg C. Antibiotic therapy in neonates and impact on gut microbiota and antibiotic resistance development: a systematic review. J Antimicrob Chemother. 2017; 73: 569-80. doi: 10.1093/jac/dkx426.

70. Rohatgi S., Dewan P, Faridi M.M.A., Kumar A., Malhotra R.K., Batra P Seven versus 10 days antibiotic therapy for culture-proven neonatal sepsis: a randomized controlled trial. J Paediatr Child Health (2017) 53:556-62. doi: 10.1111/jpc.13518.

71. Ting J.Y., Synnes A., Roberts A., Deshpandey A., Dow K., Yoon E.W., et al. Association between antibiotic use and neonatal mortality and morbidities in very low-birth-weight infants without culture-proven sepsis or necrotizing enterocolitis. JAMA Pediatr. 2016; 170: 1181-7. doi: 10.1001/jamapediatrics.2016.2132.

72. Mukhopadhyay S., Puopolo K.M. Antibiotic use and mortality among premature infants without confirmed infection-perpetrator or innocent bystander? JAMA Pediatr. 2016; 170: 1144-6. doi: 10.1001/jamapediatrics.2016.2836.

73. Laxminarayan R., Duse A., Wattal C., Zaidi A.K., Wertheim H.F., Sum-pradit N., et al. Antibiotic resistance-the need for global solutions. Lancet Infect Dis. 2013; 13: 1057-98. doi: 10.1016/S1473-3099(13)70318-9.

74. Blaser M.J. Antibiotic use and its consequences for the normal mi-crobiome. Science. 2016; 352: 544-5. doi: 10.1126/science.aad9358.

75. Gensollen T., Iyer S.S., Kasper D.L., Blumberg R.S. How colonization by microbiota in early life shapes the immune system. Science. 2016; 352:539-44. doi: 10.1126/science.aad9378.

76. Gohir W., Ratcliffe E.M., Sloboda D.M. Of the bugs that shape us: maternal obesity, the gut microbiome, and long-term disease risk. Pediatr Res. 2015; 77:196-204. doi: 10.1038/pr.2014.169.

77. Schulfer A., Blaser M.J. Risks of antibiotic exposures early in life on the developing microbiome. PLoS Pathog. 2015; 11: e1004903. doi: 10.1371/journal.ppat.1004903.

78. Goff D.A., Kullar R., Bauer K.A., File T.M. Jr. Eight habits of highly effective antimicrobial stewardship programs to meet the joint commission standards for hospitals. Clin Infect Dis. (2017) 64:1134-9. doi: 10.1093/cid/cix065

79. Nzegwu N.I., Rychalsky M.R., Nallu L.A.,SongX., DengY., NatuschA.M., et al. Implementation of an antimicrobial stewardship program in a neonatal intensive care unit. Infect Control Hosp Epidemiol. 2017; 38: 113743. doi: 10.1017/ice.2017.151.

80. Ting J.Y., Paquette V., Ng K., Lisonkova S., Hait V., Shivanada S., et al. Reduction of inappropriate antimicrobial prescriptions in a tertiary neonatal intensive care unit following antimicrobial stewardship care bundle implementation. Pediatr Infect Dis J. 2018. doi: 10.1097/INF.0000000000002039. [Epub ahead of print].

81. Blackburn R.M., Muller-Pebody B., Planche T., Johnson A., Hopkins S., Sharland M., et al. Neonatal sepsis-many blood samples, few positive cultures: implications for improving antibiotic prescribing. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2012; 97: F487-8. doi: 10.1136/archdischild-2012-302261.

82. Brown D.R., Kutler D., Rai B., Chan T., Cohen M. Bacterial concentration and blood volume required for a positive blood culture. J Perinatol. 1995; 15: 157-9.

83. Buttery J.P. Blood cultures in newborns and children: optimizing an everyday test. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2002; 87: F25-8. doi: 10.1136/fn.87.1.F25.

84. Paul S.P, Caplan E.M., Morgan H.A., Turner PC. Barriers to implementing the NICE guidelines for early-onset neonatal infection: cross-sectional survey of neonatal blood culture reporting by laboratories in the UK. J Hosp Infect. 2018; 98: 425-8. doi: 10.1016/j.jhin.2017.12.015.

85. Garcia-Prats J.A., Cooper T.R., Schneider V.F., Stager C.E., Hansen T.N. Rapid detection of microorganisms in blood cultures of newborn infants utilizing an automated blood culture system. Pediatrics. 2000; 105 (3 Pt 1): 523-7.

86. Jardine L., Davies M.W., Faoagali J. Incubation time required for neonatal blood cultures to become positive. J Paediatr Child Health. 2006; 42: 797-802. doi: 10.1111/j.1440-1754.2006.00980.x.

87. Jardine M.A., Kumar Y., Kausalya S., Harigopal S., Wong J., Shivaram A., et al. Reducing antibiotic use on the neonatal unit by improving communication of blood culture results: a completed audit cycle. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2003; 88: F255. doi: 10.1136/fn.88.3.F255-a.

88. Vamsi S.R., Bhat R.Y., Lewis L.E. Vandana K.E. Time to positivity of blood cultures in neonates. Pediatr Infect Dis J. 2014; 33: 212-4. doi: 10.1097/INF.0000000000000018.

89. Giannoni E., Agyeman P.K.A., Stocker M., Posfay-Barbe K.M., Heininger U., Spycher B.D., et al. Neonatal sepsis of early onset, and hospital-acquired and community-acquired late onset: a prospective population-based cohort study. J Pediatr. 2018; 201: 106-14.e4. doi: 10.1016/j.jpeds.2018.05.048.

90. Sarkar S.S., Bhagat I., Bhatt-Mehta V., Sarkar S. Does maternal intrapartum antibiotic treatment prolong the incubation time required for blood cultures to become positive for infants with early-onset sepsis? Am J Perinatol. 2015; 32: 357-62. doi: 10.1055/s-0034-1387933.

91. Jardine L.A., Sturgess B.R., Inglis G.D., Davies M.W. Neonatal blood cultures: effect of delayed entry into the blood culture machine and bacterial concentration on the time to positive growth in a simulated model. J Paediatr Child Health. 2009; 45: 210-4. doi: 10.1111/j.1440-1754.2008.01455.x.

92. Pammi M., Flores A., Leeflang M., Versalovic J. Molecular assays in the diagnosis of neonatal sepsis: a systematic review and meta-analysis. Pediatrics 2011; 128: e973-85. doi: 10.1542/peds.2011-1208.

93. Pammi M., Flores A., Versalovic J., Leeflang M.M. Molecular assays for the diagnosis of sepsis in neonates. Cochrane Database Syst Rev. 2017; 2: CD011926. doi: 10.1002/14651858.CD011926.pub2.

94. van den Brand M., van den Dungen F.A.M., Bos M.P., van Weis-senbruch M.M., van Furth A.M., de L.A., et al. Evaluation of a real-time PCR assay for detection and quantification of bacterial DNA directly in blood of preterm neonates with suspected late-onset sepsis. Crit Care. 2018; 22: 105. doi: 10.1186/s13054-018-2010-4.

95. van Rossum A.M., Wulkan R.W., Oudesluys-Murphy A.M. Procalcitonin as an early marker of infection in neonates and children. Lancet Infect Dis. 2004; 4: 620-30. doi: 10.1016/S1473-3099(04)01146-6.

96. Vouloumanou E.K., Plessa E., Karageorgopoulos D.E., Mantadakis E., Falagas M.E. Serum procalcitonin as a diagnostic marker for neonatal sepsis: a systematic review and meta-analysis. Intensive Care Med. 2011; 37: 747 - 62. doi: 10.1007/s00134-011-2174-8.

97. Ehl S., Gering B., Bartmann P., Hogel J., Pohlandt F. C-reactive protein is a useful marker for guiding duration of antibiotic therapy in suspected neonatal bacterial infection. Pediatrics. 1997; 99: 216-21. doi: 10.1542/peds.99.2.216.

98. Mukherjee A., Davidson L., Anguvaa L., Duffy D.A., Kennea N. NICE neonatal early onset sepsis guidance: greater consistency, but more investigations, and greater length of stay. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2015; 100: F248-9. doi: 10.1136/archdischild-2014-306349.

99. Achten N.B., Dorigo-Zetsma J.W., van der Linden P.D., van B.M., Plotz F.B. Sepsis calculator implementation reduces empiric antibiotics for suspected early-onset sepsis. Eur J Pediatr. 2018; 177: 741-6. doi: 10.1007/s00431-018-3113-2.

100. Strunk T., Buchiboyina A., Sharp M., Nathan E., Doherty D., Patole S. Implementation of the neonatal sepsis calculator in an Australian tertiary perinatal center. Neonatology. 2018; 113: 379-82. doi: 10.1159/000487298.


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»