Берактант и порактант альфа у недоношенных новорожденных с респираторным дистресс-синдромом: систематическим обзор исследовании доказательств, полученных в условиях рутинной клинической практики и рандомизированных контролируемых исследовании

Резюме

Результаты предыдущих метаанализов рандомизированных клинических исследований (РКИ) у недоношенных детей с респираторным дистресс-синдромом (РДС) варьировали в зависимости от того, различались ли клинические исходы по типу легочного сурфактанта животного происхождения; доказательства, полученные в условиях рутинной клинической практики (RWE), были исключены. Мы извлекли характеристики и результаты исследования из полнотекстовых статей, полученных на основе систематического поиска исследований, в которых сравнивали берактант с порактантом альфа для лечения РДС у недоношенных детей. Данные RWE были сведены в таблицу. Данные РКИ были подвергнуты метаанализу. Дизайны, характеристики пациентов и сроки наблюдения значительно различались в разных исследованиях (4 RWE, 15 РКИ). Исследования RWE со скорректированными отношениями шансов (ОШ) не выявили статистически значимых различий между исходами лечения. В метаанализе РКИ статистически значимых различий между терапиями не наблюдалось для смерти [ОШ (95% доверительный интервал) 1,35 (0,98-1,86)], бронхолегочной дисплазии [1,25 (0,96-1,62)], пневмоторакса [1,21 (0,72-2,05)] и синдрома утечки воздуха [2,28 (0,82-6,39)]. В целом исходы были схожи при применении берактанта и порактанта альфа в исследованиях RWE и объединенных РКИ.

Sanchez Luna M., Bacher P., Unnebrink K., Martinez-Tristani M., Ramos Navarro C. Beractant and poractant alfa in premature neonates with respiratory distress syndrome: a systematic review of real-world evidence studies and randomized controlled trials. J Perinatol. 2020. DOI: 10.1038/s41372-020-0603-7

*© Автор(-ы), 2020. Данная статья опубликована с полным доступом.

** Данная статья находится в открытом доступе в соответствии с условиями лицензии Creative Commons "С указанием авторства" (CC BY). Использование, распространение или воспроизведение разрешено при условии, что первый автор(-ы) и владелец(-ы) авторских прав цитируются как обладатели авторских прав оригинальной публикации в данном журнале, в соответствии с принятой академической практикой. Не допускается ее использование, распространение или воспроизведение при несоответствии перечисленным условиям. Онлайн-версия этой статьи (https://doi.org/10.1038/s41372-020-0603-7) содержит дополнительный материал, который доступен авторизованным пользователям.

Введение

Респираторный дистресс-синдром (РДС) часто встречается у недоношенных новорожденных: он наблюдается у ~80% детей, родившихся в гестационном возрасте или в возрасте <28 нед [1], и обычно вызывается недостаточным уровнем эндогенного легочного сурфактанта [2]. Когда для поддержания оксигенации у недоношенных детей с РДС вспомогательных мер, таких как постоянное положительное давление в дыхательных путях, недостаточно, введение экзогенного сурфактанта в трахею в качестве спасательной терапии является важным средством снижения риска серьезных осложнений и неблагоприятных исходов, таких как смерть, бронхолегочная дисплазия (БЛД) и синдром утечки воздуха (СУВ) [1, 3].

В руководящих принципах указывается, что природные (полученные из органов животных) сурфактанты предпочтительнее синтетических, поскольку первые связаны с более низкой частотой неблагоприятных исходов [1, 3].

Двумя наиболее широко используемыми сурфактантами животного происхождения являются берактант и порактант альфа [4]. Берактант - экстракт из бычьих легких, он содержит 25 мг/мл фосфолипидов, тогда как порактант альфа - экстракт из легких свиней, он содержит 74-76 мг/мл фосфолипидов; оба препарата содержат меньшие концентрации белков, связанных с природным сурфактантом, и суспендируются в 0,9% солевом растворе [5-8]. Берактант и порактант альфа в качестве терапии спасения у недоношенных детей с РДС сравнивались в предыдущих метаанализах [9, 10]. В одном метаанализе были обнаружены значительно более высокие показатели смертности до выписки из больницы и нескольких других конечных точек [совокупный исход в виде смерти или БЛД, определяемый как потребность в кислороде в постменструальном возрасте 36 нед (ПМВ); многократное дозирование сурфактанта и открытый артериальный проток, требующий лечения ингибитором циклооксигеназы] при применении берактанта по сравнению с порактантом альфа. Тем не менее не обнаружено существенных различий между двумя методами лечения с целью предупреждения смерти в возрасте до 28 дней или любой другой конечной точки (БЛД в возрасте 28-30 дней, БЛД в возрасте 36 нед ПМВ, пневмоторакс, СУВ, легочное кровотечение, подтвержденный бактериальный сепсис, некротизирующий энтероколит, перивентрикулярная лейкомаляция, ретинопатия недоношенных, ретинопатия недоношенных >≥III стадии, внутрижелудочковое кровоизлияние, внутрижелудочковое кровоизлияние ≥III стадии) [9].

Другой метаанализ, сфокусированный на смертности, не выявил существенной разницы между берактантом и порактантом альфа по уровню смертности [10]. Однако ни один из предыдущих метаанализов не был направлен на описание исследований для получения доказательств в условиях рутинной клинической практики (RWE), которые могли бы предоставить ценную дополнительную информацию о фактической реализации методов лечения [11] и заинтересовать регулирующие органы [12].

Цель этого анализа состояла в том, чтобы систематически сравнить последние опубликованные результаты рецензируемых журнальных статей как из исследований RWE, так и из рандомизированных клинических исследований (РКИ), о применении берактанта и порактанта альфа в качестве спасательной терапии РДС у недоношенных новорожденных.

Материал и методы

Поиск литературы

Систематический поиск литературы включал следующие поисковые термины: берактант или Сюрванта® и порактант или Куросурф®, РДС, сравнительное исследование, или "пр.", или "против", или по сравн.*, или "прямое сравнительное", и недонош.*, или недоношенный, или младенец, или новорожденный, или ребенок, или дети, или новорожденный, или роды, или рождение, или недоношенные, или <37 нед (включая <29, <30, <31, <32, <33, <34, <35, <36, и <37 нед). 28 июня 2018 г. был проведен поиск в базах данных BIOSIS Previews®, Current Contents® Search, Derwent Drug File, Embase®, EMCare®, International Pharmaceutical Abstracts, MEDLINE® и SciSearch®; обновленный поиск был проведен 27 марта 2019 г., но дополнительных исследований не найдено. Ограничений для дат публикации или языка не установлено.

Выбор литературы

На основании тезисов из поиска в литературе были отобраны статьи о проспективных или ретроспективных клинических исследованиях, в которых сравнивали берактант и порактант альфа для лечения (но не профилактики) РДС у недоношенных детей. Дубликаты, тезисы встреч, обзорные статьи, предыдущие метаанализы и другие неприменимые источники были удалены. Полнотекстовые версии оставшихся статей были рассмотрены, и те, которые не отвечали критериям включения в исследование или не включали рассматриваемые конечные точки, были отброшены.

Извлечение данных

Данные были извлечены только из оставшихся полнотекстовых статей, а не из рефератов. Когда это было возможно, из каждой статьи была извлечена следующая информация: характеристики дизайна исследования (например, использование маскирования, продолжительность наблюдения), ключевые критерии отбора пациентов (например, гестационный возраст, место рождения, предел массы тела при рождении, возраст при рандомизации или введении первой дозы, уровень респираторной поддержки и кислородные параметры, исключение из-за сопутствующих заболеваний), количество пациентов в каждой дозовой группе, характеристики пациентов [гестационный возраст, масса тела, кесарево сечение, пол, воздействие пренатальных стероидов, фракционное вдыхание кислорода (FiO2), а также количество фактических введений сурфактанта], определение извлеченных конечных точек и частота встречаемости конечных точек, представляющих интерес (смерть, БЛД, пневмоторакс и СУВ). Качество исследования оценивали по опубликованным схемам оценки [9, 13, 14]. Составная конечная точка БЛД или смерть была извлечена только для исследований RWE. Для РКИ составная конечная точка не была извлечена, поскольку лишь немногие РКИ сообщили о таких данных. Только для исследований RWE для представления в текущей статье были извлечены опубликованные отношения шансов (ОШ), доверительные интервалы (ДИ) и значения р. Из-за неоднородности в дизайне исследований и скорректированных анализах для опубликованных исследований RWE метаанализ не выполнен. Результаты исследований RWE сообщаются и обсуждаются отдельно в данной статье. Если при извлечении данных наблюдалась неоднозначность, к авторам статей обращались за рекомендациями о правильном понимании их исследований.

Метаанализы

Первичный метаанализ РКИ проводили для всех режимов дозирования берактанта или порактанта альфа. Для исследований с несколькими группами дозирования каждого препарата были объединены в соответствующие группы. Анализ чувствительности включал только РКИ или отдельные группы лечения РКИ, в которых доза соответствовала этикетке препарата для США. На этикетке берактанта рекомендуется доза 4 мл на 1 кг массы тела пациента каждые 6 ч, поскольку концентрация суспензии сурфактанта составляет 25 мг/мл, что соответствует 100 мг/кг сурфактанта [5, 7]. На этикетке для США порактанта альфа рекомендуется начальная доза 2,5 мл/кг, а затем 1,25 мл/кг, которую можно вводить с интервалом ~12 ч, поскольку концентрация суспензии сурфактанта составляет 80 мг/мл, что соответствует 200 мг/кг, а затем 100 мг/кг сурфактанта [6]. В другом анализе чувствительности сравнивались равные дозы берактанта и порактанта альфа на основе массы тела (по 100 мг/кг для каждого). Наконец, была проанализирована чувствительность для сравнения частоты БЛД, определяемой как потребность в кислороде через 28 дней после рождения или по результатам оценки в возрасте 36 нед после зачатия (ПКВ - постконцептуальный возраст) или ПМВ. Метаанализы проводили с использованием модели случайных эффектов по методу Мантеля-Хензеля.

Метод случайных эффектов был использован из-за присущей гетерогенности РКИ, обусловленной, например, разной продолжительностью исследования. Для РКИ в метаанализах были указаны ОШ, 95% ДИ и значения р. В некоторых особых случаях также сообщается о разнице риска с 95% ДИ и значениями р. Все метаанализы проводили с использованием программного обеспечения Review Manager версии 5.3 (Копенгаген: Северный кохрановский центр, Кохрановское сотрудничество, 2014).

Результаты

Выбор литературы

Систематический поиск литературы дал 119 рефератов, из них 90 были отброшены (рис. 1). Было получено 29 полнотекстовых статей, 10 из них исключены. Остальные 19 статей (4 исследования RWE [15-18] и 15 РКИ [19-33]) были включены.

Рис. 1. Результаты поиска в литературе. Рандомизированное контролируемое исследование, доказательства, полученные в условиях рутинной клинической практики

Исследования RWE

Характеристики исследования и пациентов

Было проанализировано 4 исследования RWE (табл. 1) [15-18]. В 2 исследованиях были средне- и долгосрочные результаты (>72 ч) [15, 17], а в 2 других исследованиях не определено конкретное минимальное время последующего наблюдения пациентов [16, 18]. Критерий гестационного возраста был <37 нед в 2 исследованиях [15, 18], <32 нед в 1 исследовании [17] и 25-32 нед в другом исследовании [16]. Только в 1 исследовании было ограничение (500-1999 г) для массы тела при рождении [16]. Дозировки были выбраны в соответствии с данными на этикетке препарата для США (т.е. берактант 100 мг/кг; порактант альфа 200 мг/кг для первой дозы и 100 мг/кг для последующих доз) в 1 исследовании [17], берактант 100 мг/кг и порактант альфа 100 мг/кг для всех доз в другом исследовании [18] и не указаны в 2 исследованиях [15, 16]. Хотя это прямо не указано, ожидается, что в исследованиях RWE использовали утвержденные дозы. 2 исследования включали большое количество пациентов (51 282 и 14 173) [15, 16], тогда как 2 других исследования были более скромных размеров (415 и 242) [17, 18]. Медианный или средний гестационный возраст варьировал от ~27 до 30 нед. Медианная или средняя масса тела при рождении в исследованиях варьировала от 1037 до 2026 г, причем эта тенденция возрастала с увеличением гестационного возраста. Доля пациентов, которые родились с помощью кесарева сечения, колебалась от 56,1 до 82,6%. Доля пациентов мужского пола колебалась от 51,6 до 64,0%. Использование пренатальных стероидов варьировало от высокого до почти универсального уровня (диапазон 63,7-95,9%). Исходные значения для FiO2 не сообщались. В 1 исследовании представлены данные о повторном дозировании, которые были сопоставимы между двумя группами лечения (среднее количество доз: берактант -1,78; порактант альфа - 1,63) [17]. Оценка качества исследований RWE представлена в дополнительной табл. 1.

Исходы для пациентов

Смерти зарегистрированы во всех 4 исследованиях RWE (см. табл. 1, рис. 2). Частота смерти была одинаковой в группах берактанта и порактанта альфа в 3 исследованиях [15-17], но значительно ниже в группе берактанта по сравнению с группой порактанта альфа в 1 исследовании [2/74 (2,7%) против 19/168 (11,3%); p=0,027], которое также было единственным исследованием, где конкретно сравнивали дозу 100 мг/кг для каждого сурфактанта [18]; доза 100 мг/кг порактанта альфа в настоящее время не является утвержденной [6]. Частота развития БЛД была зафиксирована в 2 исследованиях [15, 17] и была аналогичной в группах берактанта и порактанта альфа в 1 исследовании, в котором проводилось тестирование на значительную разницу между методами лечения этого заболевания для данного исхода [17]. Составная конечная точка БЛД или смерти наблюдалась с одинаковой частотой в группах берактанта и порактанта альфа в 2 исследованиях, в которых сообщалось об этом исходе [15, 17]. Пневмоторакс был зарегистрирован в 1 исследовании, но статистического теста для этого исхода не было [15]. Частота возникновения СУВ отмечена в 2 исследованиях и была одинаковой в группах берактанта и порактанта альфа в обоих отчетах [15, 17].

Таблица 1. Исследования получения доказательств в условиях рутинной клинической практики

Примечание. СУВ - синдром утечки воздуха, B - берактант, БЛД - бронхолегочная дисплазия (также называемая хроническим заболеванием легких), C - кальфактант, ДИ - доверительный интервал, CPAP - положительное постоянное давление в дыхательных путях, фракция FiO2 вдыхаемого кислорода, ОРИТН - отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных, ОШ - отношение шансов, P - порактант альфа, ПКВ - постконцептуальный возраст, ИЛЭ - интерстициальная легочная эмфизема, РДС - респираторный дистресс-синдром, wGA - недели гестационного возраста. a - факторы, использованные для корректировки: гестационный возраст, масса тела при рождении, антенатальные стероиды, хориоамнионит, кесарево сечение, баллы по шкале Апгар за 5 мин, температура при госпитализации, пол, pH пуповины, наихудший дефицит оснований в 1-й час жизни, время введения сурфактанта, утечка воздуха, легочное кровотечение и открытый артериальный проток, требующие лечения; b - факторы, использованные для корректировки: гестационный возраст (классифицированный по 2-недельным группам, от 25-26 до 31-32 нед), масса тела (классифицированная по группам 250 г, от 500-749 до 1750-1999 г), пол, раса, 3M - уточненная для всех пациентов группа, связанная с диагнозом, степень тяжести заболевания, категория риска смертности, регион переписи населения США, обслуживаемая популяция (город/село), статус обучения (с обучением/без обучения) и размер больницы (категоризация на основе количества коек); c - факторы, использованные для корректировки: гестационный возраст, антенатальные стероиды, статус низкой массы тела для данного гестационного возраста и год выписки (другие факторы были опробованы, но отброшены).

Рис. 2. Лесовидная диаграмма исходов пациентов в исследованиях RWE, в которых сообщается о скорректированных анализах

Показано количество пациентов, получавших берактант или порактант альфа (но не другие сурфактанты). ОШ и 95% ДИ приведены на основе значений из исходных статей, которые были скорректированы с учетом характеристик пациента и других факторов. Только в 1 исследовании конкретно сравнивалась доза 100 мг/кг для каждого сурфактанта [18]. СУВ - синдром утечки воздуха, БЛД - бронхолегочная дисплазия, ДИ - доверительный интервал, ОШ - отношение шансов, RWE - доказательства, полученные в условиях рутинной клинической практики. * Факторы, использованные для корректировки: гестационный возраст, масса тела при рождении, антенатальные стероиды, хориоамнионит, кесарево сечение, баллы по шкале Апгар за 5 мин, температура при госпитализации, пол, рН пуповины, наихудший дефи цит оснований в 1-й час жизни, время введения сурфактанта, утечка воздуха, легочное кровотечение и открытый артериальный проток, требующие лечения; † - факторы, использованные для корректировки: гестационный возраст (классифицированный по 2-недельным группам, от 25-26 до 31-32 нед), масса тела (классифицированная по группам 250 г, от 500-749 до 1750-1999 г), пол, раса, 3M - уточненная для всех пациентов группа, связанная с диагнозом, степень тяжести заболевания, категория риска смертности, регион переписи населения США, обслуживаемая популяция (город/село), статус обучения (с обучением/без обучения) и размер больницы (категоризация на основе количества коек); ‡ - факторы, использованные для корректировки: гестационный возраст, антенатальные стероиды, статус низкой массы тела для данного гестационного возраста и год выписки (другие факторы были опробованы, но отброшены).

Рандомизированные контролируемые исследования

Характеристики исследования и пациентов

Было проанализировано 15 РКИ (табл. 2) [19-33]. Время наблюдения за результатами исследования, как правило, не было определено явно, но, по-видимому, варьировало от 72 ч до >28 дней или >36 нед ПКВ для некоторых конечных точек.

В 14 исследованиях были приведены средне- или долгосрочные результаты (>72 ч) [19, 20, 22-33], в 1 исследовании описаны краткосрочные результаты (<72 ч) [21]. Критерий гестационного возраста составлял <37 или <37 нед в 5 исследованиях [22, 24, 25, 29, 32], <35 нед в 2 исследованиях [19, 26], <32 нед в 3 исследованиях [20, 27, 28], <30 нед в 1 исследовании [31], 26-36 нед в 1 исследовании [33] и от 24 до <30 нед в 1 исследовании [21]. В 2 исследованиях просто указано, что пациенты должны быть недоношенными без определения конкретного гестационного возраста [23, 30]. 4 исследования наложили ограничение на массу тела при рождении для включения: 700-1500 г [30], 750-1750 г [19], >750 г [26] и <2000 г [28]. Эти исследования включали от 30 до 293 пациентов. 9 исследований включали данные о дозах, которые вводили в соответствии с данными на этикетке препарата для США (т.е. берактант 100 мг/кг; порактант альфа 200 мг/кг для 1-й дозы и 100 мг/кг для последующих доз) [19, 20, 22, 23, 25, 27, 29, 31, 33]. В 6 исследованиях конкретно сравнивали берактант 100 мг/кг с порактантом альфа 100 мг/кг [19, 24, 26, 28, 30, 32]. Медианный или средний гестационный возраст варьировал от ~26 до 33 нед.

Медианная или средняя масса тела при рождении в исследованиях широко варьировала - от 731 до 1911 г, причем эта тенденция возрастала с увеличением гестационного возраста. Доля пациентов, которые родились с помощью кесарева сечения, колебалась от 57,6 до 83,0%. Доля пациентов мужского пола колебалась от 41,3 до 66,7%. Использование пренатальных стероидов варьировало от низкого до почти универсального уровня (диапазон 30,098,1%). Исходные значения для FiO2 в 5 исследованиях, по которым были представлены данные, варьировали в широких пределах - от ~0,5 до 0,9 [19, 23, 28-30]. В 6 исследованиях сообщалось о среднем количестве доз сурфактанта (диапазон 1,06-2,2) [22, 23, 25, 26, 29, 30], еще в 6 исследованиях сообщалось о доле пациентов, которые получили >1 дозы (диапазон 13-68%) [19, 21, 24, 27, 28, 31]. В любом случае в большинстве исследований вводилось больше доз берактанта, чем порактанта альфа. В 3 исследованиях были приведены данные БЛД в точке 28 нед после рождения [19, 22, 32], а в 6 исследованиях оценивали БЛД в точках 36 нед ПКВ или ПМВ [23, 27-31].

8 РКИ были включены в предыдущий метаанализ, проведенный Singh и соавт.; мы подтвердили оценку, присуждаемую авторами данной публикации для этих 8 исследований. Оценка по дополнительным 7 исследованиям, определенным в текущем метаанализе, представлена в дополнительной табл. 2.

Таблица 2. Рандомизированные контролируемые исследования

Примечание. A - альвеофакт (бовактант), СУВ - синдром утечки воздуха, B - берактант, БЛД - бронхолегочная дисплазия (также называемая хронической болезнью легких), ВПС - врожденный порок сердца, фракция FiO2 вдыхаемого воздуха, ОРИТН - отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных, NIH - Национальные институты здравоохранения, OL - открытое, P - порактант альфа, ПКВ - постконцептуальный возраст, ИЛЭ - интерстициальная легочная эмфизема, ПМВ - постменструальный возраст, РДС - респираторный дистресс-синдром, wGA - недели гестационного возраста; a - данные по B 100 мг/кг в сравнении с P 100 мг/кг (т.е. за исключением P 200 мг/кг) использовали для дополнительных анализов чувствительности; b - данные использовали для первичных метаанализов; c - данные, для которых БЛД оценивали при ПКВ или ПМВ 36 нед, были использованы для дополнительного анализа чувствительности; d - данные не включены в текущие анализы; e - данные для доз на этикетке были использованы для анализа чувствительности; f - данные, для которых БЛД определялась как потребность в кислороде через 28 дней после рождения, использовали для дополнительного анализа чувствительности.

Исходы для пациентов

В 13 средне- и долгосрочных РКИ берактанта и порактанта альфа были получены данные о смерти [19, 20, 23-33], 12 для БЛД [19, 20, 22, 23, 25, 27-33], 9 для пневмоторакса [19, 22, 25-27, 29, 30, 32, 33] и 3 для СУВ [23, 28, 30]; в краткосрочном РКИ, не включенном в метаанализ, получены данные о смерти, БЛД и СУВ (см. табл. 2) [21].

Результаты первичного метаанализа и отдельных исследований не выявили существенных различий (т.е. 95% ДИ ОШ включал 1) между лечением берактантом по сравнению с порактантом альфа для смерти, БЛД, пневмоторакса и СУВ (рис. 3). Анализ чувствительности, который включал только данные о дозах сурфактанта, которые соответствовали этикеткам препаратов для США (9 исследований), в целом подтверждал результаты первичного метаанализа [19, 20, 22, 23, 25, 27, 29, 31, 33]; результаты сравнения междуберактантом и порактантом альфа не были статистически значимы для смерти, пневмоторакса и СУВ (рис. 4). Частота возникновения БЛД была пограничной значимости (общий эффект лечения, p=0,05) в целом, но не в отдельных исследованиях (рис. 4). Разница риска развития БЛД, оцененная в анализе чувствительности, составила 0,04 (95% ДИ от -0,00 до 0,08; p=0,07). Анализ чувствительности, в котором сравнивались только данные о берактанте 100 мг/кг и порак-танте альфа 100 мг/кг (6 исследований [19, 24, 26, 28, 30, 32]), не выявили значительных различий в исходах в каком-либо отдельном исследовании или метаанализе (рис. 5).

Рис. 3. Лесовидные диаграммы исходов пациентов, построенные по результатам первичных метаанализов рандомизированных клинических исследований с использованием любых доз сурфактанта

Здесь и на рис. 4-6: ОШ - отношение шансов; ДИ - доверительный интервал.

Рис. 4. Лесовидные диаграммы исходов пациентов, построенные по результатам анализов чувствительности, которые включали только данные из рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) или групп лечения РКИ, в которых дозы сурфактанта вводили в соответствии с этикеткой препарата для США

Рис. 5. Лесовидные диаграммы исходов пациентов, построенные по результатам анализов чувствительности, которые включали только данные из рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) или групп лечения РКИ с дозами сурфактанта 100 мг/кг

В анализе чувствительности данных, для которых БЛД была определена как потребность в кислороде на 28-й день после рождения (3 исследования [19, 22, 32]) или оценивалась в точке 36 нед ПКВ либо ПМВ (6 исследований [23, 27-31]), общий анализ и результаты отдельных исследований не демонстрируют значительных различий между берактантом и порактантом альфа (включая все дозы берактанта и порактанта альфа; рис. 6).

Рис. 6. Лесовидные диаграммы бронхолегочной дисплазии (БЛД), построенные по результатам анализа чувствительности, которые включали только данные из рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), где БЛД определялась как потребность в кислороде в 28-й день после рождения или оценивалась в точке 36 нед постконцептуального (ПКВ) или постменструального (ПМВ) возраста

В первоначальной публикации краткосрочного (<72 ч наблюдения) РКИ, которое не включено в метаанализ, не сообщалось о значительных различиях между способами лечения в случаях смерти и БЛД, тогда как существовала тенденция в пользу порактанта альфа по сравнению с берактантом в отношении профилактики СУВ [21].

Обсуждение

Цель данного анализа состояла в том, чтобы сравнить клинические результаты при применении берактанта и порактанта альфа, используя самые последние опубликованные данные исследований RWE и РКИ у недоношенных детей, получавших лечение острого РДС. Первичные результаты показали, что результаты не были статистически значимо различными практически во всех отдельных исследованиях RWE и РКИ и что в метаанализе РКИ смерть, БЛД, пневмоторакс и СУВ отмечались с аналогичной частотой. Единственное исследование RWE, в котором сравнивали частоту развития БЛД при применении берактанта и порактанта альфа, не выявило значимой разницы между способами лечения [17].

Исследования RWE и РКИ дают дополнительную информацию; исследования RWE в большей степени отражают реальную клиническую практику, в то время как РКИ более строго контролируются другими факторами, отличными от рассматриваемой терапии. Полное понимание относительной полезности терапии лучше всего получить из обоих типов данных. Однако сравнение результатов исследований RWE и РКИ осложняется рядом факторов. Существовали значительные различия между анализируемыми исследованиями в плане дизайна, критериями включения, демографическими характеристиками и характеристиками заболевания, режимами дозирования, определениями и ответами о конечных точках и времени наблюдения.

Об исследованиях RWE сообщалось в течение короткого периода времени (2013-2014 гг.), тогда как результаты РКИ сообщались в течение гораздо более длительного периода (1995-2018); таким образом, возможно, что аспекты терапии, включая эволюцию медицинской помощи, отличные от типа сурфактанта, могли отличаться. Лечение в исследованиях RWE не было рандомизированным и всегда было открытым, тогда как в РКИ оно иногда было слепым. Наконец, популяции 2 исследований RWE были намного больше, чем популяции любого из РКИ, что привело к гораздо большей способности обнаруживать статистические различия между группами; противодействием этому была большая гетерогенность популяций RWE из-за отсутствия ограничений в критериях включения, контролируемого отбора популяции, включенной в исследование, и подхода к лечению, хотя это было, по крайней мере частично, компенсировано с помощью скорректированных анализов в оригинальных статьях. Несмотря на эти предостережения, общая согласованность результатов среди исследований RWE и метаанализа РКИ предполагает, что результаты были достоверными. Дальнейшие крупномасштабные исследования могли бы пролить больше света на то, существует ли реальная разница между лечением берактантом и порактантом альфа в отношении исхода БЛД. Мониторинг постмаркетинговой безопасности будет предоставлять соответствующую информацию для регулирующих органов и иметь важное значение для обновления данных на этикетках препаратов для США по мере необходимости. Учитывая уязвимость популяции недоношенных новорожденных и критичность РДС, а также эволюцию стандарта медицинской помощи за последние 20 лет, важно продолжать отслеживать и обновлять информацию о безопасности этих препаратов, особенно в условиях реального мира.

Наши результаты метаанализа РКИ согласуются с результатами предыдущего метаанализа, сообщенного Singh и соавт. [9] для нескольких результатов, но различаются по риску смерти. Мы не обнаружили существенной разницы между берактантом и порактантом альфа в риске смерти, тогда как Singh и соавт. сообщили о повышенном риске смерти при применении берактанта по сравнению с порактантом альфа [ОШ (95% ДИ) 1,44 (1,04-2,00)] [9].

Тем не менее разница в смертности, о которой сообщают Singh и соавт., наблюдалась только для более высоких доз порактанта альфа, в то время как на наших результатах режим дозирования не отразился. Кроме того, сетевой метаанализ Zhang и соавт., который включал только смерть в качестве исхода, был согласован с нашими результатами, не обнаружив существенной разницы в смертности между лечением берактантом и порактантом альфа [ОШ (95% ДИ), 1,27 (0,99-1,62)] [10]. Наши первичные результаты для БЛД и анализа чувствительности на основании конкретных определений были сопоставимы с заключением Singh и соавт. о том, что при любом лечении был одинаковый риск развития БЛД в соответствии с двумя различными определениями БЛД [потребность в кислороде в возрасте 28-30 дней, отношение риска (95% ДИ), 0,97 (0,77-1,23); потребность в кислороде в точке 36 нед ПМВ, 0,94 (0,79-1,12)]. Наши результаты согласуются с результатами Singh и соавт. для рисков пневмоторакса и СУВ в том, что между берактантом и порактантом альфа не было существенной разницы.

Недавний метаанализ, опубликованный Tridente и соавт. в 2019 г. [34], привел к заключению, что порактант альфа был значительно более эффективен, чем сурфактанты бычьего происхождения, при профилактике БЛД у недоношенных детей с РДС, но этот поиск не сопоставим с нашей работой, поскольку он основан на комбинированных данных применения берактанта и 2 других сурфактантов бычьего происхождения (бовактанта и суспензии сурфактанта из бычьего липидного экстракта), которые могут иметь неэквивалентные свойства.

Среди основных факторов, которые могли привести к различиям в выводах метаанализа, - количество и типы исследований, которые были объединены. Мы включили некоторые из тех же исследований, что и предыдущие метаанализы Singh и соавт. и Zhang и соавт. [9, 10]. Мы также добавили данные 9 исследований, которые не были представлены ни в одном из ранее проведенных метаанализов; к ним относились 2 исследования RWE [17, 18] и 7 РКИ [20, 22, 24, 26, 31-33].

Таким образом, результаты метаанализа, представленные в этом документе, основаны на выборке, которая была более надежной, а также более вероятной, чтобы отражать текущую клиническую практику по сравнению с предыдущими публикациями метаанализа. К последнему аспекту, который мог повлиять на результаты наших метаанализов по сравнению с предыдущими публикациями, можно отнести выбор, когда сообщалось о сходных конечных точках (например, смерть через 28 дней после рождения или в возрасте 36 нед ПКВ, как указано у Ramanathan и соавт., 2004 [19]), одна из них была подвергнута метаанализу. Мы выбрали первый результат (смерть через 28 дней) - он оказался более применим для всех исследований, доступных для объединения.

Несмотря на возросшую возможность наблюдать различия в лечении, которые дает сравнение исследований или объединение нескольких исследований в метаанализ, любые такие усилия имеют ограничения. Для исследований RWE ограничение гетерогенности исследования было достаточно значительным, чтобы метаанализ не проводился. Например, в исследованиях, проанализированных здесь, период наблюдения часто был расплывчатым или различался между исследованиями. Как правило, исследования продолжаются до тех пор, пока пациенты находятся в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН), где пациенты обычно остаются около 1 мес. БЛД, пневмоторакс и СУВ обычно наблюдаются в течение 1 мес. Отмечены любые смерти в течение периода. Пациенты, которые выживают в течение 1-го месяца, обычно покидают ОРИТН. Исследования также имели переменные критерии включения, которые были отражены в характеристиках исследуемых групп населения: например, наблюдались большие различия в сроках гестационного возраста и, как следствие, в массе тела при рождении. Определения исходов часто не были единообразными. Однако это отражает реальность того, что клинические практики сами по себе разнообразны. О некоторых результатах (например, о СУВ) сообщалось спорадически, что уменьшало способность выявлять различия между группами лечения. Дозы сурфактанта не всегда соответствовали рекомендациям на этикетке препарата для США, хотя сходные результаты метаанализа, который включал все дозы, и анализа чувствительности, который включал только дозы, соответствующие этикетке препарата для США, свидетельствуют о значительном эффекте и не соответствуют действительности. А дозирование вне зарегистрированных данных также отражает клиническую практику. Кроме того, что касается смертности, БЛД и пневмоторакса, ОШ и соответствующие 95% ДИ для берактанта 100 мг/кг против порактанта альфа 100 мг/кг в наших анализах составляли 1,39 (0,87-2,22), 0,99 (0,64-1,52) и 1,24 (0,64-2,41) соответственно, подчеркивая одинаковую эффективность обоих препаратов. Тем не менее хотя исследования, сравнивающие берактант 100 мг/кг с порактантом альфа 100 мг/кг, не продемонстрировали значительных различий между способами лечения в этих анализах чувствительности, в значительной степени ограничивались исследованиями, которые были старше или проводились в обстоятельствах, когда режим дозирования мог быть выбран из-за ограниченных ресурсов.

7 дополнительных РКИ включили в общей сложности 816 пациентов в объединенные метаанализы лечения берактантом или порактантом альфа, составив более половины из 13 РКИ, которые мы включили для метаанализа риска смерти, и были в среднем более поздними (опубликованы в 2010-2018 гг.) по сравнению с исследованиями, проанализированными Singh и соавт. (1995-2014) или Zhang и соавт. (1995-2013) [9]. 6 исследований были включены во все 3 работы (и в метаанализы в каждом случае, за исключением данных Fujii и соавт. в нашей работе) [19, 21, 23, 25, 28, 30], 2 были включены в настоящую статью и Singh и соавт. (и в метаанализ) [27, 29], а 2 были включены в настоящую статью (мы не подвергали их метаанализу, потому что они были исследованиями RWE) и Zhang и соавт. [15, 16]. Singh и соавт. включили 1 статью, докторскую диссертацию о небольшом исследовании [35], которую мы отвергли, поскольку она не была опубликована в рецензируемом формате.

В современной практике преобладает введение порактанта альфа в рекомендованной начальной дозе (200 мг/кг; 2,5 мл/кг), а не в более низкой дозе (100 мг/кг; 1,25 мл/кг), таким образом, при пересчете по объему в зависимости от массы тела пациента эта доза аналогична дозе берактанта 100 мг/кг (4 мл/кг). Хотя при применении берактанта используется несколько больший объем, общее количество полученного фосфолипида соответствует нормальному содержанию фосфолипида в природном сурфактанте, вырабатываемом у недоношенных детей [36]. Когда 100 мг фосфолипида используется с порактантом альфа, хотя количество фосфолипида схоже с физиологическими условиями, клинический результат не похож на результат при применении берактанта, по крайней мере в отношении частоты смерти. Это может быть связано с меньшим объемом распределения (1,25 против 4 мл). Хотя воздействие фосфолипидов выше, чем в физиологических условиях, когда объем порактанта альфа повышается до 2,5 мг/кг (т.е. до 200 мг/кг), наблюдается очевидное улучшение клинических результатов (в частности, в отношении смертности), таким образом, они сопоставимы с результатами для берактанта. Все анализы чувствительности были ограничены меньшими размерами выборки по сравнению с первичными анализами, в результате чего отсутствие значимости могло отражать меньшую статистическую мощность. Окончательное ограничение заключается в том, что для РКИ сурфактантов полное маскирование, как правило, невозможно из-за различных объемов и методов введения препаратов, что могло бы привести к предвзятости среди исследователей. Независимо от этих потенциальных ограничений согласованность результатов подтверждает общую достоверность результатов. Методы менее инвазивного введения сурфактанта могут улучшить некоторые исходы, так как получают все более широкое распространение [37-39].

Систематический обзор исследований RWE и наш первичный метаанализ РКИ показывают, что случаи смертности, БЛД, пневмоторакса [40] и СУВ для берактанта по сравнению с порактантом альфа были похожи у недоношенных детей, получавших лечение острого РДС. Результаты нашего первичного метаанализа РКИ соответствовали данным, представленным Zhang и соавт. [10], которые включали смерть только как исход, и данным, представленным Singh и соавт. [9], для всех вышеупомянутых исходов, за исключением риска смерти. Хотя имеются неотъемлемые ограничения для исследований RWE (гетерогенность исследований, большая гетерогенность популяций RWE из-за отсутствия рандомизации и вариации в определениях исходов), исследования RWE более репрезентативны и более точно отражают опыт пациентов в обычной клинической практике. В исследованиях RWE значимых различий между полученными результатами в отношении применения берактанта и порактанта альфа получено не было, что позволяет сделать предположение об отсутствии существенных различий между двумя видами лечения данными видами препаратов.

Благодарности. Авторы благодарят сотрудников "ЭббВи" (AbbVie), Дамиана Грука (Damian Gruca), доктора медицины, за разработку поиска литературы и Шерри Ким (Sherry Kim) за помощь в его реализации. Майкл Дж. Тайсен (Michael J. Theisen), Ph.D., и Дженет Е. Мацуура (Janet E. Matsuura), Ph.D., "Комплит Пабликейшнз Солюшнз ЛЛС" (Complete Publication Solutions, LLC) (Северный Уэльс, Пенсильвания, США), компания "СиЭйчСи Груп" (CHC Group), предоставили авторам медицинскую письменную и редакционную поддержку в разработке рукописи, которая была профинансирована "ЭббВи" (AbbVie). "ЭббВи" (AbbVie) финансировала работу, внесла свой вклад в ее разработку и участвовала в сборе, анализе и интерпретации данных, а также в написании, рецензировании и утверждении публикации.

Конфликт интересов. М. Санчес Луна получила гранты на поездки и лекции от "ЭббВи Инк." (AbbVie Inc.) и работала консультантом в "Кьези" (Chiesi) и "ЭббВи" (AbbVie). К. Рамос Наварро не имеет конфликтов интересов. П. Бахер, К. Уннебринк и М. Мартинес-Тристани являются сотрудниками "ЭббВи" и могут быть владельцами акций "ЭббВи" и/или опционов на акции.

Примечание издателя. Компания "Спрингер Нейче" (Springer Nature) остается нейтральной в отношении юрисдикционных претензий.

Автор для корреспонденции

Мануэль Санчес-Луна (Manuel Sanchez-Luna) - отделение неонатологии, Научно-исследовательский институт здоровья им. Грегорио Мараньона, Мадридский университет Комплутенсе, Университетская больница им. Грегорио Мараньона, Мадрид, Испания E-mail: msluna@salud.madrid.org

Литература/References

1. Sweet D.G., Carnielli V., Greisen G., Hallman M., Ozek E., Plavka R., et al. European consensus guidelines on the management of respiratory distress syndrome - 2016 update. Neonatology. 2017; 111: 107-25.

2. Gallacher D.J., Hart K., Kotecha S. Common respiratory conditions of the newborn. Breathe (Sheff). 2016; 12: 30-42.

3. Polin R.A., Carlo W.A., Committee on Fetus and Newborn, American Academy of Pediatrics. Surfactant replacement therapy for preterm and term neonates with respiratory distress. Pediatrics. 2014; 133: 156-63.

4. Taylor G., Jackson W., Hornik C.P., Koss A., Mantena S., Homsley K., et al. Surfactant administration in preterm infants: drug development opportunities. J Pediatr. 2019; 208: 163-8.

5. Survanta (beractant). Full prescribing information. North Chicago, IL: AbbVie Inc.; 2012.

6. Curosurf (poractant alfa). Full prescribing information. Parma, Italy: Chiesi Farmaceutici, S.p.A.; 2014.

7. Survanta (beractant). Summary of product characteristics. Maidenhead, UK: AbbVie Ltd.; 2015.

8. Curosurf (poractant). Summary of product characteristics. Manchester, UK: Chiesi Limited; 2018.

9. Singh N., Halliday H.L., Stevens T.P., Suresh G., Soll R., Rojas-Reyes M.X. Comparison of animal-derived surfactants for the prevention and treatment of respiratory distress syndrome in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev. 2015; 21: CD010249.

10. Zhang L., Cao H.Y., Zhao S., Yuan L.J., Han D., Jiang H., et al. Effect of exogenous pulmonary surfactants on mortality rate in neonatal respiratory distress syndrome: a network meta-analysis of randomized controlled trials. Pulm Pharmacol Ther. 2015; 34: 46-54.

11. Sherman R.E., Anderson S.A., Dal Pan G.J., Gray G.W., Gross T., Hunter N.L., et al. Real-world evidence-what is it and what can it tell us? N Engl J Med. 2016; 375: 2293-7.

12. US Food and Drug Administration. Framework for FDA’s real- world evidence program. Silver Spring, MD: US Food and Drug Administration; 2018.

13. Guyatt G., Oxman A.D., Akl E.A., Kunz R., Vist G., Brozek J., et al. GRADE guidelines: 1. Introduction-GRADE evidence profiles and summary of findings tables. J Clin Epidemiol. 2011; 64: 383-94.

14. National Collaborating Centre for Mental Health. Drug misuse: psychosocial interventions. NICE Clinical Practice Guidelines No. 51. Leicester, UK: The British Psychological Society & The Royal; 2008.

15. Trembath A., Hornik C.P., Clark R., Smith P.B., Daniels J., Laughon M., et al. Comparative effectiveness of surfactant preparations in premature infants. J Pediatr. 2013; 163: 955-60. e951.

16. Ramanathan R., Bhatia J.J., Sekar K., Ernst F.R. Mortality in preterm infants with respiratory distress syndrome treated with poractant alfa, cal-factant or beractant: a retrospective study. J Perinatol. 2013; 33: 119-25.

17. Paul S., Rao S., Kohan R., McMichael J., French N., Zhang G., et al. Poractant alfa versus beractant for respiratory distress syndrome in preterm infants: a retrospective cohort study. J Paediatr Child Health. 2013; 49: 839-44.

18. Naseh A., Yekta B.G.. INSURE method (INtubation-SURfactant-Extubation) in early and late premature neonates with respiratory distress: factors affecting the outcome and survival rate. Turk J Pediatr. 2014; 56: 232-7.

19. Ramanathan R., Rasmussen M.R., Gerstmann D.R., Finer N., Sekar K., North American Study Group. A randomized, multicenter masked comparison trial of poractant alfa (Curosurf) versus beractant (Survanta) in the treatment of respiratory distress syndrome in preterm infants. Am J Perinatol. 2004; 21: 109-19.

20. Eras Z., Dizdar E.A., Kanmaz G., Guzoglu N., Aksoy H.T., Altun-kaya G.B., et al. Neurodevelopmental outcomes of very low birth weight preterm infants treated with poractant alfa versus beractant for respiratory distress syndrome. Am J Perinatol. 2014; 31: 463-8.

21. Fujii A.M., Patel S.M., Allen R., Doros G., Guo C.Y., Testa S. Poractant alfa and beractant treatment of very premature infants with respiratory distress syndrome. J Perinatol. 2010; 30: 665-70.

22. Mussavi M., Mirnia K., Asadollahi K. Comparison of the efficacy of three natural surfactants (Curosurf, Survanta, and Alveofact) in the treatment of respiratory distress syndrome among neonates: a randomized controlled trial. Iran J Pediatr. 2016; 26: e5743.

23. Gharehbaghi M.M., Sakha S.H., Ghojazadeh M., Firoozi F. Complications among premature neonates treated with beractant and poractant alfa. Indian J Pediatr. 2010; 77: 751-4.

24. Mirzarahimi M., Barak M. Comparison efficacy of Curosurf and Survanta in preterm infants with respiratory distress syndrome. Pak J Pharm Sci. 2018; 31: 469-72.

25. Dizdar E.A., Sari F.N., Aydemir C., Oguz S.S., Erdeve O., Uras N., et al. A randomized, controlled trial of poractant alfa versus beractant in the treatment of preterm infants with respiratory distress syndrome. Am J Perinatol. 2012; 29: 95-100.

26. Najafian B., Karimi-Sari H., Khosravi M.H., Nikjoo N., Amin S., Shohrati M. Comparison of efficacy and safety of two available natural surfactants in Iran, Curosurf and Survanta in treatment of neonatal respiratory distress syndrome: a randomized clinical trial. Contemp Clin Trials Commun. 2016; 3: 55-9.

27. Karadag N., Dilli D., Zenciroglu A., Aydin B., Beken S., Okumus N. Perfusion index variability in preterm infants treated with two different natural surfactants for respiratory distress syndrome. Am J Perinatol. 2014; 31: 1015-22.

28. Baroutis G., Kaleyias J., Liarou T., Papathoma E., Hatzistama-tiou Z., Costalos C. Comparison of three treatment regimens of natural surfactant preparations in neonatal respiratory distress syndrome. Eur J Pediatr. 2003; 162: 476-80.

29. Malloy C.A., Nicoski P., Muraskas J.K. A randomized trial comparing beractant and poractant treatment in neonatal respiratory distress syndrome.Acta Paediatr. 2005; 94: 779-84.

30. Speer C.P., Gefeller O., Groneck P., Laufkotter E., Roll C., Hans-sler L., et al. Randomised clinical trial of two treatment regimens of natural surfactant preparations in neonatal respiratory distress syndrome. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 1995; 72: F8-13.

31. Mercado V.V., Cristea I., Ali N., Pham C.C., Buescher E., Yang J., et al. Does surfactant type cause a differential proinflammatory response in preterm infants with respiratory distress syndrome? Adv Ther. 2010; 27: 476-82.

32. Saeidi R., Hamedi A., Javadi A., Gholami Robatsangi M., Dinparvar S.K. Comparison of side effect of Survanta and Curosurf in decreasing mortality due to respiratory distress syndrome (RDS) in premature infants admitted in NICU of Ghaem Hospital on 2006-2008. Iran J Neonatol. 2013; 4: 7-12.

33. Terek D., Gonulal D., Koroglu O.A., Yalaz M., Akisu M., Kultursay N. Effects of two different exogenous surfactant preparations on serial peripheral perfusion index and tissue carbon monoxide measurements in preterm infants with severe respiratory distress syndrome. Pediatr Neonatol. 2015; 56: 248-55.

34. Tridente A., De Martino L., De Luca D. Porcine vs bovine surfactant therapy for preterm neonates with RDS: systematic review with biological plausibility and pragmatic meta-analysis of respiratory outcomes. Respir Res. 2019; 20: 28.

35. Halahakoon W.L. A study of cerebral function following surfactant treatment for respiratory distress syndrome. Doctoral dissertation. United Kingdom: Queen’s University of Belfast; 1999.

36. Jobe AH. Mechanisms to explain surfactant responses. Biol Neonate. 2006;89:298-302.

37. Dumpa V., Bhandari V. Surfactant, steroids and non-invasive ventilation in the prevention of BPD. Semin Perinatol. 2018; 42: 444-52.

38. Hartel C., Paul P., Hanke K., Humberg A., Kribs A., Mehler K., et al. Less invasive surfactant administration and complications of preterm birth. Sci Rep. 2018; 8: 8333.

39. Langhammer K., Roth B., Kribs A., Gopel W., Kuntz L., Miedaner F. Treatment and outcome data of very low birth weight infants treated with less invasive surfactant administration in comparison to intubation and mechanical ventilation in the clinical setting of a cross-sectional observational multicenter study. Eur J Pediatr. 2018; 177: 1207-17.

40. Brown S., Hurren J., Sartori H. Poractant alfa versus beractant for neonatal respiratory distress syndrome: a retrospective cost analysis. J Pediatr Pharm Ther. 2018; 23: 367-71.

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Дегтярев Дмитрий Николаевич
Доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной работе ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, заведующий кафедрой неонатологии Клинического института детского здоровья имени Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет), председатель Этического комитета Российского общества неонатологов, Москва, Российская Федерация

Медицина сегодня
Московская урологическая школа.

Московская урологическая школа Урология - область медицинской науки, которая интенсивно развивается. Ежегодно появляются новые научные данные, обнародуются результаты исследований и разработок, меняются алгоритмы диагностики и лечения пациентов с теми или иными болезнями...

"120 лет кафедре оториноларингологии с клиникой ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова".

24-25 ноября 2020 г. состоится Юбилейная научно-практическая конференция с международным участием "120 лет кафедре оториноларингологии с клиникой ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова". Мероприятие, посвященное 120-летию со дня основания второй в России кафедры, пройдет в...

"Левитановские чтения" - 2020.

Всероссийская научно-практическая конференция "Левитановские чтения" - 2020 27-28 ноября 2020 г. состоится Всероссийская научно-практическая конференция "Левитановские чтения", посвященная различным аспектам организации медицинской помощи пациентам с язвенным колитом и...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»