Во исполнение национального проекта "Демография" [1] на территории Свердловской области реализован региональный проект "Финансовая поддержка семей при рождении детей". В рамках этого проекта предусмотрены меры по увеличению количества случаев вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) в Свердловской области к 2024 г. до 3500 квот. Однако на протяжении десятилетий применения ВРТ во всем мире до сих пор обсуждается вопрос об оценке состояния здоровья детей, зачатых при помощи репродуктивных методик [2-10]. В США и в странах Европы благодаря наличию национальных регистров имеется возможность получения информации об исходах ВРТ в отношении здоровья детей [11-13].
В субъектах РФ, как и в целом на уровне государства, отсутствует единый регистр исходов ВРТ, а именно сведений о состоянии здоровья детей после применения данных методик. Это обусловлено не только техническими возможностями (региональные медицинские системы), сохранением персональных данных, но и тем, что процедура ВРТ выполняется как за счет средств обязательного медицинского страхования (ОМС) в соответствии с базовой программой, так и при использовании личных средств граждан. Вместе с тем при запросе Территориального фонда обязательного медицинского страхования информация о здоровье детей может быть предоставлена только в виде обезличенных данных реестра медицинской помощи. Несмотря на внедренный на территории Свердловской области мониторинг оказания медицинской помощи с использованием ВРТ по ОМС, в настоящее время происходит регистрация показателя take-baby home (ребенок, "забранный" домой, - показатель, характеризующий отношение числа родов с рождением детей, проживших более 27 дней, к числу процедур переноса эмбрионов) [14], частоты врожденных аномалий (пороки развития), деформаций и хромосомных нарушений при рождении. По данным литературы [15-19], у детей, зачатых при использовании ВРТ, отмечаются эпигенетические нарушения, повышение риска расщелин губы и нёба [OR 1,47, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,14-1,89)], врожденных аномалий системы кровообращения (OR 1,29; 95% ДИ 1,03-1,60), костно-мышечной (RR 1,35; 95% ДИ 1,12-1,64) и мочевыделительной систем (RR 1,58; 95% ДИ 1,28-1,94).
Благодаря внедрению на территории Свердловской области автоматизированной системы "Региональный акушерский мониторинг (АС "РАМ") (свидетельство о государственной программе для ЭВМ № 2017619189 от 16.08.2017), содержащей информацию обо всех беременных Свердловской области и Екатеринбурга, а также наличию в медицинских организациях Свердловской области специализированных медицинских систем, таких как ИС "Регистр детей, нуждающихся в ранней помощи", "Регистр детей, рожденных с помощью вспомогательных репродуктивных технологий" (свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ № 2010612465 от 08.04.2010), база данных АО "Центр семейной медицины", в регионе имеется возможность персонального отслеживания исходов беременностей, наступивших при помощи ВРТ.
Приказом Минздрава Свердловской области от 11.05.2018 № 760 "Об оптимизации работы учреждений здравоохранения Свердловской области по мониторингу состояния здоровья детей из групп перинатального риска по формированию хронической и инвалидизирующей патологии" регламентируется введение информации о детях, зачатых при использовании репродуктивных методик, в информационную систему (ИС) "Регистр детей, нуждающихся в ранней помощи". На сегодняшний день в ИС содержатся сведения о 994 детях, зачатых при помощи репродуктивных методик. Однако, как демонстрируют предварительные данные [20], информация носит противоречивый характер: различия сроков гестации и антропометрических параметров в базах медицинских организаций (p<0,001) были обусловлены введением сведений о факте зачатия ВРТ наряду с наличием у детей факторов перинатального риска. Таким образом, выполнение репродуктивной методики не позволяет отследить ее исход при отсутствии персональной информации на всех этапах ее проведения, а также по наблюдению ребенка после выписки из родильного дома в амбулаторно-поликлинических и стационарных условиях в последующие годы жизни.
Цель исследования - оценка здоровья детей, зачатых при помощи ВРТ, по данным региональных информационных медицинских систем в лонгитюдном наблюдении, до достижения детьми 3-летнего возраста.
Материал и методы
Проведено когортное сравнительное исследование детей, зачатых при помощи ВРТ [экстракорпоральное оплодотворение и перенос эмбриона (ЭКО и ПЭ), интрацитоплазматическое введение сперматозоида в ооцит (ИКСИ)], в лонгитюде до 3-летнего возраста. Дети основной (n=896, зачатые при помощи ВРТ) и контрольной групп (n=896 детей, зачатых естественным путем) были сопоставлены по сроку гестации, массе и длине тела, возрасту и полу на основе информации из ИС "Регистр детей, нуждающихся в ранней помощи". Конечные точки: диагноз ребенка при выписке из родильного дома, отделения патологии новорожденных, при первой явке (1-3 мес), 6 мес, 1 год, 1 год 6 мес, 2 года, 2 года 6 мес, 3 года.
Статистический анализ осуществляли с помощью пакета компьютерной программы SPSS (Statistical Package for the Social Sciences Inc., USA), версия 14.0, путем описательной статистики, представленной абсолютными числами и процентами, с определением нормальности выборки, расчетом непараметрического Z-критерия для доли, расцененным как достоверный при уровне значимости p-vaLue <0,05.
Результаты
Дети наблюдаемых групп получали медицинскую помощь в амбулаторно-поликлинических и стационарных условиях в медицинских организациях Свердловской области в рамках 3-уровневой системы здравоохранения, в том числе по профилю "Медицинская реабилитация", а также высокотехнологичную медицинскую помощь в государственном автономном учреждении здравоохранения Свердловской области "Областная детская клиническая больница" (ГАУЗ СО "ОДКБ") и государственном автономном учреждении здравоохранения Свердловской области "Многопрофильный клинический медицинский центр "Бонум" (ГАУЗ СО МКМЦ "Бонум").
В табл. 1 представлены диагнозы детей, зачатых при помощи ВРТ, по классам МКБ-10 при выписке из родильного дома и до 3-летнего возраста.
Таблица 1. Диагнозы детей, зачатых при помощи вспомогательных репродуктивных технологий, по классам МКБ-10 (n=896), абсолютные значения
В табл. 2 продемонстрированы диагнозы детей контрольной группы, зачатых естественным путем, согласно классам МКБ-10 при выписке из родильного дома и до 3-летнего возраста.
Таблица 2. Диагнозы детей, зачатых естественным путем, по классам МКБ-10 (n=896), абсолютные значения
С использованием Z-критерия для доли были выявлены достоверные отличия по преобладанию диагнозов в сравниваемых группах (табл. 3, p-vaLue <0,05).
Таблица 3. Количество статистически значимых диагнозов в рубриках МКБ-10, выявленных в сравниваемых группах с рождения и до 3-летнего возраста
Обсуждение
У детей, зачатых при использовании ВРТ, от рождения до 3-летнего возраста отсутствовали, в отличие от детей, зачатых естественным путем, классы заболеваний МКБ-10 F, S и T.
При выписке из родильного дома, отделений второго этапа выхаживания у обеих групп новорожденных с одинаковой частотой преобладали диагнозы класса P (отдельные состояния, возникающие в перинатальном периоде), на 2-м месте у детей основной группы достоверно чаще регистрировались болезни органов пищеварения (p<0,001), 3-е место у сравниваемых групп в равной степени занимали врожденные аномалии (пороки развития), деформации и хромосомные нарушения.
Начиная с 1 мес и до 3-летнего возраста у детей сравниваемых групп в структуре заболеваний приоритетные позиции занимали болезни нервной системы, класс МКБ-10 G00-G99.
Дети анализируемых групп в возрасте с 1 до 3 мес имели одинаковую структуру диагнозов, встречающихся с равной частотой. Так, на 1-м месте находились болезни нервной системы, на 2-м - врожденные аномалии (пороки развития), деформации и хромосомные нарушения, 3-е место было присвоено болезням органов пищеварения.
В возрасте 6 мес между группами также не найдено различий в структуре и частоте диагнозов, тем не менее после болезней нервной системы врожденные аномалии (пороки развития), деформации и хромосомные нарушения, заняв 3-е место, уступили 2-е место болезням крови, кроветворных органов и отдельным нарушениям, вовлекающим иммунную систему.
Те же классы МКБ-10 наблюдались и в возрасте 1 года, с преобладанием болезней нервной системы, однако 2-е и 3-е места имели отличия: дети основной группы на 2-м месте, а дети контрольной группы на 3-м - перенесли болезни крови, кроветворных органов и отдельные нарушения, вовлекающие иммунный механизм. Среди последних наиболее часто встречались несемейная гипогаммаглобулинемия (D80.1) и другие уточненные нарушения белых кровяных клеток (D72.8). Врожденные аномалии (пороки развития), деформации и хромосомные нарушения поднялись на 2-е место в группе контроля и остались на прежнем (3-м) месте у основной группы детей.
С 1,5 до 2 лет включительно сравниваемые группы имели на лидирующих позициях болезни нервной системы и болезни крови, кроветворных органов и отдельных нарушений, вовлекающих иммунный механизм. В отличие от 1-го года жизни, необходимо отметить в этом возрасте расширение спектра патологии у детей основной группы за счет регистрации болезней эндокринной системы, расстройств питания и нарушения обмена веществ, при этом класс МКБ-10 Q в возрасте 2 лет, как и в 1 год, занимал прежнее место. В структуре заболеваний у детей, рожденных естественным путем, в возрасте 1,5 года, наоборот, врожденные аномалии (пороки развития), деформации и хромосомные нарушения занимали 3-ю ступень, а в возрасте 2 и 2,5 года в данном рейтинге место принадлежало заболеваниям класса Е.
Вторую ранговую позицию в возрасте 2,5 года у основной группы детей занимал класс МКБ-10 Q, в то время как у детей контрольной группы были выявлены болезни глаза и его придаточного аппарата. Изменения в структуре диагнозов детей основной группы в возрасте 2,5 и 3 лет произошло за счет регистрации у них после врожденных аномалий (пороки развития), деформаций и хромосомных нарушений болезней костно-мышечной системы и соединительной ткани.
Болезни глаза и его придаточного аппарата сохраняли свою ступень в 3-летнем возрасте у детей, зачатых в семьях спонтанно, разделив ее с болезнями эндокринной системы, расстройствами питания и нарушениями обмена веществ. Дети контрольной группы в возрасте 3 лет имели болезни органов дыхания, занимающие в рейтинге 3-е место, при этом класс МКБ-10 D вновь был диагностирован у детей, зачатых в ходе применения ВРТ.
В нашем исследовании, как и в литературных источниках, выявлено преобладание у детей основной группы врожденных аномалий и деформаций костно-мышечной системы (p=0,0017). Разница в частоте регистрации других врожденных пороков развития и хромосомных аномалий у детей основной и контрольной групп отсутствовала.
Несмотря на отсутствие достоверных различий по классам МКБ-10 при сравнении рубрик, среди выявленной статистически значимой патологии у детей основной группы доминировала "Энцефалопатия неуточненная" (G93.4) (p=0,0396), которая затем достоверно чаще трансформировалась в тяжелые двигательные нарушения в виде спастического паралича. На 2-м месте у детей, зачатых при помощи ВРТ, зарегистрирована неонатальная желтуха, связанная с преждевременным родоразрешением (p=0,0180). 3-е место достоверно чаще занимал гастроэзофагеальный рефлюкс без эзофагита (p=0,0002).
Большинство статистически значимых диагнозов, преобладающих у детей, зачатых при помощи ВРТ, были связаны с многоплодной беременностью и рождением детей в преждевременном сроке гестации, что подтверждается литературными данными [21-23]. Именно у недоношенных детей основной группы преобладали в структуре заболеваемости такие состояния, как спастический церебральный паралич, диплегия (G80.1) и пролиферативная ретинопатия (H35.2) (p=0,0413 и 0,0180 по сравнению с группой контроля соответственно), занимающие лидирующие позиции при присвоении первичной инвалидности. В возрасте от 1 до 3 мес у детей основной группы достоверно чаще регистрировались болезни органов пищеварения (p<0,001). Кроме того, наличие белково-энергетической недостаточности (E44.1), проблем вскармливания новорожденного (P92), а также гастроэзофагеального рефлюкса без эзофагита (К21.9) было выявлено значимо чаще у детей основной группы, рожденных в преждевременном сроке гестации, по сравнению с контрольной группой недоношенных детей (p=0,0147; 0,0205 и 0,0002 по сравнению с группой контроля соответственно). Все это диктует необходимость внедрения персонифицированных подходов, особенно в группе недоношенных младенцев, при лечении, реабилитации и поддержке нутритивного статуса.
Примером персонифицированного превентивного инструмента ранней помощи может служить программа ЭВМ [24], разработанная для расчета калорийности и объема питания недоношенных детей с учетом скорректированного возраста, субстрата питания и количества белка в нем. Программа оценивает физическое развитие по шкалам Fenton, Intergrowth, ВОЗ и, в зависимости от антропометрических параметров, предлагает изменить субстрат питания, что позволяет предупреждать развитие достоверно чаще выявленных нарушений нутритивного статуса у детей, зачатых при ВРТ.
Заключение
Персонифицированный анализ здоровья детей, зачатых при помощи ВРТ, позволяет регистрировать повышение заболеваемости у данной категории младенцев, связанное с их преждевременным рождением вследствие многоплодия. Таким образом, меры, направленные на пролонгацию беременностей, наступивших при использовании ВРТ, профилактику преждевременных родов, должны быть в приоритете при наблюдении за пациентками с бесплодием в анамнезе. Дети, зачатые при использовании ВРТ, являются группой риска по развитию инвалидизирующих заболеваний, особенно младенцы, родившиеся раньше срока. С учетом зарегистрированной приоритетной патологии у детей, рожденных в семьях с бесплодием, необходима разработка индивидуальной программы ранней помощи [25] при ограниченных возможностях здоровья, а также программы реабилитации и абилитации при присвоении им статуса ребенок-инвалид. При этом перспективным направлением для реализации принципов персонализированной медицины является более широкое применение региональных информационных систем и программ для ЭВМ.
Литература
1. Указ Президента Российской Федерации от 29.05.2017 № 240 "Об объявлении в Российской Федерации Десятилетия детства". URL: https://rg.ru/2017/05/29/prezident-ukaz240-site-dok.html (дата обращения: 26.03.2020)
2. Meister T., Rimoldi S., Soria R., von Arx R. et al. Association of assisted reproductive technologies with arterial hypertension during adolescence // J. Am. Coll. Cardiol. 2018. Vol. 72, N 11. P. 126 7-1274. DOI: https://doi.org/10.1016/jjacc.2018.06.060
3. Norrman E., Petzold M., Bergh C., Wennerholm U.-B. School performance in children born after ICSI // Hum. Reprod. 2020. Vol. 35, N 2. P. 340-354. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/dez281
4. Zandstra H., Smits L.J.M., van Kuijk S.M.J. et al. No effect of IVF culture medium on cognitive development of 9-year-old children // Hum. Re-prod. Open. 2018. Vol. 2018, N 4. P. hoy018. DOI: https://doi.org/10.1093/hropen/hoy018
5. Spector L., Brown M., Wantman E. et al. Association of in vitro fertilization with childhood cancer in the United States // JAMA Pediatr. 2019. Vol. 173, N 6. P. e190392. DOI: https://doi.org/10.1001/jamapediat-rics.2019.0392
6. Zandstra H., Brentjens L.B., Spauwen B. et al Association of culture medium with growth, weight and cardiovascular development of IVF children at the age of 9 years // Hum. Reprod. 2018; 33 (9): 1645-1656. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/dey246
7. Эверт Л.С., Галонский В.Г., Теппер Е.А. и др. Исходы беременности и состояние здоровья детей, рожденных после применения вспомогательных репродуктивных технологий // Сибирский медицинский журнал. 2013. Т. 28, № 1. С. 65-69.
8. Киселева М.А., Буслаева Г.Н., Карачунская Е.М., Жолковская М.В. Показатели здоровья и развития доношенных детей, родившихся после ЭКО, в возрасте 1-3 лет // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2016. Т. 95, № 2. С. 196-197.
9. Кешишян Е.С., Царегородцев А.Д., Зиборова М.И. Состояние здоровья и развитие детей, рожденных после экстракорпорального оплодотворения // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2014. Т. 59, № 5. С. 15-25.
10. Зюзикова З.С., Волеводз Н.Н., Григорян О.Р. и др. Состояние здоровья детей, рожденных в результате применения вспомогательных репродуктивных технологий: позиция эндокринолога // Проблемы эндокринологии. 2018. Т. 64. № 4. С. 235-243. DOI: https://doi.org/10.14341/probl9470
11. National ART Surveillance. URL: https://www.cdc.gov/art/nass/index.html (дата обращения: 16.06.2019)
12. Assisted reproductive technology in Europe, 2013: results generated from European registers by ESHRE // Hum. Reprod. 2017. Vol. 32, N 10. P. 1957-1973. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/dex264
13. Sunderam S., Kissin D., Crawford S.B. et al. Assisted reproductive technology surveillance - United States, 2014. Surveillance Summaries // MMWR Surveill Summ. 2017. Vol. 66, N 6. P. 1-24.
14. Квашнина Е.В., Аскеров Р.А., Маясина Е.Н. Take-home baby - критерий оценки качества технологии ЭКО, оценка группы беременных женщин // Проблемы репродукции. 2012. № 2. С. 68-71.
15. von Wolff M., Haaf T. In vitro fertilization technology and child health risks, mechanisms and possible consequences // Dtsch. Arztebl. Int. 2020. Vol. 117, N 3. P. 23-30. DOI: https://doi.org/10.3238/arz-tebl.2020.0023
16. Sullivan-Pyke C., Senapati S., Mainigi M., Barnhart K. In vitro fertilization and adverse obstetric and perinatal outcomes // Semin. Peri-natol. 2017. Vol. 41, N 6. P. 345-353. DOI: https://doi.org/10.1053/j.semperi.2017.07.001
17. Fedder J., Loft A., Parner E.T. et al. Neonatal outcome and congenital malformations in children born after ICSI with testicular or epididymal sperm: a controlled national cohort study // Hum. Reprod. 2013. Vol. 28, N 1. P. 230-240. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/des377
18. Shechter-Maor G., Czuzoj-Shulman N., Spence A., Abenhaim H. The effect of assisted reproductive technology on the incidence of birth defects among livebirths // Arch. Gynecol. Obstet. 2018. Vol. 297, N 6. P. 1397-1403. DOI: https://doi.org/10.1007/s00404-018-4694-8
19. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Беляева И.А., Бом-бардирова Е.П., Смирнов И.Е. Медико-социальные проблемы вспомогательных репродуктивных технологий с позиций педиатрии // Вестник РАМН. 2015. Т. 70, № 3. С. 307-314. DOI: https://doi.org/10.15690/vramn.v70i3.1326
20. Ковтун О.П., Плаксина А.Н., Макутина В.А., Анкудинов Н.О., Зильбер Н.А., Лимановская О.В. и др. Информационно-аналитические системы для оценки перинатальных исходов и состояния здоровья детей, рожденных при помощи вспомогательных репродуктивных технологий // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2020. Т. 65, № 1. С. 45-50. DOI: https://doi.org/10.21508/1027-4065-2020-65-1-45-50
21. Perinatal outcomes associated with assisted reproductive technology: the Massachusetts Outcomes Study of Assisted Reproductive Technologies (MOSART) // Fertil. Steril. 2015. Vol. 103, N 4. P. 888-895. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2014.12.119
22. Qin J.B., Sheng X.Q., Wang H., Chen G.C., Yang J., Yu H. et al. Worldwide prevalence of adverse pregnancy outcomes associated with in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection among multiple births: a systematic review and meta-analysis based on cohort studies // Arch. Gynecol. Obstet. 2017. Vol. 295, N 3. P 577-597. DOI: https://doi.org/10.1007/s00404-017-4291-2
23. Бесплодный брак. Версии и контраверсии : монография / под ред. Радзинского В.Е. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2018. 404 с. ISBN 978-59704-4602-7
24. Плаксина А.Н., Марчук Ю.В., Дугина Е.А. Питание с учетом скорректированного возраста / Государственное учреждение здравоохранения детская клиническая больница восстановительного лечения "Научно-практический центр "Бонум". Свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ № 2017662949 от 21.11.2017.
25. Распоряжение Правительства Российской Федерации от 31.08.2016 № 1839-р "Концепция развития ранней помощи в Российской Федерации на период до 2020 года". URL: http://static.govern-ment.ru/media/files/7NZ6EKa6SOcLcCCQbyMRXHsdcTmR9lki.pdf (дата обращения: 26.03.2020)