Систематические обзоры в области респираторной терапии у новорожденных: вводят ли некоторые выводы нас в заблуждение?

• Матурана Андрес
• Мойа Ф.
• Донн С.М.

Резюме

В настоящее время доступно все больше информации по респираторной терапии у новорожденных. Систематические обзоры являются важным инструментом в принятии клинических решений. Задача состоит в том, чтобы объединить исследования, которые касаются конкретного клинического вопроса и имеют сходные характеристики с точки зрения групп включения, вмешательств, сравниваемых показателей и исходов, так как их объединенные результаты более точно оценивают эффект, который может быть достоверно экстраполирован в клиническую практику. Концепция гетерогенности пересматривается; более того, подчеркивается, что ее следует рассматривать в более широкой перспективе, а не просто как статистический тест. Есть случаи, когда хорошо спланированные исследования по респираторной терапии у новорожденных при двусмысленном сочетании могут дать очень точные, но потенциально необъективные результаты. Систематические обзоры в этой и других областях должны тщательно проверяться перед публикацией, чтобы не вводить читателей в заблуждение потенциально необъективными выводами.

* Copyright © 2020 Maturana, Moya and Donn.

** Данная статья находится в открытом доступе в соответствии с условиями лицензии Creative Commons "С указанием авторства" (CC BY). Использование, распространение или воспроизведение разрешено при условии, что первый автор(-ы) и владелец(-ы) авторских прав цитируются как обладатели авторских прав оригинальной публикации в данном журнале, в соответствии с принятой академической практикой. Не допускается ее использование, распространение или воспроизведение при несоответствии перечисленным условиям.

Ключевые слова:респираторная поддержка в неонатологии, метаанализ, систематические обзоры, принятие клинических решений, новорожденный

Введение

В настоящее время мы сталкиваемся с огромным количеством информации по различным медицинским дисциплинам, в том числе по неонатологии [1, 2]. Систематический обзор текущей литературы может дать объединенную информацию в метаанализе, увеличивая ее статистическую мощность и предоставляя количественную оценку эффекта [3]. Хотя систематические обзоры, посвященные конкретному клиническому вопросу, могут помочь клиницистам оценить проблему и способствовать принятию решений в обобщенном формате всех или большей части существующих исследований, относящихся к этой теме, существуют ограничения по их интерпретации [4, 5]. Иногда клиницисты сталкиваются с систематическими обзорами, в которых показаны результаты, основанные на комбинировании исследований, существенно различающихся и, следовательно, содержащих выводы, которые очень трудно интерпретировать [6]. Большинство из нас согласятся с тем, что эффективность любого вида респираторной поддержки у недоношенных детей в значительной степени может зависеть от применения антенатальных стероидов и гестационного возраста. Тем не менее некоторые опубликованные систематические обзоры содержали группы детей со значительными различиями в аналогичных переменных.

Цель данного обзора - повышение осведомленности медицинских работников о важности адекватной оценки систематических обзоров на примере литературы по респираторной поддержке в неонатологии, которые, на наш взгляд, иногда могут привести к ошибочным выводам. В табл. 1 приведены определения терминов, которые используются в данной публикации.

Таблица 1. Термины, которые были использованы в данном обзоре

* Определения адаптированы по [7].

Концепция гетерогенности

Систематический обзор обобщает существующие исследования по интересующим клиническим вопросам систематическим и воспроизводимым способом. Для настоящего обзора мы обратимся к систематическим обзорам, посвященным оценке эффекта от каких-либо терапевтических вмешательств в рандомизированных клинических исследованиях. В ряде случаев исследования, найденные в процессе обзора, могут быть объединены с помощью метаанализа, чтобы обеспечить единую, более точную оценку эффекта [3]. Это влечет за собой некоторые предположения об исследованиях, включенных в анализ. Во-первых, величина и направление лечебного эффекта в исследованиях должны быть относительно одинаковыми и не иметь существенных различий в результатах, которые можно было бы объяснить релевантными различиями между исследованиями. Эти исследования должны быть объединены только в том случае, если они не имеют существенной предвзятости, отвечают на один и тот же конкретный вопрос, включают сходные группы сравнения и если они пытаются оценить результаты сходных вмешательств и эквивалентные исходы так, что объединенный эффект данных отдельных исследований дает более точную и репрезентативную оценку эффекта лечения [6]. Проблема заключается в том, насколько большой разницей (неоднородностью) параметров мы готовы пренебречь между различными исследованиями, не ставя под угрозу достоверность объединенной оценки. Стандартный подход к этой проблеме состоит в том, чтобы оценить неоднородность статистическим способом. Любой тест, используемый для этой цели, только предоставляет информацию о различиях между результатами исследований и говорит о вероятности различий в индивидуальных результатах в зависимости от случайности [9]. Для оценки гетерогенности наиболее часто применяется тест статистика I², который оценивает гетерогенность как величину изменчивости. Он легко интерпретируется как процент неоднородности в точечной оценке по отдельным исследованиям.

Когда он приближается к 0%, читатель может быть относительно уверен, что любые различия между оценками отдельных точек включенных исследований, объясняются случайностью, следовательно, оценка эффекта лечения заслуживает доверия. Когда этот процент приближается к 100% вероятность того, что случайность объясняет эти различия существенно меньше, и, следовательно, суммарный эффект труднее интерпретировать [10]. Проблематично, что иногда мы можем столкнуться с различиями в дизайне исследования, который делает любую объединенную оценку эффекта трудно интерпретируемой и даже бессмысленной, и она не всегда может быть выявлена любым статистическим тестом на гетерогенность. Следовательно, гетерогенность между исследованиями в метаанализе должна быть изучена гораздо больше, чем одним статистическим тестом, очевидно, существуют и другие актуальные проблемы при критической оценке систематических обзоров.

Гетерогенность в группах включения, вмешательствах, контрольных группах и исходах

Если мы рассматриваем терапевтические вмешательства, определенная однородность в популяциях, включенных в различные исследования, рассматриваемые в систематическом обзоре, может быть весьма актуальна.

Делая какие-либо выводы из метаанализа в рамках систематического обзора, который объединяет исследования, включающие группы, отличающиеся по характеристикам и которые могут потенциально влиять на величину или направление результата оцениваемого вмешательства, мы не можем быть до конца уверены в его достоверности. Систематический обзор Ferguson и соавт. оценивал эффективность различных вмешательств, способных увеличить шансы успешной экстубации у недоношенных детей [8]. Сравнению подлежало применение высокопоточных назальных канюль и CPAP при дыхательной недостаточности, в анализ включены 3 исследования (табл. 2) [11-13]. В исследование Yoder включены относительно зрелые дети (>28 нед) с более низкой частотой применения антенатальных стероидов (<35%), чем в двух других исследованиях, в то время как эти 2 прогностических фактора являются предикторами неэффективности респираторной поддержки.

Таблица 2. Гетерогенность в популяции, включенной в метаанализ Ferguson и соавт. [8]

К счастью, в этом случае нас предупреждает I², равный 55%, предполагая, что эта случайность не объясняет адекватно вариабельность между точечными оценками. К сожалению, так происходит не всегда. Вмешательство будет иметь эффект, который будет отражать величину и направление. Очевидно, это зависит от сравниваемых вмешательств. Было бы неправильно оценивать определенную степень воздействия какого-либо вмешательства, если сравнивать его с отличной от стандарта манипуляцией в контрольной группе, поскольку потенциально это может способствовать переоценке реального эффекта вмешательства. Поэтому не всегда имеет смысл объединять исследования, которые имеют разные компараторы, в общий метаанализ. Недавно опубликованный систематический обзор Wu и соавт. рассматривает результаты введения сурфактанта минимально инвазивным способом (через тонкий эндотрахеальный катетер) новорожденным со спонтанным дыханием [14]. В этот обзор включены 4 исследования, где оценивалась потребность в механической вентиляции в течение первых 72 ч жизни [15-18]. Исследование GopeL сравнивало менее инвазивное введение сурфактанта методом LISA с интубацией и введением сурфактанта через эндотрахеальную трубку в контрольной группе, тогда как Kanmas и Bao сравнили LISA с методом Intubation-Surfactant-Extubate (INSURE) в контрольной группе. В этих исследованиях критерии дыхательной недостаточности определены протоколами. В исследовании Kribs применялся метод LISA в сравнении с введением сурфактанта и искусственной вентиляцией легких (ИВЛ). В последнем случае показания к ИВЛ были определены протоколом для контрольной группы, и фактически только 1 ребенок не был на ИВЛ. Для этого анализа статистика I² показывает 0% неоднородности, что позволяет предположить, что итоговый показатель не зависит от каких-либо существенных различий между исследованиями. Тем не менее, очевидно, что эти исследования совершенно разные и, вероятно, не должны были объединяться для оценки данного результата.

При оценке влияния вмешательства на конкретный результат в перекрестных исследованиях важно предполагать, что результат в каждом исследовании был определен аналогичным образом, чтобы оценку комбинированного эффекта в метаанализе можно было интерпретировать. Это особенно актуально при рассмотрении результатов, которые зависят от лечащего врача и, следовательно, от того, как каждый протокол в конкретном исследовании определял критерии для данного результата. Примером такого исхода в неонатальной практике является неэффективность CPAP или показания для интубации и ИВЛ. Мы можем ожидать различия в клинической практике между центрами и даже внутри одного центра среди врачей. Когда кто-то проводит систематический обзор, он отказывается от возможности проводить логистический регрессионный анализ, используя основной эффект в качестве переменной. Проблема возникает, когда мы пытаемся интерпретировать комбинированные результаты исследований, которые имеют, например, значительные различия в критериях интубации, особенно если они априори не определены в различных исследованиях, включенных в обзор.

Другим примером является недавно опубликованный обзор Conte, в котором сравнивали высокопоточные назальные канюли и CPAP в качестве стартовой респираторной поддержки у недоношенных детей с респираторным дистресс-синдромом (РДС) [19]. В данный обзор включено 6 исследований, в которых проводилась оценка дыхательной недостаточности, но только 5 из них оценивают этот результат [11, 20-23]. Если интерпретировать значение I², он показывает, что во включенных исследованиях относительно этого результата гетерогенность является незначительной (17%), поэтому мы должны быть уверены в интерпретации данной оценки эффекта лечения. К сожалению, статистика может только обнаружить математическую неоднородность в отдельных точках оценки эффекта, но не отразит соответствующих различий в исследованиях. В данном примере 3 исследования [20, 22, 23] имеют порог для интубации при уровне FiO₂ 0,4, тогда как Nair и Karna [21], Yoder и соавт. [11] имели значительно более высокий порог кислорода для интубации (0,6 и 0,7 соответственно). Эти различия, очевидно, будут смещать результаты в сторону уменьшения различий между группами, так как меньше пациентов будут соответствовать порогу. Если исключить эти 2 исследования, анализ дает более значительную величину точечной оценки при использовании высокопоточных назальных канюль в качестве стартовой респираторной поддержки (1,72 против 1,57).

Ограничения гетерогенности

Выводы любого исследования, в том числе проведенного в соответствии со стандартами, могут дать ответ на клинический вопрос, который, как правило, является конкретным (первичный результат) и применимым к изучаемой популяции. Хорошими примерами этой парадигмы являются те исследования, в которых сравнивали CPAP после рождения с интубацией и введением сурфактанта или отсутствием введения. Например, в исследование COIN были включены недоношенные дети с минимальным гестационным возрастом >25 нед, которые имели спонтанное дыхание в течение 5 мин жизни [24]. Таким образом, их результаты не относятся ко всем детям, рожденным в возрасте >25 нед, но, очевидно, в большей степени относятся к тем, кто имел более стабильное состояние сразу после рождения. Кроме того, их результаты не относятся к недоношенным детям в возрасте до 25 нед. Фактически в систематическом обзоре Schmolzer и соавт. при сравнении CPAP с интубацией (зачастую с введением сурфактанта), только у одного ребенка, включенного в исследование, срок гестации был <25 нед (SUPPORT) [25, 26]. В это большое исследовании были включены все недоношенные дети, для которых было получено информированное согласие в дородовом периоде. Это различие является важным при сравнении с другими исследованиями, включенными в этот систематический обзор, в который были включены избранные группы недоношенных детей. Критическая оценка этого потенциального источника предвзятости продемонстрирована Rich и соавт., которые сообщили о результатах всех детей, которые имели право на участие в исследовании SUPPORT, но не были зачислены в него [27]. Несомненно, все значимые результаты среди этих детей были хуже, что свидетельствует о явной предвзятости выбора, хотя и меньшей, чем в других исследованиях этого систематического обзора.

Вероятное объяснение статистических ассоциаций

При интерпретации объединенных результатов систематического обзора мы не должны их воспринимать как абсолютные, не рассмотрев некоторые логические объяснения, стоящие за ними. Проиллюстрировать это положение может недавно опубликованный систематический обзор King и его коллег [28]. В нем сравнивали 2 интерфейса для проведения назального CPAP, и в общей сложности 7 исследований соответствовали критериям включения; тем не менее только 6 из них оценивали неэффективность CPAP и развитие бронхолегочной дисплазии (БЛД) [29-33]. При оценке объединенных результатов неэффективности CPAP в течение 72 ч после начала проведения мы видим незначительное преимущество маски перед назальными канюлями [отношение рисков (ОР) 0,72; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,53-0,97] без значительной гетерогенности (I² 16%), но наблюдалось существенное различие в пользу маски с уменьшением частоты БЛД от умеренной до тяжелой, на этот раз с умеренной гетерогенностью (I² 30%). Тем не менее, если мы попытаемся найти вероятное объяснение этой разницы, основанное на большей эффективности назальной маски, результаты не подтвердят этого. Исследование Say и соавт. является основным, влияющим на различия, наблюдаемые при среднетяжелой и тяжелой БЛД, но не показывает различий в частоте неэффективности между сравниваемыми интерфейсами для CPAP [33]. Это убедительно свидетельствует о том, что данная наблюдаемая связь, вероятно, произошла случайно и не связана с вмешательством.

Заключение

Систематические обзоры пользуются большим спросом и привносят значительный вклад в принятие клинических решений, а также эффективно обеспечивают обновленную и информативную перспективу текущего состояния информации по конкретной теме, но их результаты следует интерпретировать с осторожностью. Кохрановская библиотека, которая во многих отношениях установила стандарты в систематических обзорах для терапевтических вмешательств, не всегда в состоянии регулярно и оперативно обновлять опубликованные обзоры. Таким образом, создаются условия для альтернативного трактования уже опубликованных работ. Мы показали, как хорошо продуманные исследования могут быть двусмысленно объединены в метаанализе, что приводит к необъективным суммарным точечным оценкам эффекта. Неоднородность исследований является потенциальным источником предвзятости и не всегда может быть выявлена с помощью статистической оценки. Статистические тесты направлены на выявление вариативности результатов исследований, но они не могут выявить релевантных различий в дизайне, которые могут привести к бессмысленному выводу из комбинации очень разных исследований. Эта проблема должна быть лучше описана в существующей литературе. Требования к публикациям для систематических обзоров должны быть усилены в соответствии с существующими в настоящее время руководящими принципами и проходить процесс строгой экспертной оценки, в ходе которой рассматриваются некоторые вышеобсуждавшиеся вопросы. Клиницисты, безусловно, должны быть более осведомлены о потенциальных причинах предвзятости при чтении опубликованных систематических обзоров, чтобы избежать введения в заблуждение только интерпретацией своих выводов.

Вклад авторов. А. Матурана внес существенный вклад в концепцию, анализ и интерпретацию данной работы. Принимал участие в составлении и пересмотре рукописи для оценки интеллектуального содержания. Согласился нести ответственность за все аспекты работы по обеспечению точности любой части изложения данной публикации. Ф. Мойа и С.М. Донн внесли существенный вклад в анализ и интерпретацию работы, составление и пересмотр рукописи.

Финансирование. Представленные работы и издательские сборы финансировала CLinica ALemana.

Конфликт интересов. Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Литература/References

1. Hall A., Walton G. Information overload within the health care system: a literature review. Health Inf Libr J. 2004; 21: 102-8. DOI: 10.1111/j.1471-1842.2004.00506.x

2. Bastian H., Glasziou P., Chalmers I. Seventy-five trials and eleven systematic reviews a day: how will we ever keep up? PLoS Med. 2010; 7:e1000326. DOI: 10.1371/journal.pmed.1000326

3. Glass G.V. Primary, secondary, and meta-analysis of research. Educ Res. 1976; 5: 3-8. DOI: 10.3102/0013189X005010003

4. Lavis J.N. How can we support the use of systematic reviews in policymaking? PLoS Med. 2009; 6: e1000141. DOI: 10.1371/journal. pmed.1000141

5. Murthy L., Shepperd S., Clarke M.J, Garner S.E., Lavis J.N., Perrier L., et al. Interventions to improve the use of systematic reviews in decisionmaking by health system managers, policy makers and clinicians. Cochrane Database Syst Rev. 2012; CD009401. DOI: 10.1002/14651858. CD009401.pub2

6. Eysenck H.J. Meta-analysis or best-evidence synthesis? J Eval Clin Pract. 1995; 1: 29-36. DOI: 10.1111/j.1365-2753.1995.tb00005.x

7. Guyatt G., Rennie D., Meade M.O., Cook D.J. Users’ Guides to the Medical Literature: Essentials of Evidence-Based Clinical Practice. Third Edition. New York, NY: McGraw-Hill Education, 2015.

8. Ferguson K.N., Roberts C.T., Manley B.J., Davis P.G. Interventions to improve rates of successful extubation in preterm infants: a systematic review and meta-analysis. JAMA Pediatr. 2017; 171: 165 - 74. DOI: 10.1001/ jamapediatrics.2016.3015

9. Thompson S.G., Sharp S.J. Explaining heterogeneity in meta-analysis: a comparison of methods. Statist Med. 1999; 18: 2693-708.

10. Borenstein M., Higgins J.P.T., Hedges L.V., Rothstein H.R. Basics of meta-analysis: I2 is not an absolute measure of heterogeneity. Res Synth Methods. 2017; 8: 5-18. DOI: 10.1002/jrsm.1230

11. Yoder B.A., Stoddard R.A., Li M., King J., Dirnberger D.R., Abbasi S. Heated, Humidified high-flow nasal cannula versus nasal CPAP for respiratory support in neonates. Pediatrics. 2013; 131: e1482-90. DOI: 10.1542/ peds.2012-2742

12. Manley B.J., Owen L.S., Doyle L.W., Andersen C.C., Cartwright D.W., Pritchard M.A., et al. High-flow nasal cannulae in very preterm infants after extubation. N Engl J Med. 2013; 369: 1425-33. DOI: 10.1056/NEJMoa1 300071

13. Collins C.L., Holberton J.R., Barfield C., Davis P.G. A randomized controlled trial to compare heated humidified high-flow nasal cannulae with nasal continuous positive airway pressure postextubation in premature infants. J Pediatr. 2013; 162: 949-54. DOI: 10.1016/j.jpeds.2012.11.016

14. Wu W., Shi Y., Li F., Wen Z., Liu H. Surfactant administration via a thin endotracheal catheter during spontaneous breathing in preterm infants: surfactant administration via a thin endotracheal catheter. Pediatr Pulmonol. 2017; 52: 844-54. DOI: 10.1002/ppul.23651

15. Gopel W., Kribs A., Ziegler A., Laux R., Hoehn T., Wieg C., et al. Avoidance of mechanical ventilation by surfactant treatment of spontaneously breathing preterm infants (AMV): an open-label, randomized, controlled trial. Lancet. 2011; 378: 1627-34. DOI: 10.1016/S0140-6736(11)60986-0

16. Bao Y., Zhang G., Wu M., Ma L., Zhu J. A pilot study of less invasive surfactant administration in very preterm infants in a Chinese tertiary center. BMC Pediatr. 2015; 15: 21-7. DOI: 10.1186/s12887-015-0342-7

17. Kanmaz H.G., Erdeve O., Canpolat F.E., Mutlu B., Dilmen U. Surfactant administration via thin catheter during spontaneous breathing: randomized controlled trial. Pediatrics. 2013; 131: e502-9. DOI: 10.1542/ peds. 2012-0603

18. Kribs A., Roll C., Gopel W., Wieg C., Groneck P., Laux R., et al. Non-intubated surfactant application vs conventional therapy in extremely preterm infants: a randomized clinical trial. JAMA Pediatr. 2015; 169: 723-30. DOI: 10.1001/jamapediatrics.2015.0504

19. Conte F., Orfeo L., Gizzi C., Massenzi L., Fasola S. Rapid systematic review shows that using a high-flow nasal cannula is inferior to nasal continuous positive airway pressure as first-line support in preterm neonates. Acta Paediatr. 2018; 107: 1684-96. DOI: 10.1111/apa.14396

20. Lavizzari A., Veneroni C., Colnaghi M., Ciuffini F., Zannin E., Fuma-galli M., et al. Respiratory mechanics during NCPAP and HHHFNC at equal distending pressures. Arch Dis Child - Fetal Neonatal Ed. 2014; 99: F315-20. DOI: 10.1136/archdischild-2013-305855

21. Nair G., Karna P. Comparison of the effects of vapotherm and nasal CPAP in respiratory distress in preterm infants. Pediatr Acad Soc Annu Meet. 2005; 57: 2054.

22. Roberts C.T., Owen L.S., Manley B.J., Fraisland D.H., Donath S.M., Dalziel K.M., et al. nasal high-flow therapy for primary respiratory support in preterm infants. N Engl J Med. 2016; 375: 1142-51. DOI: 10.1056/ NEJMoa1 603694

23. Shin J., Park K., Lee E.H., Choi B.M. Humidified high flow nasal cannula versus nasal continuous positive airway pressure as an initial respiratory support in preterm infants with respiratory distress: a randomized, controlled non-inferiority trial. J Korean Med Sci. 2017; 32: 650-5. DOI: 10.3346/jkms.2017.32.4.650

24. Morley C.J., Davis P.G., Doyle L.W., Brion L.P., Hascoet J.M., Carlin J., et al. Nasal CPAP or intubation at birth for very preterm infants. N Engl J Med. 2008; 358: 700-8. DOI: 10.1056/NEJMoa072788

25. Schmolzer G.M., Kumar M., Pichler G., Aziz K., O’Reilly M., Cheung P.Y. Non-invasive versus invasive respiratory support in preterm infants at birth: systematic review and meta-analysis. BMJ. 347: f5980. DOI: 10.1136/bmj. f5980

26. SUPPORT Study Group. Early CPAP versus surfactant in extremely preterm infants. N Engl J Med. 2010; 362: 1970-9. DOI: 10.1056/ NEJMoa0 911783

27. Rich W., FinerN.N., Gantz M.G., Newman N.S., HensmanA.M., Hale E.C., et al. Enrollment of extremely low birth weight infants in a clinical research study may not be representative. Pediatrics. 2012; 129: 480-4. DOI: 10.1542/peds.2011-2121

28. King B.C., Gandhi B.B., Jackson A., Katakam L., Pammi M., Suresh G. Mask versus prongs for nasal continuous positive airway pressure in preterm infants: a systematic review and meta-analysis. Neonatology. 2019; 4: 1-15. DOI: 10.1159/000496462

29. Bashir T., Murki S., Kiran S., Reddy V.K., Oleti T.P. ’Nasal mask’ in comparison with ‘nasal prongs’ or ‘rotation of nasal mask with nasal prongs’ reduce the incidence of nasal injury in preterm neonates supported on nasal continuous positive airway pressure (nCPAP): a randomized controlled trial. PLoS ONE. 2019; 14: e0211476. DOI: 10.1371/journal. pone.0211476

30. Chandrasekaran A., Thukral A.,Jeeva Sankar M.,Agarwal R., PaulV.K., Deorari A.K. Nasal masks or binasal prongs for delivering continuous positive airway pressure in preterm neonates-a randomised trial. Eur J Pediatr. 2017; 176: 379-86. DOI: 10.1007/s00431-017-2851-x

31. Goel S., Mondkar J., Panchal H., Hegde D., Utture A., Manerkar S. Nasal mask versus nasal prongs for delivering nasal continuous positive airway pressure in preterm infants with respiratory distress: a randomized controlled trial. Indian Pediatr. 2015; 52: 1035-40. DOI: 10.1007/s13312-015-0769-9

32. Kieran E.A., Twomey A.R., Molloy E.J., Murphy J.F.A., O’Donnell C.P.F. Randomized trial of prongs or mask for nasal continuous positive airway pressure in preterm infants. Pediatrics. 2012; 130: e1170-6. DOI: 10.1542/peds.2011-3548

33. Say B., Kanmaz Kutman H.G., Oguz S.S., Oncel M.Y., Arayici S., Canpolat F.E., et al. Binasal prong versus nasal mask for applying CPAP to preterm infants: a randomized controlled trial. Neonatology. 2016; 109: 258-64. DOI: 10.1159/000443263

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)