Торакоасфиктическая дистрофия (синдром Жёна): обзор литературы и клинические наблюдения
РезюмеТоракоасфиктическая дистрофия (синдром Жёна) - редкое генетически гетерогенное заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу, характеризуемое развитием генерализованной остеохондродисплазии, аномалиями костной системы, поражением внутренних органов и глаз. В основе синдрома лежат мутации в генах IFT80, DYNC2H1, WDR19, TTC21B, расположенных в локусах хромосом 3q25.33, 11q22.3, 4p14, 2q24.3 соответственно, а также мутации в локусе хромосомы 15q13. Эти гены играют важную роль в функционировании цилий в организме млекопитающих. В статье представлены современные данные литературы о генетике, патогенезе, клинической, рентгенологической и КТ-картине, диагностике и терапии этого редкого заболевания. Также впервые в России описана серия наблюдений 7 пациентов с синдромом Жёна. Сочетание таких симптомов, как отставание роста окружности грудной клетки, укорочение конечностей, дыхательная недостаточность, в том числе с кислородозависимостью, рецидивирующие инфекции дыхательных путей, задержка моторного развития, у наблюдавшихся пациентов позволило диагностировать синдром Жёна во всех случаях.
Ключевые слова:синдром Жёна, торакоасфиктическая дистрофия, генетика, дыхательная недостаточность, кислородозависимость, дети, диагностика, клинические наблюдения
Неонатология: новости, мнения, обучение. 2015. № 4. С. 47-59.
Торакоасфиктическая дистрофия (ТАД, синдром Жёна - СЖ, асфиктическая дисплазия грудной клетки, код OMIM 208500) - редкое генетически гетерогенное заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу, характеризуемое развитием генерализованной остеохондродисплазии, аномалиями костной системы, поражением внутренних органов и глаз. Эпонимное название заболевания происходит от фамилии французского педиатра M. Jeune, который в 1955 г. и соавт. впервые описал ТАД [1].
По данным J.D. Phillips и соавт. (2008), распространенность данного заболевания варьирует от 1:100 000 до 1:130 000 новорожденных [2].
Этиология СЖ гетерогенна. Длительное время считалось, что причиной данного заболевания является мутация, расположенная в локусе хромосомы 15q13 [3]. В настоящее время СЖ расценивается как генетически гетерогенное расстройство. Так, по данным P.L. Beales и соавт. (2007), генетические мутации, приводящие к возникновению CЖ, могут локализоваться в гене IFT80 в локусе хромосомы 3q25.33 [4]. В современной литературе также представлены данные об ассоциации синдрома Жёна с мутациями в генах DYNC2H1(11q22.3), WDR19 (4p14), TTC21B (2q24.3) [5-7]. Все эти гены, как и ген IFT80, играют важную роль в функционировании цилий в организме млекопитающих [4, 5, 7]. Цилии (реснички) представляют собой органеллы, расположенные на апикальной поверхности клеток, встречающиеся в разных органах.
Данные органеллы играют роль рецепторов, участвуют в передаче сигналов в нейронах, миоцитах и клетках соединительной ткани посредством сгибания осевой нити аксонемы реснички. Существует гипотеза, что изменчивость в направлении и ориентации аксонем важна для скоординированной интеграции клеток в тканях организма. Особенно это касается таких структур, как ростовая пластинка и суставной хрящ, где содержание клеток невелико и они непосредственно не контактируют друг с другом [8]. Цилии принимают участие в развитии костной и гепатобилиарной систем, нефронов, сетчатки глаза и других структур организма [9]. Таким образом, СЖ относится к группе генетически обусловленных заболеваний, возникающих при нарушении структуры или функции ресничек - цилиопатий [7, 10-13].
Цилиопатии являются плейотропными заболеваниями и характеризуются такими общими, вариабельными в зависимости от заболевания, клиническими симптомами, как поликистоз почек, печени и поджелудочной железы, дегенерация сетчатки глаза, асимметрия внутренних органов, костные, челюстно-лицевые дефекты и дефекты одонтогенеза, дефекты нервной системы, гидроцефалия, ожирение, бесплодие (табл. 1).
&hide_Cookie=yes)
Для патологии костной системы при СЖ характерны низкий рост и деформация грудной клетки, форма которой становится узкой и удлиненной или колоколообразной.
Грудная клетка имеет цилиндрическую форму, сдавлена с боков. Ребра очень короткие, недоразвитые, почти не растут в длину, расположены горизонтально, а вся грудная клетка выглядит гипопластичной и малоподвижной [14-21]. Кроме низкого роста и деформации грудной клетки, для СЖ также типичны укорочение конечностей (микромелия) и пальцев (брахидактилия) [22]. По данным L.O. Langer и соавт. (1968), эти признаки обнаруживаются более чем у 70% пациентов [23].
У детей до 7-8 лет происходят интенсивный рост и дифференцировка бронхиального дерева, увеличение количества альвеол, однако формирование нижних дыхательных путей при наличии костной патологии может отклоняться от нормы. Сужение размеров грудной клетки приводит к сдавлению органов средостения, нарушению формирования легочной ткани, легочной гипоплазии. В результате жизненная емкость легких становится недостаточной для обеспечения нормальной оксигенации [9, 24]. У пациентов с СЖ развивается дыхательная недостаточность (ДН), степень тяжести которой коррелирует с выраженностью деформации грудной клетки и возрастом пациента. Следует отметить, что у некоторых пациентов уже в раннем неонатальном периоде наблюдается тяжелое течение заболевания с высокой летальностью [22, 25]. У детей с СЖ отмечают тахипноэ с преобладанием брюшного типа дыхания, так как грудная клетка практически не участвует в акте дыхания. Физикальное обследование выявляет сужение грудной клетки, окружность которой значительно меньше окружности головы как в период новорожденности, так и в последующем. При легком течении СЖ форма грудной клетки узкая и удлиненная, что в меньшей степени приводит к нарушению развития органов дыхательной системы. У таких пациентов развивается ДН легкой степени тяжести [22, 26]. Более тяжелое течение заболевания наблюдается при колоколообразной деформации грудной клетки. При этом могут возникать эпизоды апноэ [26, 27]. Частым осложнением СЖ является легочная гипертензия (ЛГ). У всех пациентов отмечается высокий риск развития инфекций нижних дыхательных путей [26].
Дыхательная недостаточность и рецидивирующие респира- торные инфекции - основные причины летальных исходов у пациентов с СЖ в возрасте до 2 лет [28].
Таким образом, скелетные аномалии и поражение респираторной системы служат основными клиническими проявлениями СЖ. Вместе с тем при данном заболевании может развиваться различной степени выраженности патология других органов. При СЖ поражаются почки, печень, поджелудочная железа, реже - желудочно-кишечный тракт, нервная система и глаза [6, 29].
По данным B. Tuysuz и соавт. (2009), патология почек и печени встречается приблизительно в 30% наблюдений, при этом у 38% больных с поражением почек развивается почечная недостаточность [22]. A.M. Lehman и соавт. (2010) считают, что патология почек наблюдается у 40% пациентов с ТАД [29]. Поражение почек чаще развивается после первых 2 лет жизни, став результатом неправильного восприятия сигналов, необходимых для роста и развития почечной ткани, из-за нарушенной работы цилий в клетках эпителия нефрона. Это приводит к тубулоинтерстициальной нефропатии, атрофии и кистозным изменениям в паренхиме почек, нарушению функции канальцевого аппарата, расширению его структур, диффузному интерстициальному фиброзу, перигломерулярному фиброзу и гломерулярному склерозу, развивается нефронофтиз I (ювенильного) типа [1, 22, 30-36].
Первые симптомы почечной недостаточности у пациентов проявляются снижением концентрационной функции почек.
Позже возникают полиурия, протеинурия, повышение уровней мочевины и креатинина в крови [37]. Почечная недостаточность - основная причина летального исхода у пациентов с СЖ в возрасте от 3 до 10 лет [22, 26].
Патология печени возникает в результате неправильного развития протоковой пластинки в период эмбриогенеза. Протоковая пластинка образуется из клеток печени, расположенных вокруг сосудов, и обеспечивает формирование нормальной архитектоники печени [38]. Некоторые структурные изменения печени, такие, как поликистоз, пролиферация эпителия желчных протоков и портальный фиброз, как правило, протекают бессимптомно и обнаруживаются только при ультразвуковом исследовании (УЗИ) или на аутопсии [29]. Однако при СЖ могут возникать и клинически значимые нарушения, включающие гепатомегалию, портальную гипертензию, цирроз, холестаз [6, 29, 39].
Большинство литературных источников указывает на манифестацию поражений внутренних органов у пациентов с СЖ в возрасте старше 2 лет, однако S.N. Reddy и соавт. (2011) описали клиническое наблюдение 3-месячного пациента с диагнозом СЖ с пролонгированным неонатальным холестазом. При объективном исследовании печень и селезенка были увеличены в размерах, твердой консистенции.
При УЗИ брюшной полости выявили гепатоспленомегалию, увеличение общего желчного протока. По данным биопсии печени обнаруживался портальный фиброз с расширением желчных протоков без признаков воспаления или некроза.
Спустя 1 мес ребенок умер вследствие тяжелой ДН [39].
Иногда заболевание может протекать с поражением поджелудочной железы. Патоморфологически обнаружи- ваются кистозные изменения и фиброз. Следует отметить, что при этом клинические проявления чаще всего не регистрируются [40].
Частота офтальмологических нарушений при СЖ составляет 15% [22]. К патологии глаз, встречающейся при СЖ, относят гипоплазию зрительного нерва, дистрофию и пигментацию сетчатки, нистагм, миопию и прогрессивное ухудшение зрения [29, 37]. I. Casteels и соавт. (2000) наблюдали 5-летнюю девочку с СЖ, у которой развилась патология органа зрения. В 5 лет она стала жаловаться на потерю остроты зрения, ребенок cтал хуже видеть предметы, плохо ориентироваться в темноте. При исследовании глазного дна были выявлены гипоплазия зрительного нерва, дистрофия и пигментация сетчатки [41].
Имеются данные о том, что цилиопатия у пациентов с СЖ со стороны нервной системы проявляется вентрикуломегалией и гидроцефалией [4]. В целом неврологические нарушения у пациентов с СЖ нетипичны.
Желудочно-кишечные проявления СЖ также встречаются нечасто. Они могут быть аналогичны симптомам болезни Гиршпрунга в результате нарушения иннервации фрагмента толстой кишки, что проявляется упорным запором [6].
T. Hall и соавт. (2009) описали 4-месячного мальчика с СЖ, у которого проявлением патологии желудочно-кишечного тракта стала мальротация кишечника. У ребенка отмечались периодические эпизоды рвоты. Развитие аспирационной пневмонии усугубило тяжелую респираторную патологию.
Авторы предположили, что такая аномалия развития кишечника у ребенка была связана с нарушением функционирования ресничек из-за мутации в гене IFT80 [42]. До этого ассоциация СЖ с синдромом мальротации никогда не была представлена в литературе. Однако в 2 случаях болезни Гиршпрунга, связанной с СЖ, сообщалось о наличии у пациентов мальротации кишечника [43].
К методам пренатальной диагностики СЖ относят УЗИ и магнитно-резонансную томографию (МРТ). УЗИ позволяет выявить признаки заболевания уже на 14-й неделе беременности, однако установить точный диагноз во время беременности весьма затруднительно [46]. По данным УЗИ можно предположить наличие СЖ при обнаружении таких диагностических признаков, как непропорциональные размеры туловища, аномально малые размеры грудной клетки, короткие конечности, увеличенные в размерах печень и живот, микрогастрия, неидентифицируемые дыхательные движения плода, снижение копчико-теменного размера плода [42, 45-47]. МРТ может выявить такие признаки, как деформация грудной клетки и гипоплазия легких [48].
Генетическое исследование в некоторых странах (Германия, Нидерланды, Испания, Португалия, Канада) проводится с использованием генетических панелей, в состав которых входит спектр возможных мутаций. Количество исследуемых мутаций достигает 77 [49].
При СЖ наблюдаются особые рентгенографические изменения: узкая, цилиндрическая или колоколообразная грудная клетка; короткие, широкие, горизонтально расположенные ребра; неровные реберно-хрящевые сочленения; высоко расположенные ключицы (на уровне V или VI шейного позвонка), имеющие вид велосипедного руля; нарушения структуры и уменьшение размера длинных костей; полидактилия; гипоплазия фаланг пальцев рук и ног c конусовидными эпифизами; изменение формы таза (крылья подвздошных костей в форме квадрата, укороченная подвздошная кость с характерным трезубцем в области вертлужной впадины); иногда определяются пневмонические очаги в легких. Сердце бывает увеличенным, шарообразным из-за гипертрофии правого желудочка в результате ЛГ [14-21]. Рекомендуется проводить допплеровское эхокардиографическое (ЭхоКГ) исследование с измерением систолического давления в легочной артерии для исключения ЛГ.
Высокоразрешающая компьютерная томография (ВРКТ) органов грудной клетки является чувствительным методом оценки структуры легких и определения объема грудной клетки. Развитие диспластических или кистозных изменений в легких, диагностированных по данным ВРКТ, исключает возможность хирургического лечения на том основании, что, если в легких уже возникли такие изменения, шансы на улучшение прогноза будут невелики. Благодаря определению размера грудной клетки можно рассчитать предполагаемый объем расширения грудной полости при оперативном вмешательстве [51].
В табл. 2 обобщены данные о 47 наблюдениях СЖ, представленных в доступной литературе с 1977 по 2012 г.
&hide_Cookie=yes)
Дифференциальную диагностику СЖ проводят с ахондроплазией, синдромом Эллиса-ван Кревельда, синдромом коротких ребер - полидактилии типа III и IV, синдромом Швахмана-Даймонда.
Ахондроплазия - системное заболевание скелета, в основе которого лежит замедление роста костей и хрящей.
Ахондроплазия является распространенным типом карликовости. Ведущее проявление данного заболевания - укорочение сегментов конечностей. Так же как и при СЖ, у пациентов с ахондроплазией наблюдаются проксимальное укорочение конечностей и длинная узкая грудная клетка. Однако в отличие от СЖ при ахондроплазии развивается макроцефалия с выпирающими лобными буграми и гипоплазией средней зоны лица [52, 53].
Синдром Эллиса-ван Кревельда (хондроэктодермальная дисплазия) - наследственное заболевание, фенотипически весьма похожее на СЖ. Схожесть этих двух синдромов заключается в таких признаках, как нанизм, вызываемый хондродистрофией, проявляющийся непропорциональными короткими конечностями, микромелия, полидактилия, обычно на руках. Иногда у больных с синдромом Эллиса-ван Кревельда отмечается дистрофия грудной клетки, приводящая к ее сужению и нарушению дыхания. Отличительными особенностями синдрома Эллиса-ван Кревельда являются дисплазия ногтей, волос и зубов, врожденные пороки сердца, расщепление нёба, отсутствие уздечки верхней губы, врожденная катаракта [22, 54].
Синдром коротких ребер-полидактилии типа III, называемый также типом Верма-Наумова, проявляется еще более, чем при СЖ, короткими ребрами. Полидактилия встречается у подавляющего числа пациентов с данным синдромом. Синдром коротких ребер-полидактилии типа IV, или типа Бимер-Лангера, также проявляется чрезвычайно короткими ребрами, омфалоцеле, неопределенным полом и незараще- нием верхней губы. При всех типах синдрома коротких ребер-полидактилии наблюдается более тяжелое по сравнению с СЖ клиническое течение [54].
Синдром Швахмана-Даймонда - это аутосомно-рецессивное заболевание, характеризуемое экзокринной недостаточностью поджелудочной железы, скелетной дисплазией преимущественно длинных трубчатых костей и реберно-хрящевых сочленений, недостаточностью костного мозга. От СЖ данное заболевание отличает липоматоз поджелудочной железы, развивающийся в более раннем возрасте у всех пациентов. Скелетная дисплазия у пациентов с синдромом Швахмана-Даймонда протекает в виде клинодактилии, кифоза, сколиоза, варусного искривления шейки бедра, эпифизеолиза бедренной кости и остеопении [50]. Основная отличительная черта синдрома Швахмана-Даймонда - недостаточность функции костного мозга. У пациентов наблюдаются различные гематологические нарушения, наиболее часто - нейтропения (98%), анемия (42%), тромбоцитопения (34%) и панцитопения (19%); существует вероятность развития миелодисплазии или острого миелоидного лейкоза [50].
Большинству пациентов с СЖ для нормального функционирования органов грудной клетки и повышения качества жизни требуется проведение хирургической коррекции. За последние годы разработано несколько вариантов пластических операций при ТАД. Выполняют стандартную операцию Nuss, в начале которой производится небольшой разрез по передней подмышечной линии с обеих сторон; затем вводят интродьюсер, который представляет собой пластиковую трубку и выполняет функцию проводника. После этого вводят изогнутую пластину по ходу интродьюсера, после установки которого выполняют ротацию пластины на 180°. Под действием сопротивления пластины передняя стенка грудной клетки принимает естественное положение. Получены данные об успешном лечении методом Nuss детей с легкой формой CЖ [37]. Также проводится срединная стернотомия, модифицированная операция по Nuss - стернопластика с использованием титановых пластин и отведением ребер под действием силы упругости имплантата. Таким образом, проводится горизонтальное и вертикальное расширение грудной клетки [26, 27, 56-61]. Для лучшего результата иногда проводятся две повторные операции [57].
Латеральное расширение грудной клетки впервые разработано J.T. Davis и соавт. (1995) как более безопасный метод лечения СЖ у детей старше одного года. Эта операция направлена на увеличение размеров грудной клетки способом зигзагообразной остеотомии ребер с каждой стороны с последующим расширением объема грудной клетки. После того как объем грудной клетки увеличился, легкие могут заполнить образовавшееся пространство, в результате чего происходит кратковременное уменьшение проявлений респираторных симптомов. Тем не менее детям, перенесшим данную операцию, в дальнейшем потребуются повторные оперативные вмешательства, для того чтобы увеличить размер грудной клетки соответственно возрасту и развитию ребенка [61].
Помимо хирургических методов лечения пациентам с СЖ проводится симптоматическая терапия. В первую очередь следует обеспечить нормальную дыхательную функцию.
Степень ДН у пациентов с СЖ варьирует от умеренной, когда нет необходимости в респираторной поддержке, до тяжелой, при которой необходима постоянная кислородотерапия [56]. Лечение рецидивирующих респираторных инфекций проводится различными антибактериальными (в высоких дозах) или противовирусными препаратами. Всем больным с ТАД показана иммунизация против гриппа и других респираторных патогенов. Для лечения терминальной почечной недостаточности используют диализ либо решается вопрос о трансплантации почек. Полагают, что благодаря применению урсодезоксихолевой кислоты можно замедлить процесс прогрессирования печеночной дисфункции [27, 62].
Данный препарат используется для лечения холестаза у детей с билиарной атрезией и может применяться у детей с билиарной дисгенезией при СЖ. P. Labrune и соавт. (1999) сообщили о 3 наблюдениях, в которых применение урсодезоксихолевой кислоты позволило контролировать прогрессирование болезни печени [63].
Прогноз при СЖ зависит от множества факторов. В наибольшей степени прогноз зависит от степени поражения грудной клетки и патологии других органов. Ведущей причиной смерти служит патология дыхательной системы, преимущественно происходящая в тех случаях, когда возраст ребенка не превышает 2 лет, в то время как почечная патология является основной причиной смерти больных в возрасте старше 2 лет [17]. В доступной литературе нет данных о том, что патология печени при СЖ служит причиной смерти, однако R. Oberklaid и соавт. (1977) предположили, что фиброз паренхимы печени увеличивается пропорционально возрасту пациентов, выживших в первые 2 года жизни [51]. По данным разных авторов, летальность в первые 2 года жизни у больных СЖ составляет 60-80%. При этом большинство летальных исходов регистрируется в неонатальном периоде [28]. У выживших детей грудная клетка со временем расширяется, происходит наверстывание роста. Таким образом, СЖ - это заболевание с неблагоприятным прогнозом, однако благодаря развитию и внедрению радикальных методов терапии, таких, как торакопластика и трансплантация органов, прогноз может быть более благоприятным.
Под нашим наблюдением с 2010 по 2015 г. находились 7 пациентов с этим редким заболеванием, 2 мальчика и 5 девочек, родившихся на 24-40-й неделе гестации (32±5,1) с массой тела при рождении 485-3480 г (1796±1225,9 г), 5 из них были недоношенными (табл. 3). Возраст варьировал от 4 мес до 4 лет, 2 пациентов умерли в возрасте 11 мес и в 1 год 9 мес. Обследование всех пациентов включало клинический осмотр, антропометрические измерения, стандартные гематологические и, биохимические исследования, рентгенографию органов грудной клетки, ЭхоКГ, УЗИ органов брюшной полости и почек, 2 пациентам была проведена ВРКТ органов грудной клетки. В неонатальном периоде у всех детей наблюдались дыхательные нарушения, требовавшие проведения респираторной терапии. В качестве инициальной респираторной поддержки всем новорожденным проводилась искусственная вентиляция легких (ИВЛ) с переходом на постоянное положительное давление в дыхательных путях через носовые катетеры (nCPAP) в течение 2-33 (16,3±9,2) сут, у 4 пациентов сформировалась тяжелая бронхолегочная дисплазия (БЛД). 4 детей после выписки со II этапа выхаживания нуждались в домашней кислородотерапии, у 3 из них была БЛД. У всех пациентов отмечались частые рецидивирующие респираторные инфекции, ставшие причиной регоспитализаций с развитием тяжелой дыхательной недостаточности (ДН), требовавшей дополнительной оксигенации, 5 детям проводилась повторная ИВЛ.
&hide_Cookie=yes)
Клинически у всех пациентов были обнаружены отставание роста окружности грудной клетки, неравномерное укорочение конечностей (рис. 1), у 2 детей печень и селезенка пальпировались на 3-4 см ниже края реберной дуги. По данным антропометрии, рост всех пациентов был ниже 50-го центиля. Окружность головы при рождении у наблюдавшихся пациентов составляла 33, 22, 32, 28, 22,5, 24, 34 см, окружность грудной клетки 31, 19, 30, 22, 17, 18, 29 см соответственно. У 5 пациентов окружность головы в возрасте 9 мес составляла 46, 36, 45, 40, 35 см, грудной клетки - 41, 33, 42, 37, 33 см соответственно. 2 детей из нашей серии наблюдений не достигли возраста 10 мес, окружность головы в возрасте 6 и 4 мес у них составила 33 и 40 см, грудной клетки - 29 и 33 см соответственно. Известно, что в норме в возрасте 3 мес эти показатели сравниваются и в течение всей жизни преобладают показатели окружности грудной клетки. У наблюдавшихся пациентов с СЖ в любом возрасте окружность головы преобладала над окружностью грудной клетки. У всех детей отмечались гипотрофия II-III степени и задержка темпов психомоторного развития.
&hide_Cookie=yes)
На рентгенограммах органов грудной клетки у всех пациентов были выявлены типичные признаки СЖ: узкая грудная клетка, горизонтально расположенные ребра, высокая конфигурация ключиц, имеющих вид велосипедного руля. У 1 пациента обнаружены деформация костей таза и дисплазия обоих тазобедренных суставов.
У 3 детей в неонатальном периоде отмечались явления холестаза, зарегистрированные по данным биохимических анализов крови. По данным УЗИ, гепатомегалия отмечена у 2 пациентов, спленомегалия - у 1, нефрокальциноз - у 1 ребенка. По данным ЭхоКГ зарегистрирована высокая ЛГ у 3 детей, в терапии которой все они получали силденафил, положительно зарекомендовавший себя у детей с ЛГ, осложняющей БЛД [64]. При рождении диагноз был поставлен только одному ребенку, остальным детям диагноз поставлен впервые при поступлении под наше наблюдение.
В серии наблюдений обращает на себя внимание большое число недоношенных детей, страдающих БЛД (4 из 7 пациентов), которая у 3 детей осложнилась высокой ЛГ.
В то же время только у 1 ребенка отмечено поражение почек (нефрокальциноз), что можно связать с возрастом наблюдавшихся детей. Развитие СЖ описано у недоношенных детей. Так, B. Drera и соавт. (2014) представили наблюдение ребенка с СЖ, рожденного на 28-й неделе гестации с массой тела при рождении 1320 г, рост ребенка составлял 36 см, окружность головы - 28 см, окружность грудной клетки - 22 см. Ребенок умер в возрасте 7 сут жизни от тяжелой ДН [65].
Представляем наблюдение доношенного ребенка с СЖ, которому была выполнена ВРКТ грудной клетки (пациент 3). Новорожденная девочка С. после рождения переведена в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) на 1-е сутки жизни с направляющим диагнозом: внутриутробная пневмония, множественные пороки развития.
Из анамнеза известно, что ребенок от соматически здоровой женщины 32 лет, от 2-й беременности (1-я - самопроизвольные роды на 38-й неделе гестации, мальчик, 5 лет, здоров), протекавшей с угрозой прерывания во II триместре. Роды самопроизвольные, срочные, на 40-й неделе гестации, масса тела при рождении 3200 г, рост 51 см, окружность головы 32 см, груди - 30 см, оценка по шкале Апгар 6/7 баллов.
Состояние при рождении расценено как тяжелое, обусловленное ДН, течением внутриутробной пневмонии. Девочка в 1-е сутки жизни была интубирована, переведена на ИВЛ, экстубирована на 3-и сутки жизни. На 4-е сутки жизни ребенок переведен на II этап выхаживания.
Девочка неоднократно, каждые 1-2 мес, находилась на стационарном лечении в разных больницах Москвы, причиной госпитализации стали рецидивирующие респираторные инфекции, в том числе потребовавшие проведения кислородотерапии (в возрасте 8 мес - правосторонняя пневмония, в 9 мес - острый бронхит, в 1 год 2 мес - двусторонняя пневмония, в 1 год 4 мес - двусторонняя полисегментарная пневмония, в 1 год 5 мес - острый бронхит).
В возрасте 6 мес осмотрена генетиком, по фенотипическому статусу заподозрен СЖ, генетическое исследование не проводилось.
В возрасте 1 года 8 мес была госпитализирована в ОРИТ, где при обследовании поставлен диагноз "двусторонняя полисегментарная пневмония". ДН III степени. Кислородозависимость. Синдром Жёна, формирующийся пневмосклероз.
Белково-энергетическая недостаточность III степени. Кахексия. На момент поступления при осмотре: тургор тканей резко снижен, грудная клетка резко уменьшена, деформирована, конечности укорочены, видимые слизистые оболочки сухие, цианотичные. Масса тела 4800 г, рост 72 см, окружность головы - 46 см, окружность груди 43 см. ЧДД 50 в минуту. SatO2 62%. Дыхание самостоятельное с резким втяжением уступчивых мест грудной клетки, отмечалось раздувание крыльев носа. Аускультативно дыхание жесткое, проводится с обеих сторон, ослаблено в нижних отделах слева, с двух сторон выслушиваются разнокалиберные хрипы. При санации из носоглотки аспирируется небольшое количество слизистой мокроты. ЧСС 164 в минуту.
АД 80/40 мм рт.ст. Тоны сердца приглушены, ритмичные, систолический шум на верхушке. Границы относительной сердечной тупости не расширены. Живот не вздут, доступен глубокой пальпации. Печень увеличена, пальпируется на 5 см ниже края реберной дуги, селезенка - на 1 см. По данным рентгенографии органов грудной клетки визуализировались изменения, типичные для СЖ - колоколообразная деформация грудной клетки, горизонтальное расположение ребер, ключицы по типу велосипедного руля (рис. 2). При проведении ВРКТ определялись признаки уменьшения объема легких, двусторонней полисегментарной пневмонии на фоне двусторонних рубцово-фиброзных изменений, формирующегося пневмосклероза (рис. 3). За время пребывания в ОРИТ девочка находилась на ИВЛ в течении 5 сут.
&hide_Cookie=yes)
В возрасте 1 года 9 мес у ребенка резко наросли симптомы ДН, в связи с чем девочка вновь была госпитализирована в ОРИТ. При поступлении отмечалось спонтанное, неадекватное, поверхностное, аритмичное дыхание. Одышка смешанного характера с преобладанием инспираторного компонента, с участием в акте дыхания вспомогательной мускулатуры и втяжением уступчивых мест грудной клетки, также отмечалось раздувание крыльев носа. Оксигенация по данным пульсоксиметра неудовлетворительная. Девочка была интубирована, проводилась ИВЛ. При обследовании поставлен диагноз: CЖ. РСВ-инфекция, острый бронхиолит, тяжелое течение. Двусторонняя полисегментарная пневмония. ДН III степени. Белково-энергетическая недостаточность III степени. Кахексия. Анемия. Отмечалась отрицательная клиническая динамика: ухудшение состояния, сатурация снижалась на 10-20% каждые 4 ч, достигнув значения 25-0%. АД не определялось. Проводимые реанимационные мероприятия были неэффективными, зафиксирована биологическая смерть.
В представленном наблюдении комбинация таких диагностических критериев, как отставание показателей роста и окружности грудной клетки от нормальных величин, укорочение конечностей, ДН, рецидивирующие респираторные инфекции, задержка психомоторного развития, позволила установить у ребенка диагноз "синдром Жёна". Данный диагноз необходимо предполагать у дисморфичных пациентов, нуждающихся в проведении оксигенотерапии в неои постнеонатальном периодах, включая домашнюю оксигенотерапию. Очень важно исключать данное заболевание у кислородозависимых детей, поскольку СЖ может быть одной из причин как острой, так и пролонгированной кислородозависимости.
ЛИТЕРАТУРА
1. Jeune M., Beraud C., Carron R. Dystrophie thoracique asphyxiante de caractere familial // Arch. Fr. Pediatr. 1955. Vol. 12. P. 886-891.
2. Phillips J.D., Van Aalst J.A. Jeune’s syndrome (asphyxiating thoracic dystrophy): congenital and acquired // Semin. Pediatr. Surg. 2008. Vol. 17, N 3. P. 167-172.
3. Morgan N.V., Bacchelli C., Gissen P. et al. A locus for asphyxiating thoracic dystrophy, ATD maps to chromosome 15q13 // J. Med. Genet. 2003. Vol. 40. P. 431-435.
4. Beales P.L., Bland E., Tobin J.L. et al. IFT80, which encodes a conserved intraflagellar transport protein, is mutated in Jeune asphyxiating thoracic dystrophy // Nat. Genet. 2007. Vol. 39. P. 727-729.
5. Dagoneau N., Goulet M., Genevieve D. et al. DYNC2H1 mutations cause asphyxiating thoracic dystrophy and short rib-polydactyly syndrome, type III // Am. J. Hum. Genet. 2009. Vol. 84. P. 706-71.
6. Jones K.L. Smith’s Recognizable Patterns of Human Malformation. 6th ed. Philadelphia, PA : Elsevier; Saunders, 2006. P. 450-452.
7. Badano J.L., Mitsuma N., Beale P. et al. The ciliopathies: an emerging class of human genetic disorders // Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 2006. Vol. 7. P. 125-148.
8. Satir P., Pedersen L.B., Christensen S.T. The primary cilium at a glance // J. Cell Sci. 2010. Vol. 123. P. 499-503.
9. Ferkol T. Primary ciliary dyskinesia (Immotile cilia syndrome) // Nelson Textbook of Pediatrics. 19th ed. / eds R.M. Kliegman, B.F. Stanton, J.W. St. Geme III, N.F. Schor et al. Philadelphia, PA : Elsevier; Saunders, 2011. P. 1497e2-1497e6.
10. Huber C., Cormier-Daire V. Ciliary disorder of the skeleton // Am. J. Med. Genet. Pt C (Seminars in Medical Genetics). 2012. Vol. 160C. P. 165-174.
11. McInerney-Leo A.M., Schmidts M., Cortes C.R. et al. Short-rib polydactyly and Jeune syndromes are caused by mutations in WDR60 // Am. J. Hum. Genet. 2013. Vol. 93, N 3. P. 515-523.
12. Schmidts M., Vodopiutz J., Christou-Savina S. et al. Mutations in the gene encoding IFT dynein complex component WDR34 cause Jeune asphyxiating thoracic dystrophy // Am. J. Hum. Genet. 2013. Vol. 93, N 5. P. 932-944.
13. Baujat G., Huber C., Hokayem E.J. et al. Asphyxiating thoracic dysplasia: clinical and molecular review of 39 families // J. Med. Genet. 2013. Vol. 50. P. 91-98.
14. Barnes N.D., Hull D., Simons J.S. Thoracic dystrophy // Arch. Dis. Child. 1969. Vol. 44. P. 11-17.
15. Cortina H., Beltran J., Olague R. et al. The wide spectrum of the asphyxiating thoracic dysplasia // Pediatr. Radiol. 1979. Vol. 8. P. 93-99.
16. Friedman J.M., Kaplan H.G., Hall J.G. The Jeune syndrome (asphyxiating thoracic dystrophy) in an adult // Am. J. Med. 1975. Vol. 59. P. 857-862.
17. Hennekam R.C.M., Beemer F.M., Gerards L.J., Cats B. Thoracic pelvic phalangeal dystrophy (Jeune syndrome) // Tijdschr. Kindergeneeskd. 1983. Vol. 51. P. 95-100.
18. Herdman R.C., Langer L.O. The thoracic asphyxiant dystrophy and renal disease // Am. J. Dis. Child. 1968. Vol. 116. P. 192-201.
19. Kajantie E., Andersson S., Kaitila I. Familial asphyxiating thoracic dysplasia: clinical variability and impact of improved neonatal intensive care // J. Pediatr. 2001. Vol. 139. P. 130-133.
20. Pirnar T., Neuhauser E.B.D. Asphyxiating thoracic dystrophy of the newborn // Am. J. Roentgen. 1966. Vol. 98. P. 358-364.
21. Razzi A., Rosso C., Durand P. Anatomopathological contribution to asphyxiating thoracic dystrophy of the unweaned child (Jeune’s disease) find considerations on the therapeutic usefulness of a surgical operation on the ribs // Panminerva Med. 1965. Vol. 8. P. 444-449.
22. Tuysuz B., Baris S., Aksoy F., Madazh R. et al. Clinical variability of asphyxiating thoracic dystrophy (Jeune) syndrome: evaluation and classification of 13 patients // Am. J. Med. Genet A. 2009. Vol. 149, N 8. P. 1727-1733.
23. Langer L.O. Thoracic-pelvic-phalangeal dystrophy: Asphyxiating thoracic dystrophy of the newborn, infantile thoracic dystrophy // Radiology. 1968. Vol. 91. P. 447-456.
24. Ochs M., O’Brodovich H. The structural and physiologic basis for respiratory disease // Kendig and Chernick’s Disorders of the Respiratory Tract in Children. 8th ed. / eds R.W. Wilmott, T.F. Boat, A. Bush, V. Chernick et al. Philadelphia, PA : Elsevier; Saunders, 2012. P. 35-74.
25. Boas S.R. Skeletal diseases influencing pulmonary function // Nelson Textbook of Pediatrics. 19th ed. / eds R.M. Kliegman, B.F. Stanton, J.W. St. Geme III, N.F. Schor et al. Philadelphia, PA : Elsevier; Saunders. 2011. P. 1516-1518.
26. Keppler-Noreuil K.M., Adam M.P., Welch J., Muilenburg A., Willing M.C. Clinical insights gained from eight new cases and review of reported cases with Jeune syndrome (asphyxiating thoracic dystrophy) // Am. J. Med. Genet A. 2011. Vol. 155A, N 5. P. 1021-1032.
27. Chen H. Medscape Reference. Genetics of asphyxiating thoracic dystrophy (Jeune syndrome). URL: http://emedicine.medscape.com/article/945537 - overview. Updated June 27, 2013. Accessed July 22, 2013.
28. Paladini D., Volpe P. Ultrasound of Congenital Fetal Anomalies: Differential Diagnosis and Prognostic Indicators. Informa Medical, 2007. P. 286-287.
29. Lehman A.M., Eydoux P., Doherty D., et al. Co-occurence of Joubert syndrome and Jeune asphyxiating thoracic dystrophy // Am. J. Hum. Genet A. 2010. Vol. 152A, N 6. P. 1411-1419.
30. Donaldson M.D.C., Warner A.A., Trompeter R.S. et al. Familial juvenile nephronophtisis, Jeune’s syndrome, and associated disorders // Arch. Dis. Child. 1985. Vol. 60. P. 426-434.
31. Edelson P.J., Spackman T.J., Belliveau R.E., Mahoney M.J. A renal lesion in asphyxiating thoracic dysplasia // Birth Defects Orig. Artic Ser. 1974. Vol. 10, N 4. P. 51-56.
32. Giorgi P.L., Gabrielli O., Bonifazi V. et al. Mild form of Jeune syndrome in two sisters // Am. J. Med. Genet. 1990. Vol. 35. P. 280-282.
33. Gruskin A.B., Baluarte H.J., Cote M.L., Elfenbein I.B. The renal disease of thoracic asphyxiant dystrophy // Birth Defects Orig. Artic Ser. 1974. Vol. 10, N 4. P. 44-50.
34. Ozcay F., Derbent M., Demirhan B. et al. A family with Jeune syndrome // Pediatr. Nephrol. 2001. Vol. 16. P. 623-626.
35. Shah K.J. Renal lesion in Jeune’s syndrome // Br. J. Radiol. 1980. Vol. 53. P. 432-436.
36. Lacson A., Bernstein J., Risdon R.A., Gilbert-Barness E. Renal system // Potter’s Pathology of the Fetus, Infant, and Child. 2nd ed. / ed. E. Gilbert-Barness. Philadelphia, PA : Mosby; Elsevier, 2007. P. 1281-1373.
37. de Vries J., Yntema J.L., van Die C.E., Crama N. et al. Jeune syndrome: description of 13 cases and a proposal for follow-up protocol // Eur. J. Pediatr. 2010. Vol. 169, N 1. P. 77-88.
38. Russo P. Liver including tumors, gallbladder, and biliary tree // Potter’s Pathology of the Fetus, Infant, and Child. 2nd ed. / ed. E. GilbertBarness. Philadelphia, PA : Mosby; Elsevier, 2007. P. 1207-1280.
39. Reddy S.N., Seth B.A., Colaco P. Jeune syndrome with neonatal cholestasis // Indian J. Pediatr. 2011. Vol. 78, N 9. P. 1151-1153.
40. Keogh S., McKee S., Smithson S., Grier D., Steward C. ShwachmanDiamond syndrome: a complex case demonstrating the potential for misdiagnosis as asphyxiating thoracic dystrophy (Jeune syndrome) // BMC Pediatr. 2012. Vol. 12. P. 48.
41. Casteels I., Demandt E., Legius E., Visual loss as the presenting sign of Jeune syndrome // Eur. J. Paediatr. Neurol. 2000. Vol. 4. P. 243-247.
42. Hall T., Bush A., Fell J., Offiah A. et al. Ciliopathy spectrum expanded. Jeune syndrome associated with foregut dysmotility and malrotation // Pediatr. Pulmonol. 2009. Vol. 44, N 2. P. 198-201.
43. Suita S., Taguchi T., Ieiri S., Nakatsuji T. Hirschsprung’s disease in Japan: analysis of 3852 patients based on a nationwide survey in 30 years // J. Pediatr. Surg. 2005. Vol. 40. P. 197-202.
44. Rahmani R., Sterling C.L., Bedford H.M. Prenatal ultrasound of Jeune-like syndromes with two-dimensional and three-dimensional sonography // J. Clin. Ultrasound. 2011. Vol. 40, N 4. P. 222-226.
45. Chen C.P., Lin S.P., Liu F.F. et al. Prenatal diagnosis of asphyxiating thoracic dysplasia (Jeune syndrome) // Am. J. Perinatol. 1996. Vol. 13. P. 495-498.
46. Den Hollander N.S., Robben S.G.F, Hoogeboom A.J.M. et al. Early prenatal sonographic diagnosis and follow-up of Jeune syndrome // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2001. Vol. 18. P. 378-383.
47. Zimmer E.Z., Weinraub Z., Raijman A. et al. Antenatal diagnosis of a fetus with an extremely narrow thorax and short limb dwarfism // Clin. J. Ultrasound. 1984. Vol. 12. P. 112-114.
48. Tonni G., Panteghini M., Bonasoni M.P., Pattacini P. et al. Prenatal ultrasound and MRI diagnosis of Jeune syndrome Type I (asphyxiating thoracic dystrophy) with histology and post-mortem three-dimensional CT confirmation // Fetal Pediatr. Pathol. 2013. Vol. 32, N 2. P. 123-132.
49. URL://www.orpha.net/consor/cgibin/ClinicalLabs_Search.php?lng=EN&type_list=clinicalLabs_search_simple_shd&data_id=283&Disease(s)/group%20of%20diseases=Jeune-syndrome&search=ClinicalLabs_Search_Simple&ChdId=283&ClinicalLabs_ClinicalLabs_Search_di seaseGroup=Jeunesyndrome&ClinicalLabs_ClinicalLabs_Search_diseaseType=Pat&ClinicalLabs_ClinicalLabs_Search_ country=NN&ClinicalLabs_ClinicalLabs_Search_GeographicType=null&C linicalLabs_ClinicalLabs_Search_ClinicalLabsList_Sort=QoS (дата обращения: 12.09.2015).
50. Dror Y., Freedman M.H. Shwachman-diamond syndrome // Br. J. Haematol. 2002. Vol. 118. P. 701-713.
51. Oberklaid R., Danks D.M., Mayne V., Campbell P. Asphyxiating thoracic dysplasia. Clinical, radiological, and pathological information on 10 patients // Arch. Dis. Child . 1977. Vol. 52. P. 758-765.
52. Defendi G.L. Medscape Reference. Genetics of achondroplasia: background. URL: http://emedicine.medscape.com/article/941280 - overview. Updated April 16, 2012. Accessed July 22, 2013.
53. Afsharpaiman S., Saburi A., Waters K.A. Respiratory difficulties and breathing disorders in achondroplasia // Paediatr. Respir. Rev. 2013. Vol. 14, N 4. P. 250-255.
54. Rosenberg A.E., Nielsen G.P., Krishnasetty V., Rosenthal D. Disorders of the skeletal system including tumors // Potter’s Pathology of the Fetus, Infant, and Child. 2nd ed. / ed. E. Gilbert-Barness. Philadelphia, PA : Mosby; Elsevier, 2007. P. 1797-1897.
55. Dror Y., Freedman M.H.: Shwachman-Diamond syndrome: an inherited preleukemic bone marrow failure disorder with aberrant hematopoietic progenitors and faulty marrow microenvironment // Blood. 1999. Vol. 94. P. 3048-3054.
56. Waldhausen J.H.T., Redding G.J., Song K.M. Vertical expandable prothetic titanium rib for thoracic insufficiency syndrome: a new method to treat an old problem // J. Pediatr. Surg. 2007. Vol. 42, N 1. P. 76-80.
57. Conroy E., Eustace N., Mccormack D., Sternoplasty and rib distraction in neonatal Jeune syndrome // J. Pediatr. Orthop. 2010. Vol. 30, N 6. P. 527-530.
58. Kikuchi N., Kashiwa H., Toshihoko O., Kato M. et al. The Nuss technique for Jeune asphyxiating thoracic dystrophy repair in siblings // Ann. Plast. Surg. 2010. Vol. 65, N 2. P. 214-218.
59. Davis J.T., Heistein J.B., Castile R.G. et al. Lateral thoracic expansion for Jeune syndrome: Midterm results // Ann. Thorac. Surg. 2001. Vol. 72, N 3. P. 872-877.
60. Davis J.T., Long F.R., Adler B.H., Castile R.G. et al. Lateral thoracic expansion for Jeune syndrome: evidence of rib healing and new bone formation // Ann. Thorac. Surg. 2004. Vol. 77, N 2. P. 445-448.
61. Davis J.T., Ruberg R.L., Lippink D.M., McCoy K.S. et al. Lateral thoracic expansion for Jeune’s asphyxiating dystrophy: a new approach // Ann. Thorac. Surg. 1995. Vol. 60, N 3. P. 694-696.
62. Chen H. Genetic Diagnosis and Counseling. 2nd ed. N.Y. : Springer, 2012. P. 157-166.
63. Labrune P., Fabre M., Trioche P., Estournet-Mathiaud B. et al. Jeune syndrome and liver disease: report of three cases treated with ursodeoxycholic acid // Am. J. Med. Genet. 1999. Vol. 87. P. 324-328.
64. Дегтярева Е.А., Овсянников Д.Ю., Зайцева Н.О., Шокин А.А. Легочная гипертензия и легочное сердце у детей с бронхолегочной дисплазией: факторы риска, диагностика, возможности терапии и профилактики // Педиатрия. 2013. Т. 92, № 5. С. 32-39.
65. Drera B., Ferrari D., Cavalli P., Poggiani C. A case of neonatal Jeune syndrome expanding the phenotype // Clin. Case Rep. 2014. Vol. 2, N 4. P. 156-158.