Список сокращений
ОАП - открытый артериальный проток
ГВ - гестационный возраст
МЭП - минимальное энтеральное питание
НЭК - некротизирующий энтероколит
ОНМТ - очень низкая масса тела при рождении
ОРИТН - отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных
ПЭП - полное энтеральное питание
РКИ - рандомизированное клиническое исследование
ЦВК - центральный венозный катетер
ЭНМТ - экстремально низкая масса тела при рождении
ЭП - энтеральное питание
Поиск эффективных и безопасных схем энтерального вскармливания, обеспечивающих оптимальные темпы роста недоношенных новорожденных, близкие к внутриутробным, и улучшающих отдаленные исходы, является актуальной задачей в неонатальной практике [4, 6, 24, 27].
Важные аспекты как с практической, так и с научной точки зрения - стандартизация и уточнение протоколов энтерального питания (ЭП) детей с очень низкой (ОНМТ) и экстремально низкой массой тела (ЭНМТ). Неонатальные отделения и клиники, использующие наряду с другими стратегиями стандартизированный подход к проведению ЭП, у недоношенных детей, отмечают уменьшение как эпизодов непереносимости ЭП, так и частоты реализации некротизирующего энтероколита (НЭК) - нозологической формы, входящей в первую пятерку заболеваний, характеризуемых наиболее высокой летальностью и формированием инвалидизирующих осложнений у детей с ЭНМТ и ОНМТ при рождении [14].
Преимущества стандартизированного подхода состоят в том, что нарушения переносимости ЭП выявляются на ранней стадии, диагностика и коррекция их проводятся своевременно, элемент субъективизма при оценке отдельных признаков сводится к минимуму, формируется должная клиническая настороженность в отношении начальных проявлений и признаков прогрессирования НЭК. Следование единым протоколам энтерального питания, наряду с использованием молозива и грудного молока с первых дней жизни, назначения пробиотиков и лактоферрина per os относится к стратегиям с доказанной клинической эффективностью в отношении профилактики НЭК [3, 22, 28].
Частота встречаемости НЭК у недоношенных, родившихся с массой тела <1500 г, по данным научных публикаций, составляет около 7-9%, летальность зависит от стадии заболевания и достигает 20-30% от числа заболевших [16, 21]. Несмотря на достижения интенсивной терапии недоношенных детей, частота НЭК в последние годы не имеет тенденции к снижению. Напротив, ряд зарубежных авторов на основании сопоставления показателей заболеваемости и смертности детей, родившихся с ЭНМТ с 2008 по 2011 г., с аналогичными показателями за периоды с 2000 по 2003 г. и с 2004 по 2007 г. делают вывод об увеличении уровня смертности от НЭК на фоне снижения общей смертности [24].
Частота выявления НЭК II-III стадии (по классификации Bell в модификации Walsh и Kliegman) у новорожденных с массой тела <1500 г в ОРИТН ФГБУ "НЦАГиП им. акад. В.И. Кулакова" Минздрава России в 2014 г. составила 5,8% (III стадия НЭК диагностирована только в одном случае).
Несмотря на относительно невысокую заболеваемость и низкую летальность от НЭК в ОРИТН ФГБУ "НЦАГиП им. акад. В.И. Кулакова" Минздрава России, нарушения толерантности к ЭП различной степени выраженности остаются распространенной проблемой, удлиняющей сроки проведения инфузионной терапии в целях проведения парентерального питания. В свою очередь, это удлиняет проведение интенсивной терапии, создает предпосылки для госпитального инфицирования и приводит к удорожанию лечения детей с ОНМТ и ЭНМТ. Очевидно, что более быстрое (форсированное) наращивание объема энтерального кормления может минимизировать риски, связанные с проведением длительной инфузионной терапии, и, как следствие, способствовать снижению смертности от инфекционных и других осложнений, а также улучшению прогноза выхаживания таких детей [3, 11].
Тем не менее унификация клинических подходов к началу ЭП представляет значительные трудности, что объясняется малым объемом доказательной базы клинических исследований и гетерогенностью существующей клинической практики [12].
Влияние скорости наращивания объема ЭП в первые дни жизни на частоту реализации НЭК является дискуссионным вопросом [10, 15]. Если для детей с массой тела при рождении 1000 г и более имеется достаточно доказательных данных, определяющих безопасный объем увеличения - 30 мл/кг в сутки, то для новорожденных с ЭНМТ безопасный темп увеличения объема ЭП не определен [13]. Следует принимать во внимание, что переносимость ЭП в этой группе пациентов определяется не только и не столько массой тела и степенью зрелости, сколько совокупностью влияния пре- и постнатальных факторов, а также тяжестью течения перинатальных заболеваний.
Несмотря на дефицит научно обоснованных доказательств, в последние годы наметилась отчетливая тенденция к уменьшению перечня противопоказаний для раннего начала ЭП, приоритету грудного молока в качестве основного пищевого субстрата с первых часов жизни ребенка и дифференцированному подходу к темпам увеличения энтеральной нагрузки в зависимости от степени зрелости, наличия факторов риска и признаков интолерантности к ЭП [28]. При этом в клинически благоприятной ситуации переход на ПЭП ребенка ОНМТ и ЭНМТ возможен уже на 2-3-й неделе жизни.
Стратегия минимального энтерального или трофического питания (МЭП), которая подразумевает пролонгированное (от 3-4 сут до 7 и более) вскармливание малыми объемами (не превышающими 12-24 мл/кг в сутки) пищевого субстрата вне зависимости от индивидуальной переносимости ЭП, в настоящее время теряет свою актуальность. Такой подход по-прежнему применим у наиболее клинически тяжелых пациентов и имеет преимущества перед полным голоданием, так как предотвращает атрофию слизистой оболочки кишечника и потерю активности ферментов, однако для большинства новорожденных с ОНМТ и ЭНМТ задержка увеличения объема питания не обоснованна.
Цель настоящего исследования - определение безопасности и эффективности быстрого наращивания объема энтерального кормления по сравнению с медленным у детей с ЭНМТ и ОНМТ при рождении.
&hide_Cookie=yes)
Материал и методы
Набор пациентов в исследование проводили в течение 12 мес (с апреля 2014 по апрель 2015 г.) в ОРИТН ФГБУ "НЦАГиП им. акад. В.И. Кулакова" Миндрава России. Исходно в исследование было включено 73 ребенка, родившихся в указанный период времени в ФГБУ "НЦАГиП им. акад. В.И. Кулакова" Минздрава России, с массой тела <1500 г, лечение и выхаживание которых проводилось в ОРИТ отдела неонатологии и педиатрии. Из них 20 пациентов выбыли из исследования по критериям исключения. Критериями исключения из исследования стали наличие врожденного сепсиса, наследственной патологии обмена веществ, врожденных пороков развития, дети, умершие до начала ЭП или переведенные из других стационаров.
&hide_Cookie=yes)
Окончательный объем исследования составил 53 пациента, 24 из них составили -основную группу, 29 - контрольную.
Дизайн исследования: разнонаправленное (ретроспективно-проспективное) когортное исследование с непараллельным (историческим) контролем.
В ноябре 2014 г. в ОРИТН была внедрена схема ЭП недоношенных новорожденных с первых суток жизни (см. схему), основой которого послужил протокол энтерального вскармливания новорожденных Имперского научного центра здравоохранения Великобритании [8].
Первую (основную) группу составили 24 новорожденных, которые наблюдались в ОРИТН с ноября 2014 г. по апрель 2015 г. после внедрения новой схемы форсированного увеличения объема энтерального кормления. Энтеральное питание в основной группе вводилось в соответствии с алгоритмом (см. схему), а также с учетом индивидуальных особенностей переносимости ЭП.
Во 2-ю (контрольную) группу вошли 29 недоношенных новорожденных, получавших лечение в ОРИТН до внедрения новой схемы ЭП (с апреля 2014 по ноябрь 2014 г.), которым объем ЭП увеличивался в соответствии со схемой медленного наращивания энтеральной нагрузки (табл. 2) [18]. В 1-ю неделю жизни объем питания у детей контрольной группы не превышал трофический, незави- симо от тяжести состояния пациента и индивидуальной переносимости ЭП.
Следует подчеркнуть, что новорожденным обеих групп оказывался идентичный объем медицинской помощи в рамках терапии основных заболеваний и выхаживания, в соответствии с методическими рекомендациями МЗ РФ и принятыми протоколами Отдела неонатологии и педиатрии "НЦАГиП им. акад. В.И. Кулакова" Минздрава России [1].
Сравниваемые группы достоверно не различались между собой по гестационному возрасту новорожденных, массе тела при рождении, полу новорожденного, возрасту матери, оценке по шкале Апгар, способу родоразрешения, количеству недоношенных с малым размером по отношению к сроку гестации.
Характеристика исследуемых групп представлена в табл. 2.
&hide_Cookie=yes)
Основным субстратом ЭП в обеих группах было нативное материнское молоко/молозиво, в случае противопоказаний к грудному вскармливанию или отсутствия молока у матери - специализированные молочные смеси для недоношенных новорожденных на основе цельного белка [2].
Анализ характера вскармливания детей не выявил достоверных различий между исследуемыми группами. В основной группе доля детей, получавших не менее 50% объема ЭП грудным молоком, составила 66% (n=16), 33% (n=8) находились на искусственном вскармливании. В контрольной группе этот показатель составил 44,7% (n=13) и 55% (n=16) соответственно.
Для достижения основной цели оценивались следующие показатели: сроки достижения объема питания 100 мл/кг, при котором прекращается парентеральное введение жировых эмульсий, сутки жизни, в которые достигался объем ПЭП 160 мл/кг, длительность функционирования ЦВК и сутки проведения инфузионной терапии через периферический доступ. Учитывались случаи течения инфекционного процесса, потребовавшие назначения повторного курса антибактериальной терапии, и частота развития НЭК. Оценка тяжести течения НЭК проводилась по шкале Bell и включала стадии I. Необходимость проведения повторного курса антибактериальной терапии основывалась на клинической картине течения инфекционного процесса, наличии положительных маркеров воспаления (С-реактивный белок, прокальцитониновый тест, воспалительные изменения в клиническом анализе крови).
Сбор и анализ данных проводился на основании медицинской документации после выписки исследуемых. Статистическая обработка проводилась с помощью компьютерной программы статистического анализа данных Statistica 8, достоверность непараметрических данных рассчитывалась с использованием критерия Манна-Уитни, качественные признаки сравнивали с помощью критерия Фишера.
Результаты
Основные результаты исследования представлены в табл. 3.
Достижение объема ЭП 100 мл/кг в сутки у новорожденных 1-й группы произошло на 5 дней раньше, чем у детей из 2-й группы, что позволило уже со 2-й недели жизни начать дотацию необходимых пероральных препаратов для профилактики анемии и остеопении недоношенных в отличие от пациентов 2-й группы, где соответствующая терапия началась с 3-й недели жизни. Идентичные достоверные данные получены в отношении достижения полного объема энтерального кормления, где разница составила неделю, что позволило сократить время использования центрального венозного катетера (ЦВК) на 5 дней и практически в 2 раза сократить длительность функционирования периферического венозного доступа. Это, в свою очередь, способствовало снижению необходимости в проведении 2-го курса антибактериальной терапии. Частота использования антибиотиков резерва была в 1,5 раза реже у детей в 1-й группе. Количество выявленных случаев развития НЭК в группе прогрессивного наращивания питания в 3,3 раза меньше, чем во 2-й группе. В основной группе не выявлены случаи развития хирургической стадии НЭК, в то время как в контрольной группе был зарегистрирован 1 случай, потребовавший хирургического вмешательства (III стадия НЭК). Несмотря на то что различия в частоте НЭК и потребности во 2-м курсе антибактериальной терапии из-за малого объема выборок оказались статистически недостоверны (p>0,05), с клинической точки зрения полученные нами результаты имеют большое значение.
Обсуждение
Предварительные результаты исследования, которое в настоящее время продолжается, на текущем этапе демонстрируют безопасность и преимущество быстрого темпа наращивания объема энтерального кормления с рождения по сравнению с медленным в аспекте, как заболеваемости НЭК, так и длительности функционирования венозного доступа.
В работе L.A. Perez и соавт. [23] раннее начало энтерального кормления (24-48 ч жизни 1 мл/3 ч с последующим увеличением на 20 мл/кг в сутки до достижения объема 150 мл/кг в сутки) в сравнении с поздним началом (энтеральное кормление начиналось с 5-х суток жизни в том же режиме) не вызвало увеличения заболеваемости НЭК и повышения смертности в выбранных группах. Метаанализ 5 РКИ, проведенный в 2013 г. J. Morgan и соавт. [17], также не выявил достоверной разницы уровней смертности и случаев НЭК в группах с двумя различными режимами вскармливания - медленного (<15-20 мл/кг в сутки) и быстрого наращивания объема (30-35 мл/кг в сутки) и показал, что группам с медленным темпом понадобилось больше времени для достижения ПЭП (в среднем на 2-5 дней), что соотносится с полученными нами результатами. Данные нового РКИ 2014 г. К. Mukhopadhyay и соавт. [20] не повлияли на заключение после обновления метаанализа рабочей группой. В метаанализе 9 РКИ, проведенном в 2014 г. той же группой авторов - J. Morgan и соавт. [19], проанализировано отсроченное начало ЭП до 4-7 дней по сравнению с ранним, в котором также не выявлено достоверной разницы в частоте возникновения НЭК и в уровне смертности. Однако были выявлены достоверные различия в длительности пребывания в стационаре. В отношении сроков достижения полного энтерального питания (ПЭП) группе авторов не удалось провести качественный анализ ввиду недостаточных данных во всех исследованиях, но, по представленным данным, у части авторов полный объем питания достигался на 3-5 дней позже. Преимущества и безопасность прогрессивного наращивания объема энтерального кормления с рождения все еще подвергается сомнению, что отражено в исследовании Sreekanth Viswanathan и соавт. [26]. Данное исследование было посвящено сравнению стандартизованной схемы медленного наращивания объема энтерального кормления (старт с 0,5-1,0 мл/кормление с расширением + 0,5 мл к разовому объему) и схемы более быстрого наращивания (старт с 10 мл/кг в сутки с расширением на 15-20 мл/кг в сутки) у детей с массой тела при рождении <750 г и <1000 г соответственно. Основной группой исследования была группа стандартизованного протокола медленного наращивания объема ЭП (2009-2012), контрольная группа набиралась ретроспективно с разницей в несколько лет (2003-2009). Исследование носило характер когортного разнонаправленного (проспективного и ретроспективного) с историческим контролем. Анализ данных показал сокращение количества дней для достижения ПЭП в группе более быстрого наращивания объема кормления.
Хотя заболеваемость НЭК достоверно не различалась, применение схемы медленного наращивания, несмотря на увеличение сроков использования ЦВК и курсов антибактериальной терапии, привело к снижению общей смертности, а также смертности по причине НЭК, особенно в подгруппе детей с массой тела при рождении <750 г. Авторы пришли к заключению, что польза от возможности снижения указанных показателей именно в группе детей с массой тела при рождении <750 г преобладает над возможными нежелательными последствиями медленного темпа наращивания объемов кормления в виде катетер-ассоциированных инфекций и дополнительных курсов антибиотикотерапии. Результаты данного исследования следует интерпретировать с осторожностью, так как оно имеет существенные ограничения, способные повлиять на достоверность полученных результатов.
Так, в группе исторического контроля большое количество детей было исключено из исследования в связи с летальным исходом еще до того, как были предприняты попытки начала энтерального кормления. В связи с этим можно предположить, что группы были неоднородными, что подтверждается разницей в частоте реализации таких патологических состояний, как артериальная гипотензия, требующая инотропов, хирургический ОАП и пр., которые в основной группе встречались реже. Большой временной интервал между набором основной и контрольной групп обусловливает возможную разницу эффективности оказания базовой помощи. Кроме того, в обеих группах отмечалась длительная "голодная пауза" перед началом энтерального вскармливания (11-14 дней), что само по себе может способствовать развитию инфекционных осложнений длительного парентерального питания, ухудшать исходы и не соответствует современным представлениям о преимуществах раннего начала ЭП.
В исследовании A.A. Salas и соавт. [9] в обеих группах исследуемых использовалась одна схема энтерального кормления, которая подразумевала начало энтерального кормления с первых суток жизни в трофическом объеме до 3-5 сут жизни и последующим увеличением на 20 мл/кг в сутки до общего объема в 100-120 мл/кг в сутки. Авторы проводили сравнение скорости достижения ПЭП у глубоконедоношенных новорожденных в зависимости от особенностей тактики вскармливания (введение остаточного желудочного содержимого после проверки при отсутствии патологических примесей vs кормление только вновь приготовленной смесью/грудным молоком, остаточное желудочное содержимое этой группы при проверке утилизировалось). Анализ показал отсутствие достоверной разницы между исследуемыми группами. Сутки достижения ПЭП в обеих группах составили 10 и 11 соответственно (медиана), что соотносится с результатами 1-й группы нашего исследования. Пролонгирование парентерального питания, а также задержка ЭП неблагоприятно отражаются на минерализации костей ввиду порога преципитации для этих соединений, а также кумуляции алюминия в костной ткани, так как растворы парентерального питания содержат алюминий [5]. В исследовании A.B. Sedman и соавт. показано, что содержание алюминия в костях у детей, получавших парентеральное питание более 3 нед в 10 раз выше, чем в группе контроля [25]. В Российской Федерации в настоящее время отсутствуют препараты фосфора для внутривенного введения, позволяющие корригировать прогрессирующую деминерализацию костей у новорожденных первые 2 нед жизни, поэтому возможность раньше начать профилактику имеющимся арсеналом пероральных препаратов и фортификаторов грудного молока составляет дополнительное преимущество схемы быстрого наращивания объема ЭП перед более медленным.
Отсутствие хирургических форм НЭК в основной группе нашего исследования, а также отсутствие достоверной разницы частоты встречаемости НЭК в группах свидетельствует о безопасности новой схемы. Уменьшение потребности в использовании 2-го курса антибиотикотерапии, снижение длительности проведения инфузионной терапии и парентерального питания указывает на преимущество схемы быстрого наращивания объема ЭП, что представляется экономически перспективным и позволяет надеяться на лучший прогноз.
К ограничениям проведенного нами исследования необходимо отнести малый объем выборки, отсутствие рандомизации (когортное исследование), ретроспективный характер набора в контрольную группу. Следует также отметить, что, несмотря на отсутствие достоверной статистической разницы между группами по характеру вскармливания (доля детей, находящихся на вскармливании грудным молоком по сравнению с долей детей, находящихся на искусственном вскармливании, не имела значимых различий в основной и контрольной группах), прослеживается отчетливая тенденция к увеличению количества детей, находящихся на вскармливании грудным молоком в основной группе, что отражает этапность становления технологий поддержки грудного вскармливания, внедренных в ОРИТН ФГБУ "НЦАГиП им. акад. В.И. Кулакова" Минздрава России в апреле 2014 г.
Очевидно, это может вносить свой вклад в достижение положительных результатов выхаживания детей с ОНМТ и ЭНМТ. В ряде современных исследований (T.J. Johnson и соавт.) [28] показано, что эксклюзивное грудное вскармливание детей с ОНМТ и ЭНМТ на протяжении первых 14 сут жизни достоверно сокращает риск НЭК и снижает расходы на пребывание в стационаре ребенка и длительность его выхаживания. Изучение влияния характера вскармливания на частоту реализации НЭК и другие клинические аспекты выхаживания недоношенных новорожденных представляют собой перспективную задачу для дальнейших исследований.
Заключение
Предварительные результаты нашего исследования свидетельствуют о безопасности использования схемы прогрессивного наращивания объема ЭП у недоношенных новорожденных с первых суток жизни. Применение данной схемы расширения объема энтерального кормления направлено в первую очередь на снижение рисков, обусловленных проведением парентерального питания и длительным использованием ЦВК. Более быстрый переход на ПЭП должен способствовать снижению младенческой смертности и инвалидизации детей, родившихся с ОНМТ и ЭНМТ, в результате уменьшения частоты развития осложнений интенсивной терапии.
Учитывая относительно малую выборку и ретроспективный характер нашего исследования, экстраполировать полученные выводы на всю популяцию глубоконедоношенных новорожденных нужно с осторожностью. Преимущества и безопасность форсированного наращивания энтерального кормления требуют дальнейшего изучения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Антонов А.Г., Борисевич О.А., Буркова А.С., Ионов О.В. и др. Интенсивная терапия и принципы выхаживания детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении Методическое письмо Минздравсоцразвития России. М., 2011.
2. Грошева Е.В., Рюмина И.И., Нароган М.В. Выбор энтерального продукта для вскармливания недоношенных детей // Неонатология. 2014. № 2. С. 49.
3. Ленюшкина А.А., Антонов А.Г., Байбарина Е.Н., Грошева Е.В. и др. Современные аспекты нутритивной поддержки новорожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела в неонатальном периоде // Акуш. и гин. 2012. № 6. С. 74-88.
4. Нароган М.В., Рюмина И.И., Грошева Е.В. Базовые принципы энтерального питания недоношенных детей // Рос. вестн. перинатол. и педиатр. 2014. № 3. С. 120-128.
5. Нароган М.В., Рюмина И.И., Степанов А.В. Остеопения (метаболическая болезнь костей) у недоношенных: возможности диагностики, лечения и профилактики // Неонатология. 2014. № 3.
6. Рюмина И.И., Нароган М.В., Грошева Е.В., Дегтярева А.В. Трудные вопросы энтерального вскармливания недоношенных детей // Доктор. Ру. 2014. № 3(91). С. 12.
7. Чубарова А.И., Вайнштейн Н.П., Володин Н.Н. Белок и аминокислоты в питании недоношенных // Вопр. практ. педиатрии. 2013. Т. 8, № 1. С. 40-49.
8. Initiating and Progressing Enteral Feeds. London : Imperial College Healthcare NHS Trust Division of Neonatology, 2012.
9. Salas A.A., Cuna A., Bhat R., McGwin G. Jr et al. A randomised trial of re-feeding gastric residuals in preterm infants // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2015. Vol. 100. P. F224-F228.
10. Bisquera J.A., Cooper T.R., Berseth C.L. Impact of necrotizing enterocolitis on length of stay and hospital charges in very low birth weight infants // Pediatrics. 2002. Vol. 109, N 3. P. 423-428.
11. Blackmer A.B., Partipilo M.L. Three-in-one parenteral nutrition in neonates and pediatric patients: risks and benefits // Nutr. Clin. Pract. 2015 Jun. Vol. 30, N 3. P. 337-343.
12. Klingenberg C., Embleton N.D., Jacobs S.E., O’Connell L.A.F. et al. Enteral feeding practices in very preterm infants: an international survey // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2012. Vol. 97. P. F56-F61.
13. Fallon E.M., Nehra D., Potemkin A.K., Gura K.M. et al. A.S.P.E.N. Clinical Guidelines: nutrition support of neonatal patients at risk for necrotizing enterocolitis American Society for Parenteral and Enteral Nutrition (A.S.P.E.N.) Board of Directors and M. Puder // JPEN J. Parenter. Enteral Nutr. 2012. Vol. 36, N 5. P. 506-523.
14. Fellman V., Hellstr m-Westas L., Norman M., Westgren M. et al. One-year survival of extremely preterm infants after active perinatal care in Sweden. EXPRESS Group // JAMA. 2009. Vol. 301, N 21. P. 2225-2233.
15. Henderson G., Craig S., Brocklehurst P., McGuire W. Enteral feeding regimens and necrotising enterocolitis in preterm infants: a multicentre case-control study // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2009 Mar. Vol. 94, N 2. P. F120-F123.
16. Hull M.A., Fisher J.G., Gutierrez I.M. et al. Mortality and management of surgical necrotizing enterocolitis in very low birth weight neonates: a prospective cohort study // J. Am. Coll. Surg. 2014. Vol. 218, N 6. P. 1148-1155.
17. Morgan J., Young L., McGuire W. Slow advancement of enteral feed volumes to prevent necrotising enterocolitis in very low birth weight infants. Cochrane Neonatal Group. 2014 2 Dec.
18. McCallie K.R. et al Standardized feeding protocol for premature infants Division of Neonatal and Developmental Medicine, Department of Pediatrics, Stanford University, Palo Alto, CA, USA and 2 Division of Neonatology, Department of Pediatrics, University of California San Francisco. San Francisco, CA, 2011.
19. Morgan J., Young L., McGuire W. Delayed introduction of progressive enteral feeds to prevent necrotising enterocolitis in very low birth weight infants // Cochrane Database Syst. Rev. 2014. Issue 12: CD001970.
20. Mukhopadhyay K., Jain S. Feed intolerance and necrotising enterocolitis in rapid vs slow feeding in preterm neonates with absent end diastolic flow: a randomised controlled trial // Pediatric Academic Societies and Asian Society for Pediatric Research Joint Meeting. Vancouver, Canada : Pediatric Academic Societies, 2014.
21. Neu J. Necrotizing enterocolitis: the mystery goes on // Neonatology. 2014. Vol. 106, N 4. P. 289-295.
22. Pammi M., Abrams S.A. Oral lactoferrin for the prevention of sepsis and necrotizing enterocolitis in preterm infants // Cochrane Database Syst. Rev. 2015. Issue 2:CD007137.
23. Perez L.A., Pradilla G.L., Diaz G., Bayter S.M. Necrotizing enterocolitis among preterm newborns with early feeding // Biomedica. 2011 Oct-Dec. Vol. 31, N 4. P. 485-491.
24. Petel R.M., Kandefer S., Walsh M.C. et al. Causes and timing of death in extremely premature infants from 2000 through 2011 // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 372, N 4. P. 331-340.
25. Sedman A.B., Klein G.L., Merritt R.J. et al. Evidence of aluminum loading in infants receiving intravenous therapy // N. Engl. J. Med. 1985. Vol. 312, N 21. P. 1337-1343.
26. Viswanathan S., McNelis K., Super D., Einstadter D. et al. A Standardized Slow Enteral Feeding Protocol and the Incidence of Necrotizing Enterocolitis in Extremely Low Birth Weight Infants // JPEN J. Parenter. Enteral Nutr. 2014 14 Oct.
27. Strommen K., Blakstad E.W., Moltu S.J., Almaas A.N. et al. Enhanced nutrient supply to very low birth weight infants is associated with improved white matter maturation and head growth // Neonatology. 2015. Vol. 107, N 1. P. 68-75.
28. Johnson T.J., Patel A.L., Bigger H.R., Engstrom J.L. et al. Cost savings of human milk as a strategy to reduce the incidence of necrotizing enterocolitis in very low birth weight infants // Neonatology. 2015. Vol. 107. P. 271-276.