Частота, факторы риска, особенности бронхиальной астмы у детей с бронхолегочной дисплазией и ведение коморбидных пациентов

• Кравчук Дарья Андреевна
• Овсянников Дмитрий Юрьевич
• Болибок Анна Михайловна
• Ларина Варвара Николаевна
• Гитинов Шамиль Абдувахидович
• Кршеминская Ирина Владимировна
• Назарова Виктория Владимировна
• Петрук Наталия Ивановна
• Халед Мустафа
• Алексеева Ольга Владимировна
• Жесткова Мария Александровна
• Пушко Любовь Витальевна
• Илларионова Татьяна Юрьевна
• Назарова Татьяна Ивановна
• Быстрова Ольга Витальевна
• Нгуен Бик Ван
• Бирюкова Марина Викторовна
• Павлова Евгения Станиславовна
• Турина Ирина Евгеньевна
• Марченков Ярослав Владимирович
• Жданова Ольга Ивановна
• Кузьменко Лариса Григорьевна
• Дегтярева Елена Александровна
• Петряйкина Елена Ефимовна

Резюме

Бронхолегочная дисплазия (БЛД) и бронхиальная астма (БА) являются самыми частыми хроническими заболеваниями легких у детей, однако связь между данными заболеваниями до конца не определена.

Частота развития атопических заболеваний (атопического дерматита, аллергического ринита и БА) у детей с БЛД существенно отличается; по данным отечественных и зарубежных исследований, немногочислены данные о факторах риска развития, клинико-лабораторных особенностях течения и терапии БА у детей с БЛД.

Материал и методы. Были изучены истории болезней пациентов с БЛД и БЛД в анамнезе, наблюдавшихся на кафедре педиатрии ФГАОУ ВО "Российский университет дружбы народов" (Москва) на базе консультативно-диагностического отделения с дневным стационаром ГБУЗ "Детская инфекционная клиническая больница № 6" Департамента здравоохранения г. Москвы с 2004 по 2017 г. Среди этих больных на основании клинико-анамнестических данных, аллергологического обследования и исследования функции внешнего дыхания определена частота БА, проведено сравнительное исследование с пациентами с изолированными заболеваниями: БЛД (без БА) и БА (без БЛД) для определения факторов риска и особенностей БА у детей с БЛД.

Результаты и обсуждение. Проанализировано 1104 медицинских карт пациентов, удовлетворяющих критериям диагноза БЛД, определена частота развития у них атопических заболеваний. Частота БА составила 7%, атопического дерматита - 3,8%, аллергического ринита - 3,6%. Определены факторы риска развития БА у детей с БЛД: низкая масса тела при рождении (р=0,0037), поздняя недоношенность (р=0,0007), отягощенный семейный аллергоанамнез по БА (р=0,0334), сопутствующие атопический дерматит (р=0,0018) и аллергический ринит (р=0,0022), тяжелая БЛД (р=0,0002), эпизоды бронхиальной обструкции в первые 3 года жизни (р=0,0272). Установлено, что БА у детей с БЛД по сравнению с детьми без данного хронического заболевания легких новорожденных статистически значимо чаще характеризуется более ранним началом (р=0,0168), легким интермиттирующим течением (р=0,0003), более редкой потребностью в ингаляционных бронхолитиках (р=0,0034) и более частым назначением ингаляционных глюкокортикоидов в качестве базисной терапии (р=0,0399).

Заключение. БА у детей является респираторным последствием БЛД, коморбидным заболеванием с отдельным фенотипом. Оказание медицинской помощи детям, страдающим БА и БЛД, должно предусматривать учет и оценку эпидемиологии, факторов риска развития, клинико-лабораторных особенностей с реализацией этапного клинического и аллергологического обследования и выработкой программы индивидуализированного ведения пациентов.

Ключевые слова:бронхолегочная дисплазия, бронхиальная астма, факторы риска, дети, коморбидность

Список сокращений

АЛП - антилейкотриеновые препараты

АР - аллергический ринит

АтД - атопический дерматит

БА - бронхиальная астма

БЛД - бронхолегочная дисплазия

БОС - бронхообструктивный синдром

ГВ - гестационный возраст

ГК - глюкокортикоид

ДИ - доверительный интервал

ЖЕЛ - жизненная емкость легких

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

ИГК - ингаляционный глюкокортикоид

ИКР - интерквартильный размах

КДО с ДС - консультативно-диагностическое отделение с дневным стационаром

МОС 25, 50, 75 - максимальная объемная скорость выдоха на уровне 25, 50, 75% форсированной жизненной емкости легких НМТ - низкая масса тела

ОФВ₁ - объем форсированного выдоха за 1-ю секунду

ОШ - отношение шансов

ПСВ - пиковая скорость выдоха

ФВД - функция внешнего дыхания

ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких

CPAP (Continuous Positive Airways Pressure) - постоянное положительное давление в дыхательных путях

IgE - иммуноглобулин E

Ме - медиана

На сегодняшний день бронхиальная астма (БА) является глобальной проблемой здравоохранения [1]. По данным Всемирной организации здравоохранения, БА остается самым частым хроническим заболеванием легких у детей. В мире им страдают 235 млн человек [2, 3]. По результатам проведенного в Российской Федерации исследования II фазы ISAAC, распространенность БА у подростков 13-14 лет составила в среднем 5,3%, у детей 7-8 лет - 4,7% [4].

Бронхолегочная дисплазия (БЛД) - самое частое хроническое заболевание легких у недоношенных новорожденных [5, 6]. Несмотря на рутинное использование антенатальных стероидов, широкое применение препаратов экзогенного сурфактанта, разработку подходов к использованию кислородной терапии и изменение критериев постановки диагноза, частота БЛД остается высокой [7, 8]. Так, среди младенцев, не достигших гестационного возраста (ГВ) 28 нед, она составляет 40-68% [5, 6, 9-12].

Дискуссионным остается вопрос об отношении БА и БЛД. С одной стороны, имеются указания на высокую частоту БА в семейном анамнезе у детей с развившейся БЛД [13] и у пациентов с тяжелой БЛД [14], описывается трансформация БЛД в БА [15]. Наличие бронхиальной гиперреактивности позволяет отнести детей с БЛД к группе риска по развитию БА [16]. C другой стороны, БЛД, согласно рекомендациям Национальной программы "Бронхиальная астма у детей" (2012) и Глобальной стратегии лечения и профилактики бронхиальной астмы США (2014), включена в группу заболеваний, с которыми проводится дифференциальный диагноз при подозрении на БА у детей [17, 18]. Исследователи до сих пор не пришли к единому мнению, может БА быть респираторным исходом БЛД или является коморбидным заболеванием. Описанная частота развития БА у детей с БЛД как в России, так и в мире имеет сильную вариативность, составляя от 0 до 51,6% [19-22]. Клиническая картина, особенности течения заболеваний, тактика ведения данной категории пациентов и терапия при одномоментном наличии БА и БЛД мало изучены, описаны единичные клинические наблюдения таких пациентов [23, 24]. Таким образом, проблема частоты развития и особенностей течения БА у пациентов с БЛД остается практически неосвещенной в медицинской литературе.

Цель исследования - установление частоты, факторов риска развития и особенностей БА у детей с БЛД с разработкой программы этапного обследования и ведения пациентов.

Материал и методы

В ходе исследования изучали эпидемиологические данные о распространенности БА и других атопических заболеваний [атопический дерматит (АтД), аллергический ринит (АР)] у недоношенных детей с БЛД на основании собственных наблюдений. Для решения поставленной задачи были изучены истории болезней наблюдавшихся на кафедре педиатрии ФГАОУ ВО "Российский университет дружбы народов" на базе консультативно-диагностического отделения с дневным стационаром (КДО с ДС) ГБУЗ "Детская инфекционная клиническая больница № 6" Департамента здравоохранения Москвы с 2004 по 2017 г. пациентов с БЛД и БЛД в анамнезе (старше 3 лет), было отобрано для исследования 1104 медицинских карты пациентов, удовлетворяющих критериям диагноза БЛД.

Критерии диагноза БЛД: искусственная вентиляция легких (ИВЛ) на 1-й неделе жизни и/или респираторная терапия с постоянным положительным давлением в дыхательных путях через носовые катетеры (NCPAP); терапия кислородом >21% в возрасте 28 дней и старше; дыхательная недостаточность, бронхообструктивный синдром (БОС) в возрасте 28 дней и старше; интерстициальный отек, чередующийся с участками повышенной прозрачности легочной ткани, фиброз, лентообразные уплотнения при рентгенографии органов грудной клетки [25].

В соответствии с критериями диагноза БА были отобраны 77 пациентов, имеющих одновременно 2 заболевания: БА и БЛД. У детей младше 6 лет использовались критерии PRACTALL (2008), у детей более старшего возраста - GINA (2014). Международные рекомендации по БА у детей PRACTALL (Practical Allergology Pediatric Asthma Group) включают следующие критерии заболевания: бронхиальную обструкцию; клинические проявления атопии (АтД, АР, аллергический конъюнктивит, пищевая аллергия), эозинофилию и/или повышенный уровень общего иммуноглобулина (Ig) Е в крови; специфическую IgE-опосредованную сенсибилизацию к пищевым аллергенам в грудном и в раннем детском возрасте и к ингаляционным аллергенам в последующем; сенсибилизацию к ингаляционным аллергенам в возрасте до 3 лет, прежде всего к бытовым аллергенам в домашних условиях; наличие БА у родителей [26]. В соответствии с критериями диагноза БА GINA у детей старше 6 лет наряду с данными анамнеза и характерной симптоматикой в виде свистящих хрипов, одышки, чувства заложенности, стеснения в груди, кашля, затрудненного дыхания для постановки диагноза БА было необходимо наличие доказанной обратимой обструкции дыхательных путей [17].

В ходе работы были сформированы 3 группы пациентов, среди которых проводили сравнительную оценку частоты клинико-анамнестических, лабораторных и функциональных признаков с целью разработки программы этапного обследования и ведения пациентов.

Критерии включения в основную группу: возраст пациентов (до 12 лет), присутствие одномоментно БА и БЛД, в том числе БЛД в анамнезе. В соответствии с отечественной классификацией клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей (2009) диагноз БЛД устанавливается в возрасте до 3 лет [25].

Критерии исключения из основной группы: отсутствие у больных с БА диагноза БЛД, отсутствие у пациентов с БЛД диагноза БА, наличие у детей других хронических заболеваний респираторной системы (синдрома Вильсона-Микити, муковисцидоза, синдрома Зиверта-Картагенера).

Из остальных пациентов сформировали 2 группы сравнения. В 1-ю контрольную группу вошли пациенты только с БЛД (n=1027), во 2-ю - только с БА (n=81). Всех детей из групп сравнения наблюдали пульмонолог и другие специалисты на базе КДО с ДС ГБУЗ "Детская инфекционная клиническая больница № 6" Департамента здравоохранения Москвы либо ранее на кафедре педиатрии ФГАОУ ВО "Российский университет дружбы народов" (пациенты с БЛД).

Аллергологическое обследование включало определение уровня общего IgE, специфических IgE к пищевым, бытовым, пыльцевым и грибковым аллергенам методом иммуноферментного анализа. Положительными считали тесты при обнаружении специфических IgE-антител в концентрации, соответствующей 2-му классу сенсибилизации и выше (>0,7 кЕ/л). 18 детям старше 6 лет из основной группы и 19 из 2-й контрольной группы исследовали функцию внешнего дыхания (ФВД) методом спирометрии. При проведении исследования оценивали следующие показатели: жизненная емкость легких (ЖЕЛ); форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ); объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ₁); отношение ОФВ₁/ ФЖЕЛ; пиковая скорость выдоха (ПСВ); максимальная объемная скорость на уровне 25, 50 и 75% ФЖЕЛ (МОС 25, МОС 50, МОС 75). У 15 детей основной группы проводили пробу с бронхолитиком (с сальбутамолом - у 10, с фенотеролом + ипратропием бромидом - у 5). Бронхолитическую пробу считали положительной при приросте ОФВ₁ >12% и/или 200 мл.

Для статистического анализа результатов настоящей работы использовали программное обеспечение Microsoft Excel 2013, StatSoft Statistica 10, IBM SPSS Statistics V23.0. Для представления непрерывных количественных показателей рассчитывали медианы (Ме) с интерквартильным размахом (ИКР) ввиду непараметрического распределения большинства показателей в одной или нескольких группах либо в общей выборке. Проверку непрерывных количественных показателей на нормальность распределения выполняли с применением критерия Колмогорова-Смирнова. Для описания распределения в группах исследования по любым качественным показателям рассчитывали выраженные в процентах общей численности анализируемой группы частоты встречаемости признаков.

Межгрупповые сравнения по количественным показателям в несвязанных выборках выполняли с применением рангового непараметрического U-критерия Манна-Уитни ввиду непараметрического распределения большинства показателей и значительной разницы дисперсий в группах исследования. Различия по частотным показателям анализировали с использованием критерия χ² при наличии ожидаемых частот в таблицах сопряжения >20 либо с использованием критерия χ² с поправкой Йейтса в случае необходимости сравнений при наличии ожидаемых частот в таблицах сопряжения <20, но >10. При наличии ожидаемых частот ≤10, применяли точный критерий Фишера. В ходе анализа взаимосвязей пар показателей ввиду отсутствия нормального распределения применяли корреляционный анализ с определением рангового непараметрического коэффициента корреляции Спирмена (r). Для исследования взаимосвязей различных предикторов с бинарными исходами выполняли однофакторный и многофакторный регрессионный анализ с расчетом величины отношения шансов (ОШ) с 95% доверительным интервалом (ДИ). Критическое значение уровня статистической значимости нулевой гипотезы (α) для всех сравнений, а также для корреляционного и регрессионного анализа было принято равным 0,05, при проверке нормальности распределения непрерывных показателей с применением критерия Колмогорова-Смирнова критическое значение уровня статистической значимости составило 0,1.

Результаты и обсуждение

Частота бронхиальной астмы у детей с бронхолегочной дисплазией

На основании собственных наблюдений 1104 детей с БЛД была изучена частота развития у них БА, АтД и АР. Она составила 7,0; 3,8 и 3,6% соответственно. Если сравнивать установленную в исследовании частоту БА у детей с БЛД с другими работами, то показатель формирования БА у детей будет сравнительно низким (табл. 1). Основными причинами этого могут быть более жесткие диагностические критерии, которые были использованы в собственном исследовании, в то время как в большинстве зарубежных работ использовали исключительно клинические признаки БА - персистирующие симптомы на протяжении 12 мес и более.

Факторы риска бронхиальной астмы у детей с бронхолегочной дисплазией

В ходе исследования на основании сравнительного анализа (табл. 2) были сформулированы основные факторы риска развития БА у детей с БЛД. Ими явились низкая масса тела (НМТ, 1500-2499 г) при рождении, поздняя недоношенность, отягощенный семейный аллергоанамнез по БА, сопутствующие атопические заболевания (АтД и АР), тяжелая БЛД, эпизоды БОС в первые 3 года жизни, особенно на 2-м и 3-м годах жизни (табл. 3).

Интересно сопоставить полученные нами данные о факторах риска БА у детей с БЛД с данными литературы.

В немногочисленных исследованиях сообщается о следующих статистически значимых (p<0,05) факторах риска развития БА у недоношенных детей с БЛД и без нее: отягощенный семейный анамнез по БА, материнское курение, численность членов семьи [35]; продолжительная ИВЛ, отсутствие использования антенатальных стероидов [20]; рождение в зимние месяцы (в начале года) [36]; частота госпитализации, связанная с обострением заболевания частота госпитализации [29]. M. Evans и соавт. (1998) описали взаимосвязь отягощенного семейного анамнеза по БА с риском спонтанных преждевременных родов, формирования БЛД и манифестацией БА в грудном и раннем детском возрасте у детей с НМТ при рождении. По результатам наблюдений обнаружена положительная корреляция между отягощенным семейным анамнезом по БА и спонтанными преждевременными родами (ОШ - 1,86, 95% ДИ - 0,98-3,53), однако отличия не достигли уровня статистической достоверности [37].

По нашим данным, группу риска развития БА составили дети с БЛД с НМТ при рождении (1500-2499 г) и поздние недоношенные дети (гестационный возраст, ГВ 34-36 нед). В настоящее время проблеме поздних недоношенных детей уделяется все большее внимание, в том числе в связи с повышенным риском формирования БА у них [38]. Известно, что среднетяжелая и тяжелая БЛД развивается чаще у детей с относительно большим ГВ, что может отражать способность к более зрелому воспалению, развивающуюся в онтогенезе [14].

Полученные данные о высокой частоте отягощенного семейного аллергоанамнеза по БА и личного по АтД и АР у детей с БА и БЛД согласуются с результатами других исследований [39, 40]. В настоящее время доказано, что АР и БА являются по отношению друг к другу коморбидными нозологическими формами, общепринята концепция "единая дыхательная система - единое заболевание" [41].

Особенности бронхиальной астмы у детей с бронхолегочной дисплазией

Было проведено сравнение клинической картины течения БА у детей основной группы и 2-й группы контроля, которая включала пациентов с БА без БЛД (81 ребенок). У пациентов с БЛД статистически значимо БА манифестирует раньше по сравнению с детьми с БА без БЛД, характеризуется легким интермиттирующим течением (45,5 и 17,3% соответственно, р=0,0003) и более редкой потребностью в ингаляционных бронхолитиках (57,1 и 75,3% соответственно, р=0,0156), но более частой эозинофилией (>5%) периферической крови при менее кратном по сравнению с возрастной нормой увеличении содержания в сыворотке общего IgE (табл. 4). Из табл. 4 также можно видеть, что пациентам с БА и БЛД по сравнению с пациентами с БА статистически значимо чаще применяли ИГК либо базисную терапию не проводили, реже назначали антилейкотриеновые препараты (АЛП).

Клиническая картина обострений БЛД и БА имеет сходство. Сложно различить истинную причину эпизодов бронхиальной обструкции у сформировавших в дальнейшем БА пациентов с БЛД. Известна высокая частота обострений у детей с БЛД на протяжении первых 3 лет жизни, независимо от наличия БА. Она может составлять, как показал проведенный анализ у пациентов контрольной группы (только с БЛД), у детей 1-го, 2-го и 3-го года жизни 32,7; 10,0 и 0,9% соответственно. Однако у наблюдавшихся 77 пациентов с сочетанием БА и БЛД по сравнению с 1-й группой контроля (1027 детей только с БЛД) чаще отмечали эпизоды БОС на 2-м и 3-м годах жизни (см. табл. 2). Они характеризовались у большинства (69) больных "светлым" промежутком (периодом отсутствия БОС), а также типичными для астмы признаками (зависимость от воздействия триггеров - аллергенов и поллютантов, сезонность, нормальная или субфебрильная температура тела, быстрый положительный эффект от воздействия ингаляционных бронхолитиков, прекращение контакта с аллергеном).

У детей с БА и БЛД по сравнению с детьми с БА статистически значимо чаще отмечалось легкое интермиттирующее течение бронхиальной астмы. Об этом свидетельствовала более редкая потребность в ингаляционных бронхолитиках, а также отсутствие назначения системных ГК, астматического статуса в анамнезе и госпитализаций у детей с БА и БЛД. Это согласуется с наблюдениями E.B. Brostrom и соавт. (2010). При катамнестическом исследовании, проведенном в Швеции, никто из 28 6-8-летних пациентов с БЛД, у половины из которых была БА, не нуждался в назначении системных ГК, только 1 ребенку потребовалась госпитализация за период наблюдения [30]. Вероятными объяснениями более легкого течения БА у детей с БЛД может быть разнонаправленное, взаимно антагонистическое действие цитокинов, ответственных за развитие локального воспаления в дыхательных путях, являющихся продуктами Th2- и Thl-лимфоцитов соответственно [14, 16], а также назначаемый вошедшим в исследование больным основной и 2-й контрольной группы объем базисной терапии (см. табл. 4).

Согласно ранее опубликованным согласительным документам [18, 42], легкая интермиттируюшая БА не требовала назначения базисной терапии, в частности применения ИГК и АЛП. Однако, как известно, у детей с БЛД ИГК относятся к лекарственным средствам патогенетической терапии и в соответствии с Федеральными клиническими рекомендациями по ведению детей с данным заболеванием показаны пациентам с тяжелой БЛД [43].

При сопоставлении базисной терапии больных БА с БЛД и без нее в нашем исследовании отмечено более редкое назначение АЛП у пациентов с БЛД и более частое ИГК. 1 ребенок с тяжелой БА и БЛД получал омализумаб. Более редкое назначение АЛП может объясняться в первую очередь возрастом пациентов, в группе детей без БЛД он был выше, а согласно инструкции, применение АЛП (монтелукаста) показано с 2 лет. Кроме того, имеются многочисленные доказательства, что АЛП при лечении БА у детей менее эффективны, чем ИГК. Влияние ИГК и АЛП на патогенез БА неодинаково. АЛП тропны только к лейкотриеновым рецепторам, т.е. оказывают воздействие лишь на данную часть воспалительного каскада медиаторов при БА [44, 45]. В исследовании, проведенном S. SzefLer и соавт. (2013), количество пациентов, которым потребовалось назначение системных ГК на фоне применения ИГК, было ниже, чем в группе детей, получавших АЛП [46]. Также использование ИГК по сравнению с АЛП в 0,83 раза снижает количество требующих применения системных ГК обострений БА [47].

Лабораторными маркерами БА у детей с БЛД, согласно проведенному исследованию, являются эозинофилия крови, а также повышение уровня общего и специфических IgE к различным классам аллергенов. В рамках выполненной работы у пациентов с БА и с сочетанием данного заболевания с БЛД не выявлено статистически значимых различий по группам специфических аллергенов. При аллергологическом обследовании у больных с БА и БЛД с сопоставимой частотой с больными БА были обнаружены специфические IgE-антитела к ингаляционным (98,7 и 98,8% соответственно) и реже к пищевым (32,5 и 29,6% соответственно) аллергенам. Практически у всех детей основной и 2-й контрольной группы была выявлена сенсибилизация одновременно к >2 группам аэроаллергенов (пыльцевым и бытовым, грибковым и пыльцевым, бытовым и грибковым, а также к нескольким видам аллергенов пыльцы деревьев и злаков и т.п.). В литературе имеются указания на возможность сенсибилизации к пищевым аллергенам у детей с БЛД. В исследовании S. Meer (1996) у 8 (50%) из 16 пациентов с сочетанием БЛД и гастроэзофагеального рефлюкса было обнаружено повышение специфических IgE как минимум к одному из 6 наиболее распространенных пищевых аллергенов: молоку, яйцу, сое, пшенице, арахису и треске [48]. Однако в нашем исследовании определялась сенсибилизация к аэроаллергенам. Таким образом, сенсибилизация к ингаляционным аллергенам в сочетании с другими критериями заболевания, предложенными в документе PRACTALL (2008), позволила диагностировать БА.

Кратность повышения уровня общего IgE у детей с БА была статистически значимо выше, чем у детей с сочетанием БА и БЛД (р<0,0001), что можно связать с разницей в возрасте детей двух сравниваемых групп (в основной группе детей с БА и БЛД Ме 3,96 года, во 2-й контрольной группе детей с БА Ме 6,58 года). Частота в данных группах пациентов сопутствующих АтД (37,7 и 38,3% соответственно) и АР (40,3 и 44,4% соответственно) не имела статистических различий.

Также обращает на себя внимания более частое повышение эозинофилов крови у пациентов с наличием одновременно БА и БЛД по сравнению с группой детей с БА (p=0,0375). По современным данным, эозинофилия довольно часто отмечается в популяции недоношенных новорожденных и коррелирует с ГВ: чем меньше ГВ и масса тела при рождении, тем чаще обнаруживается повышение содержания эозинофилов в периферической крови [49, 50]. В исследовании, проведенном J.Y. Yang и соавт. (2014), включавшем 261 ребенка, родившегося до 34-й недели беременности, частота эозинофилии составила 22,4%, причем у детей с БЛД эозинофилия отмечалась еще чаще - у 88,9% [49]. Риск тяжелой эозинофилии (>12% или >3000х10⁹/л) у пациентов с БЛД был выше (ОШ - 7,23, 95% ДИ - 1,02-51,1, р<0,01) по сравнению с детьми без БЛД. Еще одной причиной эозинофилии, а также повышения уровня общего IgE у недоношенных детей с БЛД может быть респираторно-синцитиальная вирусная инфекция [14, 51, 52].

В табл. 5 представлены показатели ФВД у пациентов с БЛД и БА и только с БА.

Нормальные значения показателей ФВД пациентов с БА (см. табл. 5) могут свидетельствовать о характерной для данного заболевания вариабельности функциональных показателей респираторной системы. У детей с БА и БЛД значение ЖЕЛ составило 73,1% должного значения, что было статистически значимо ниже по сравнению с данным показателем у больных с БА без БЛД (84,7% должного значения, p=0,0129). Такие функциональные параметры, как ФЖЕЛ, ОФВ₁, ОФВ₁/ФЖЕЛ, ПСВ, МОС 25-75, у детей из основной и контрольной группы 2 не имели статистически достоверных различий. При проведении тестов с бронхолитиком у больных обеих групп проба была положительной.

Таким образом, на основании полученных данных БА у детей с БЛД можно расценивать как коморбидное заболевание с отдельным фенотипом. Недоношенные дети с БЛД относятся к группе риска по развитию БА, которую следует считать одним из респираторных последствий БЛД в детском возрасте наряду с хронической обструктивной болезнью легких у взрослых [53]. С учетом установленных факторов риска и клинико-анамнестических, лабораторных и функциональных особенностей БА у детей с БЛД, коморбидности данных заболеваний можно предложить дифференцированную и направленную на поиск в повседневной клинической практике среди больных БЛД пациентов с БА программу этапного обследования и ведения пациентов, представленную в табл. 6.

Выводы

1. БА - респираторное последствие БЛД в детском возрасте. Частота БА у детей с БЛД составляет 7,0%, АтД - 3,8%, АР - 3,6%.

2. Факторами риска развития БА у детей с БЛД являются низкая масса тела при рождении (р=0,0037), поздняя недоношенность (р=0,0007), отягощенный семейный аллергоанамнез по БА (р=0,0334), сопутствующие АтД (р=0,0018) и АР (р=0,0022), наличие тяжелой БЛД (р=0,0002), эпизоды бронхиальной обструкции в первые 3 года жизни (р=0,0272). Каждый эпизод бронхиальной обструкции у детей с БЛД на 2-м и 3-м годах жизни увеличивает риск развития БА в 1,6 (р=0,0002) и в 8,72 (р=0,0008) раза соответственно.

3. БА у детей с БЛД по сравнению с детьми без данного хронического заболевания легких статистически значимо чаще характеризуется более ранним началом (р=0,0168), легким интермиттирующим течением (р=0,0003), более редкой потребностью в ингаляционных бронхолитиках (р=0,0034) и более частым назначением ИГК в качестве базисной терапии (р=0,0399).

4. Лабораторными маркерами БА у детей с БЛД являются наличие (≥2 класса) специфических IgE-антител к ингаляционным (98,7%), реже к пищевым (32,5%) аллергенам, более высокий уровень эозинофилии крови (р=0,0375) и более низкая кратность повышения общего IgE (р<0,0001) в сыворотке крови по сравнению с детьми с БА.

5. Спирометрия у страдающих БА детей с БЛД демонстрирует снижение показателей ЖЕЛ, МОС на уровне 25;, 50; 75% ФЖЕЛ и обратимость бронхиальной обструкции при проведении пробы с бронходилататором.

6. Для оптимизации оказания медицинской помощи страдающим БА детям с БЛД целесообразно использовать предложенную нами программу этапного обследования и ведения пациентов.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература

1. Global Initiative for Asthma. Global Str ategy for Asthma Management and Prevention, 2018. (дата обращения: 29 июня 2019 г.)

URL: https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2018/04/wms-GINA-2018-report-tracked_v1.3.pdf

2. Mallol J., Crane J., Mutius von E. et al. The International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Phase Three: a global synthesis // Allergol. Immunopathol. (Madr.). 2013. Vol. 41, N 2. P. 73-85.

3. Soto-Martínez M.E., Yock-Corrales A., Camacho-Badilla K. et al. The current prevalence of asthma, allergic rhinitis, and eczema related symptoms in school-aged children in Costa Rica // J Asthma. 2018. Vol. 25. P. 1-9.

4. Батожаргалова Б.Ц., Мизерницкий, Ю.Л., Подольная М.А. Метаанализ распространенности астмоподобных симптомов и бронхиальнойастмы в России (по результатам программы ISAAC) // Рос. вестн. перинатол. и педиатр. 2016. № 61 (4). C. 59-69.

5. Zysman-Colman Z., Tremblay G.M., Bandeali S. et al. Bronchopulmonary dysplasia-trends over three decades // Pediatr. Child Health. 2013. Vol. 18. P. 86-90.

6. Anvekar A.P., Shah P.S., Nathan E.A. et al. High frequency jet ventilation in preterm infants: experience from Western Australia // J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2019. Vol. 32, N 17. P 2824-2829.

7. Roberts D., Brown J., Medley N., Dalziel S. Antenatal corticosteroids for accelerating fetal lung maturation for women at risk of preterm birth // Cochrane Database Syst. Rev. 2017. Vol. 3. CD004454. (дата обращения: 29 июня 2019 г.)

URL: www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6464568/

doi: 10.1002/14651858.CD004454.pub3

8. Seger N., Soil R. Animal derived surfactant extract for treatment of respiratory distress syndrome // Cochrane Database Syst. Rev. 2009. Vol. 2. CD007836 (дата обращения: 29 июня 2019 г.)

URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19370695-animal-derived-surfactant-extract-for-treatment-of-respiratory-distress-syndrome/

doi: 10.1002/14651858.CD007836

9. Stoll B.J., Hansen N.I., Bell E.F. et al. Neonatal outcomes of extremely preterm infants from the NICHD neonatal research network // Pediatrics. 2010. Vol. 126. P 443-456.

10. Day C.L., Ryan R.M. Bronchopulmonary dysplasia: old becomes new again! // Pediatr. Res. 2016. Vol. 81, N 1-2. P 210-213.

11. Latini G., De Felice C., Giannuzzi R. et al. Survival rate and prevalence of bronchopulmonary dysplasia in extremely low birth weight infants // Early Hum. Dev. 2013. Vol. 89. P S69-S73.

12. Lapcharoensap W., Gage S.C., Kan P et al. Hospital variation and risk factors for bronchopulmonary dysplasia in a population-based cohort // JAMA Pediatr. 2015. Vol. 169. Article ID e143676.

13. Nickerson B.G., Taussig L.M. Family history of asthma in infants with bronchopulmonary dysplasia // Pediatrics. 1980. Vol. 65. P 1140.

14. Овсянников Д.Ю., Бойцова Е.В., Давыдова И.В., и др. Бронхолегочная дисплазия: от Норсвея до наших дней / под ред. Д.Ю. Овсянникова. М. : РУДН, 2016. 384 с.

15. Кузьмина Т.Б. Прогнозирование бронхолегочных заболеваний в раннем возрасте у детей, находившихся на искусственной вентиляции легких в неонатальном периоде : автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 1996.

16. Балаболкин И.И., Булгакова В.А. Бронхиальная астма у детей. M. : МИА, 2015. 144 с.

17. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2014. (дата обращения: 29 июня 2019 г.)

URL: www.doctorbeketov.ru/data/documents/Bronhialnaya-astma-GYNA-2014-russkaya-versiya.pdf

18. Национальная программа: Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактики. 4-е изд., перераб. и доп. М. : Оригиналмакет, 2012. 184 с.

19. Doyle L.W., Cheung M.M.H., Ford G.W. et al. Birth weight <1501 g and respiratory health at age 14 // Arch. Dis. Child. 2001. Vol. 84. P. 40-44.

20. Hung Y.L., Hsieh W.S., Chou H.C. et al. Very low birth weight infants with bronchopulmonary dysplasia have higher risk to develop childhood asthma // Clin. Neonatol. 2005. Vol. 12, N 2. P 45-50.

21. Пятеркина О.Г., ШагиахметоваД.С., Храмова Л.В. и др. Течение и исходы бронхолегочной дисплазии у детей в Республике Татарстан // Сборник трудов конгресса "XIX Национальный конгресс по болезням органов дыхания". М., 2009. С. 95.

22. Запевалова Е.Ю., Клюхина Ю.Б., Бойцова Е.В. и др. Клиническое течение и структурные изменения легочной ткани у детей с бронхолегочной дисплазией в анамнезе // Педиатр. 2016. № 1 (7). С. 50-57.

23. Шабалов Н.П. Неонатология Т. 1. М. : МЕДпресс-информ, 2004. 608 с.

24. Cutz E., Chiasson D. Chronic lung disease after premature birth // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 358, N 7. P 743.

25. Геппе Н.А., Розинова Н.Н., Волков И.К., Мизерницкий Ю.Л. Классификация клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей. М. : Российское респираторное общество, 2009. 18 с.

26. Bacharier L.B., Boner A., Carlsen K.H. et al.; European Pediatric Asthma Group. Diagnosis and treatment of asthma in childhood: a PRAC-TALL consensus report // Allergy. 2008. Vol. 63, N 1. P. 5-34.

27. Halvorsen T., Skadberg B.T., Eide G.E. et al. Pulmonary outcome in adolescents of extreme preterm birth: a regional cohort study // Acta Paediatr. 2004. Vol. 93. P 1294-1300.

28. Gongalves E.S., Mezzacappa-Filho F., Severino S.D. et al. Association between clinical variables related to asthma in schoolchildren born with very low birth weight with and without bronchopulmonary dysplasia // Rev. Paul. Pediatr. 2016. Vol. 34, N 3. P 271-280.

29. Schaubel D., Johansen H., Dutta M. et al. Neonatal characteristics as risk factors for preschool asthma // J. Asthma. 1996. Vol. 33. P 255-264.

30. Brostrom E.B., Thunqvist P., Adenfelt G. et al. Obstructive lung disease in children with mild to severe BPD // Respir. Med. 2010. Vol. 104. P. 362-370.

31. Брыксина Е.Ю. Клинико-патогенетическое значение микроаспирации желудочного содержимого в развитии и течении бронхолегочной дисплазии : автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Воронеж, 2015.

32. Старевская С.В. Роль бронхоскопии в комплексном обследовании и лечении детей с заболеваниями легких, осложненных дыхательной недостаточностью : автореф. дис. ... д-ра мед. наук. СПб., 2016.

33. Давыдова И.В. Формирование, течение и исходы бронхолегочной дисплазии у детей : автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 2010.

34. Затолокина А.О., Белоусова Т.В., Лоскутова С.А., Андрюшина И.В. Функциональные последствия бронхолегочной дисплазии у детей, проживающих на территории Новосибирской области // Мать и дитя. 2016. № 3 (66). С. 9-14.

35. Unal S., Kaya A., Bilgin L. et al. Wheezing, asthma, and atopy in premature infants at 2 years of age // Med. Sci. 2017. Vol. 47, N 2. P 607-613.

36. Ng D.K., Lau W.Y., Lee S.L. Pulmonary sequelae in long-term survivors of bronchopulmonary dysplasia // Pediatr. Int. 2000. Vol. 42. P 603607.

37. Evans M., Palta M., Sadek M. et al. Associations between family history of asthma, bronchopulmonary dysplasia, and childhood asthma in very low birth weight children // Am. J. Epidemiol. 1998. Vol. 148. P 460-466.

38. Софронова Л.Н., Федорова Л.А., Кянксеп А.Н. и др. Поздние недоношенные - группа высокого риска ранних и отдаленных осложнений // Педиатрия. 2018. № 1 (97). С. 131-140.

39. Guimaraes H., Rocha G., Pissara S. et al. Respiratory outcomes and atopy in school-age children who were preterm at birth, with and without bronchopulmonary dysplasia // Clinics. 2011. Vol. 66. P 425-430.

40. Kaplan E., Bar-Yishay E., Prais D. et al. Encouraging pulmonary outcome for surviving, neurologically intact, extremely premature infants in the post-surfactant era // Chest. 2012. Vol. 142. P 725-733.

41. Bousquet J., Khaltaev N., Cruz A. et al. Allergic rhinitis and its impact on asthma (ARIA) 2008 update // Allergy. 2008. Vol. 63, N 86. P. 8-160.

42. Национальная программа "Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика". 2-е изд. М. : Русский врач, 2006. 100 с.

43. Федеральные клинические рекомендации по ведению детей с бронхолегочной дисплазией, 2014. (дата обращения: 29 июня 2019 г.)

URL: https://minzdrav.gov-murman.ru/documents/poryadki-okazaniya-meditsinskoy-pomoshchi/_kr_bld.pdf

44. Barnes PJ. Immunology of asthma and chronic obstructive pulmonary disease // Nat. Rev. Immunol. 2008. Vol. 8, N 3. P 183-192.

45. Hay D.W. Pharmacology of leukotriene receptor antagonists // Chest. 1997. Vol. 111, N 2. Suppl. P. 35S-45S.

46. Szefler S., Carlsson L.G., Szefler T.U. et al. Budesonide inhalation suspension versus Montelukast in children aged 2 to 4 years with mild persistent asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2013. Vol. 1. P 58-64.

47. Castro-Rodriguez J.A., Rodrigo G.J. The role of inhaled corticosteroids and montelukast in children with mild-moderate asthma: results of a systematic review with meta-analysis // Arch. Dis. Child. 2010. Vol. 95. P. 365-370.

48. Meer S., Groothuis J.R., Harbeck R. et al. The potential role of gastroesophageal reflux in the pathogenesis of food-induced wheezing // Pediatr. Allergy Immunol. 1996. Vol. 7. P 167-170.

49. Yang J.Y., Cha J., Shim S.-Y. et al. The relationship between eosino-philia and bronchopulmonary dysplasia in premature infants at less than 34 weeks’ gestation // Korean J. Pediatr. 2014. Vol. 57, N 4. P 171-177.

50. Yen J.-M., Lin C.-H., Yang M.-M. Eosinophilia in very low birth weight infants // Pediatr. Neonatol. 2010. Vol. 51, N 2. P 116-123.

51. Корженкова М.П. Клиническая характеристика и некоторые вопросы патогенеза острых респираторных заболеваний у детей первого года жизни : автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1969.

52. Яковлева Н.В. Респираторные вирусы. Механизмы воспаления бронхов и легких и противовоспалительная терапия. СПб. : Нордмед-Издат, 1998. 66 с.

53. Бойцова Е.В., Титова ОН., Овсянников ДЮ., Богданова А.В. Респираторные последствия бронхолегочной дисплазии у детей, подростков и взрослых // Пульмонология. 2017 № 27 (1). С. 87-96.

References

1. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention, 2018. URL: https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2018/04/wms-GINA-2018-report-tracked_v1.3.pdf (date of access June 29, 2019)

2. Mallol J., Crane J., Mutius von E., et al. The International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Phase Three: a global synthesis. Allergol Immunopathol (Madr). 2013; 41 (2): 73-85.

3. Soto-Martfnez M.E., Yock-Corrales A., Camacho-Badilla K., et al. The current prevalence of asthma, allergic rhinitis, and eczema related symptoms in school-aged children in Costa Rica. J. Asthma. 2018; 25: 1-9.

4. Batozhargalova B.T., Mizernitsky Y.L., Podolnaya M.A. Meta-analysis of the prevalence of asthma-like symptoms and asthma in Russia (according to the results of ISAAC). Rossiyskiy vestnik perinatologii i pediatrii [Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics]. 2016; 61 (4): 59-69. (in Russian)

5. Zysman-Colman Z., Tremblay G.M., Bandeali S., et al. Bronchopulmonary dysplasia-trends over three decades. Pediatr Child Health. 2013; 18: 86-90.

6. Anvekar A.P., Shah P.S., Nathan E.A., et al. High frequency jet ventilation in preterm infants: experience from Western Australia. J Matern Fetal Neonatal Med. 2019; 32 (17): 2824-9.

7. Roberts D., Brown J., Medley N., Dalziel S. Antenatal corticosteroids for accelerating fetal lung maturation for women at risk of preterm birth. Cochrane Database Syst Rev. 2017; 3: CD004454. (date of access June 29, 2019)

URL: www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6464568/

doi: 10.1002/14651858.CD004454.pub3

8. Seger N., Soll R. Animal derived surfactant extract for treatment of respiratory distress syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2009; 2: CD007836. (date of access June 29, 2019)

URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19370695-animal-derived-surfactant-extract-for-treatment-of-respiratory-distress-syndrome/

doi: 10.1002/14651858.CD007836

9. Stoll B.J., Hansen N.I., Bell E.F., et al. Neonatal outcomes of extremely preterm infants from the NICHD neonatal research network. Pediatrics. 2010; 126: 443-56.

10. Day C.L., Ryan R.M. Bronchopulmonary dysplasia: old becomes new again! Pediatr Res. 2016; 81 (1-2): 210-3.

11. Latini G., De Felice C., Giannuzzi R., et al. Survival rate and prevalence of bronchopulmonary dysplasia in extremely low birth weight infants. Early Hum Dev. 2013; 89: S69-73.

12. Lapcharoensap W., Gage S.C., Kan P., et al. Hospital variation and risk factors for bronchopulmonary dysplasia in a population-based cohort. JAMA Pediatr. 2015; 169: e143676.

13. Nickerson B.G., Taussig L.M. Family history of asthma in infants with bronchopulmonary dysplasia. Pediatrics. 1980; 65: 1140.

14. Ovsyannikov D.Yu., Bojczova E.V., Davy'dova I.V., et al. Bronchopulmonary dysplasia: from Northway to the present day. Edited by D.Yu. Ovsyannikov. Moscow: RUDN, 2016: 384 p. (in Russian)

15. Kuz’mina T.B. Prediction of bronchopulmonary diseases at an early age in children who were on artificial ventilation in the neonatal period: Au-toabstact of Diss. Moscow, 1996. (in Russian)

16. Balabolkin I.I., Bulgakova V.A. Bronchial asthma in children. Moscow: MIA, 2015: 144 р. (in Russian)

17. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention, 2014. URL: http://www.doctorbeketov.ru/data/documents/ Bronhialnaya-astma-GYNA-2014-russkaya-versiya.pdf (date of access June 29, 2019)

18. National program: "Bronchial asthma in children. Treatment and Prevention Strategy". 4th ed., revised and additional. Moscow: Original-maket, 2012: 184 р. (in Russian)

19. Doyle L.W., Cheung M.M.H., Ford G.W., et al. Birth weight <1501 g and respiratory health at age 14. Arch Dis Child. 2001; 84: 40-4.

20. Hung Y.L., Hsieh W.S., Chou H.C., et al. Very low birth weight infants with bronchopulmonary dysplasia have higher risk to develop childhood asthma. Clin Neonatol. 2005; 12 (2): 45-50.

21. Pyaterkina O.G., SHagiahmetova D.S., Hramova L.V., et al. Course and outcomes of bronchopulmonary dysplasia in children in the Republic of Tatarstan. In: Sbornik trudov kongressa. "XIX Natsional’nyy kongress po boleznyam organov dyhaniya" [Proceedings Congress works "XIX National Congress on Respiratory Diseases"]. Moscow, 2009: 95. (in Russian)

22. Zapevalova E.Yu., Klyukhina Yu.B., Boitsova E.V., et al. Clinical current and structural changes of pulmonary tissue at children with a bronchopulmonary dysplasia in the anamnesis. Pediatr [Pediatrician]. 2016; 1 (7): 50-7. (in Russian)

23. Shabalov N.P. Neonatology. Vol. 1. Moscow: MEDpress-inform, 2004: 608 p. (in Russian)

24. Cutz E., Chiasson D. Chronic lung disease after premature birth. N Engl J Med. 2008; 358 (7): 743.

25. Geppe N.A., Rozinova N.N., Volkov I.K., Mizernickiy Yu.L. Classification of the clinical forms of bronchopulmonary diseases in children. Moscow: Rossiyskoe respiratornoe obshchestvo, 2009: 18 p. (in Russian)

26. Bacharier L.B., Boner A., Carlsen K.H., et al.; European Pediatric Asthma Group. Diagnosis and treatment of asthma in childhood: a PRACTALL consensus report. Allergy. 2008; 63 (1): 5-34.

27. Halvorsen T., Skadberg B.T., Eide G.E., et al. Pulmonary outcome in adolescents of extreme preterm birth: a regional cohort study. Acta Paediatr. 2004; 93: 1294-300.

28. Gongalves E.S., Mezzacappa-Filho F., Severino S.D., et al. Association between clinical variables related to asthma in schoolchildren born with very low birth weight with and without bronchopulmonary dysplasia. Rev Paul Pediatr. 2016; 34 (3): 271-80.

29. Schaubel D., Johansen H., Dutta M., et al. Neonatal characteristics as risk factors for preschool asthma. J Asthma. 1996; 33: 255-64.

30. Brostrom E.B., Thunqvist P., Adenfelt G., et al. Obstructive lung disease in children with mild to severe BPD. Respir Med. 2010; 104: 362-70.

31. Bryksina E.Yu. Clinical and pathogenic relevance of gastric contents microaspiration in the onset and course of bronchopulmonary dysplasia: Autoabstract of Diss. Voronezh, 2015. (in Russian)

32. Starevskaya S.V. The role of bronchoscopy in the comprehensive examination and treatment of children with lung diseases complicated by respiratory failure: Autoabstact of Diss. Saint Petersburg, 2016. (in Russian)

33. Davydova IV Organization course and outcomes of bronchopulmonary dysplasia in children: Autoabstract of Diss. Moscow, 2010. (in Russian)

34. Zatolokina A.O., Belousova T.V., Loskutova S.A., Andriushina I.V. Outcomes bronchopulmonary dysplasia in children in the Novosibirsk region. Mat’ i ditya [Mother and Child]. 2016; 3 (66): 9-14. (in Russian)

35. Unal S., Kaya A., Bilgin L., et al. Wheezing, asthma, and atopy in premature infants at 2 years of age. Med Sci. 2017; 47 (2): 607-13.

36. Ng D.K., Lau W.Y., Lee S.L. Pulmonary sequelae in long-term survivors of bronchopulmonary dysplasia. Pediatr Int. 2000; 42: 603-7.

37. Evans M., Palta M., Sadek M., et al. Associations between family history of asthma, bronchopulmonary dysplasia, and childhood asthma in very low birth weight children. Am J Epidemiol. 1998; 148: 460-6.

38. Sofronova L.N., Fedorova L.A., Kyanksep A.N., et al. Late preterm -a group of high risk of early and distant complications. Pediatriya [Pediatrics]. 2018; 1 (97): 131-40. (in Russian)

39. Guimaraes H., Rocha G., Pissara S., et al. Respiratory outcomes and atopy in school-age children who were preterm at birth, with and without bronchopulmonary dysplasia. Clinics. 2011; 66: 425-30.

40. Kaplan E., Bar-Yishay E., Prais D., et al. Encouraging pulmonary outcome for surviving, neurologically intact, extremely premature infants in the post-surfactant era. Chest. 2012; 142: 725-33.

41. Bousquet J., Khaltaev N., Cruz A., et al. Allergic rhinitis and its impact on asthma (ARIA) 2008 update. Allergy. 2008; 63 (86): 8-160.

42. National program: "Bronchial asthma in children. Treatment and Prevention Strategy". 2th ed. Moscow: Russkiy vrach, 2006: 100 p. (in Russian)

43. Federal clinical guidelines for the management of children with bronchopulmonary dysplasia, 2014. URL: https://minzdrav.gov-murman.ru/ documents/poryadki-okazaniya-meditsinskoy-pomoshchi/_kr_bld.pdf (date of access June 29, 2019)

44. Barnes PJ. Immunology of asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Nat Rev Immunol. 2008; 8 (3): 183-92.

45. Hay D.W. Pharmacology of leukotriene receptor antagonists. Chest. 1997; 111 (2 suppl): 35S-45S.

46. Szefler S., Carlsson L.G., Szefler T.U., et al. Budesonide inhalation suspension versus Montelukast in children aged 2 to 4 years with mild persistent asthma. J Allergy Clin Immunol. 2013; 1: 58-64.

47. Castro-Rodriguez J.A., Rodrigo G.J. The role of inhaled corticosteroids and montelukast in children with mild-moderate asthma: results of a systematic review with meta-analysis. Arch Dis Child. 2010; 95: 365-70.

48. Meer S., Groothuis J.R., Harbeck R., et al. The potential role of gastroesophageal reflux in the pathogenesis of food-induced wheezing. Pediatr Allergy Immunol. 1996; 7: 167-70.

49. Yang J.Y., Cha J., Shim S.-Y., et al. The relationship between eosino-philia and bronchopulmonary dysplasia in premature infants at less than 34 weeks’ gestation. Korean J Pediatr. 2014; 57 (4): 171-7

50. Yen J.-M., Lin C.-H., Yang M.-M. Eosinophilia in very low birth weight infants. Pediatr Neonatol. 2010; 51 (2): 116-23.

51. Korzhenkova M.P. Clinical characteristics and some issues of the pathogenesis of acute respiratory diseases in children in the first year of life: Autoabstract of Diss. Moscow, 1969. (in Russian)

52. Yakovleva N.V. Respiratory viruses. Mechanisms of inflammation of the bronchi and lungs and anti-inflammatory therapy. Saint Petersburg: Nordmed-Izdat, 1998: 66 p. (in Russian)

53. Boytsova E.V., Titova O.N., Ovsyannikov D.Yu., Bogdanova A.V. Respiratory outcomes of bronchopulmonary dysplasia in children, adolescents and adults. Pul’monologiya [Pulmonology]. 2017; 27 (1): 87-96. (in Russian)

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)