Количество глубоконедоношенных детей в России, как и во всем мире, не уменьшается, а совершенствование неонатальной интенсивной терапии и реанимации приводит к увеличению выживаемости младенцев, родившихся глубоконедоношенными [1-6]. Осложнения, связанные с преждевременными родами, в настоящее время являются основной причиной 18% всех смертей среди детей в возрасте до 5 лет [5, 6]. При этом у выживших детей отмечается рост инвалидности, во многом за счет отсроченных неврологических расстройств [7, 8], в связи с чем в настоящее время приобрели актуальность проблемы качества жизни, социализация выживших детей, родившихся глубоконедоношенными [9, 10]. Сегодня проходит ряд исследований для определения связи между периодом адаптации новорожденных от преждевременных родов и состоянием здоровья, формированием хронических заболеваний и смертностью у взрослых [11].
Решение проблем, связанных с преждевременными родами, во всем мире имеет решающее значение для достижения устойчивого развития (обеспечить здоровый образ жизни и содействие благополучию для всех в любом возрасте), снижения преждевременной смерти новорожденных и детей. Всесторонние данные о преждевременно рожденных детях могут повысить осведомленность о данной глобальной проблеме общественного здравоохранения и помочь мобилизовать ресурсы для научных исследований и составления программ охраны здоровья матери и ребенка [5].
В Хабаровском крае в последнее десятилетие отмечается стабильное число преждевременно рожденных детей, доля которых в разные годы составляла в среднем 6,3±0,5%, с вариабельностью от 7 (2012) до 5,7% (2015, 2016). Дети с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) рождались с частотой от 0,1 до 0,4% (М=0,25±0,08%), частота рождения детей с очень низкой массой тела (ОНМТ) варьировала от 0,7 до 0,56% (М=0,64±0,07%) числа всех рожденных детей в Хабаровском крае (форма учета № 32). При анализе структуры преждевременных родов в зависимости от срока гестации при рождении установлено, что в 1-2% случаев новорожденные были 22-27 нед гестации; в 4,5-5% - рожденные в 28-32 нед, 15% - в 33-34 нед и 63-65% - доля детей, рожденных на сроке 35-36 нед. В структуре мертво-рождаемости на протяжении 10 лет доля новорожденных с ЭНМТ в среднем составляла 32%, частота детей с ОНМТ - 16%. Младенческая смертность в группе недоношенных детей снижалась (с 50,6% в 2018 г. до 42,6% в 2019 г.) преимущественно за счет уменьшения доли ранней неонатальной смертности (с 17,8‰ в 2017 г. до 5,5‰ в 2019 г.), также происходило снижение показателя постнеонатальной смертности (с 15,7‰ в 2017 г. до 12,1‰ в 2019 г.).
Известно, что большинство незрелых детей страдают от множества патологических факторов (дыхательной недостаточности, инфекций, кровоизлияний в мозг, нарушения зрения), которые впоследствии могут приводить к хроническим заболеваниям [12, 13]. Достоверно подтверждено негативное пролонгированное влияние перинатальных повреждающих факторов, приводящих к преждевременным родам, на функциональное состояние многих органов и систем, с развитием долгосрочных изменений строения и функции органов даже при отсутствии значительных повреждений структур [14].
Уникальность физиологии глубоконедоношеных детей, чьи внутриутробные рост и развитие завершились досрочно, требует поиска критериев успешности интенсивной терапии и определения перспектив последующей реабилитации [15-17]. При этом повышение выживаемости глубоконедоношенных детей сопровождается повышенным риском возникновения различных хронических заболеваний и более высоким риском смертности во взрослом возрасте от отдельных заболеваний [11].
Цель исследования - установить особенности метаболического и неврологического статуса детей, рожденных от преждевременных родов (<32 нед гестации) в 38-40 нед постконцептуального возраста (ПКВ, сумма анте- и постнатального возраста в неделях).
Материал и методы
Проведены комплексная оценка базовых параметров периода адаптации новорожденных (оценка по шкале Апгар, физическое развитие при рождении, клинический статус) и инструментальная диагностика в раннем неонатальном периоде (на 5-7-е сутки жизни, первый этап) как основные маркеры внутриутробного благополучия. На втором этапе (38-40 нед ПКВ) для оценки метаболического и неврологического статуса использовали лабораторные (клинический анализ крови, биохимические показатели пигментного, белкового, углеводного обмена) и инструментальные методы [электрокардиография (ЭКГ), ультразвуковое исследование (УЗИ) внутренних органов, нейросонограмма)] обследования.
Для оценки состояния здоровья детей в первые послеродовые часы существует несколько унифицированных клинических шкал, направленных на оценку и прогнозирование различных нарушений в статусе: оценка по шкале Апгар, индекс клинического риска для детей (CRIB), медицинский индекс неонатального клинического риска Neonatal Medical Index (NMI) [14] и оценка по острой физиологии новорожденных (SNAPP II). Выбор инструментов оценки в нашем исследовании был обоснован традиционностью (шкала Апгар), доступностью и воспроизводимостью методик (медицинский индекс новорожденных) [14] для прогнозировании состояния здоровья недоношенных детей.
Дизайн исследования
Проведено когортное наблюдательное исследование с проспективной оценкой исходов.
Условия проведения исследования
Лабораторные исследования проведены в ЦНИЛ ФГБОУ ВО ДВГМУ Минздрава России, клинические исследования - в отделении реанимации и интенсивной терапии и отделении патологии новорожденных и недоношенных детей КГБУЗ "Перинатальный центр" (Хабаровск).
Никаких специфических факторов (социальных, экономических, культурных), действие которых в период проведения исследования, выполненного в обычных условиях, могло повлиять на его выводы, не установлено. Участники были включены в исследование в раннем неонатальном периоде, проспективно оценивали исходы в 38-40 нед ПКВ, повторную оценку проводили однократно.
Критерии соответствия
Критерии включения в основную группу: срок гестации при рождении <32 нед, ПКВ 38-40 нед на момент проведения исследования.
Критерии невключения: срок гестации при рождении >32 нед, новорожденные со сроком гестации <32 нед с множественными врожденными аномалиями развития, критическими врожденными пороками сердца, генетически обусловленной патологией, дети от многоплодной беременности и новорожденные с тяжелой инфекционной патологией.
Описание критериев соответствия (диагностические критерии)
Формулировка диагноза и определение степени тяжести гипоксически-ишемических поражений головного мозга проводились в соответствии с классификацией Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины, 2009 [15].
Источником информации служил анализ медицинских документов (формы № 112/у, № 003/у), результаты проведенного клинического и инструментального обследования ребенка, интервьюирование родителей либо законных представителей пациента.
Подбор участников в группы
Методом типической выборки проведено когортное проспективное исследование метаболического и неврологического статуса 30 детей, рожденных на сроке до 32 нед беременности.
Основной показатель исследования
Наиболее важной задачей для достижения цели исследования было определение параметров клинико-метаболического и неврологического статуса детей, рожденных от преждевременных родов (<32 нед гестации) в 38-40 нед ПКВ.
Дополнительные показатели исследования
Для дополнения и уточнения основного результата исследования у детей, достигших ПКВ 38-40 нед, использовали NMI [14] как интегративную оценку риска развития неврологических отклонений у недоношенных детей. Анализ дополнительных показателей исследования был запланированным и зафиксирован в протоколе исследования еще до его начала.
Методы измерения целевых показателей
Целевые (основной и дополнительный) показатели исследования устанавливали на основании данных, полученных из вторичных источников информации (из медицинской документации, формы № 32 статистического учета).
Достоверность полученных результатов лабораторных, инструментальных и параклинических тестов проверяли по референсному диапазону прибора (метода).
Статистические методы
Данные обрабатывали на персональном компьютере с использованием пакета программ MS Office 2019. Рассчитывали относительные и средние показатели, а также их ошибки, оценивали достоверность различий биохимических показателей по отношению к референсным значениям. Показатели считали достоверными при р<0,05. Размер выборки предварительно не рассчитывали.
Этическая экспертиза
Все стадии исследования соответствуют законодательству РФ, международным этическим нормам и нормативным документам исследовательских организаций, одобрены Локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО ДВГМУ Минздрава России (протокол № 10 от 14.10.2018).
Результаты
Размер исходной популяции (потенциально доступные пациенты) составлял 62 пациента - сплошной регистр детей, рожденных на сроке гестации <32 нед в Хабаровском крае в 2018 г., с учетом примененных критериев исключения, из них потенциально подходящих (целевая популяция) - 45 пациентов, в исследование были включены 30 пациентов. Причины невключения в исследование 15 пациентов связаны с отсутствием в момент проведения исследования необходимой для запланированного анализа информации.
При анализе гестационного процесса установлено, что течение беременности было нефизиологическим, сопровождалось хронической внутриутробной гипоксией плода и наиболее часто проходило на фоне анемии [8 (26,7±8,1%) беременных], гестоза [5 (16,7±6,8%) беременных] и течения инфекций, передаваемых половым путем [4 (13,3±6,2%) беременные]. Также встречались течение беременности на фоне острой респираторной вирусной инфекции и необследованные женщины [по 2 (6,7±4,6%) беременные]. Гестационный процесс сопровождался угрозой прерывания [13 (43,3±9,0%) беременных], истмико-цервикальной и фетоплацентарной недостаточностью [по 5 (16,7±6,8%) беременных], много- или маловодием [4 (13,3±6,2%) беременных] и другими патологическими состояниями.
Таким образом, беременность, завершившаяся рождением детей основной группы, протекала с гипоксией плода, как хронической внутриутробной (100%), так и заболеваниями и состояниями, реализующимися через гипоксию. Основными проявлениями внутриутробной гипоксии были нарушения внутриматочного и плацентарного кровотока по данным допплерографии, задержка внутриутробного развития плода.
Большинство [22 (73,3±8,1%)] детей, включенных в исследование, рождены на сроке 30-32 нед гестации, но и на сроке 24-30 нед родился каждый 4-й недоношенный [8 (26,7±8,1%) детей]. Чаще дети рождались от спонтанных преждевременных родов (66,7±8,6%), реже - оперативным путем (33,3±8,6%), во всех случаях операцию проводили в интересах плода. Минимальная и максимальная масса тела при рождении детей варьировала от 620 до 2400 г, большинство детей рождались с массой тела 1000-1500 г [15 (50,0±9,1%)], реже с меньшей [2 (6,7±4,6%)] или большей [13 (43,3±9,0%)] массой тела. Физическое развитие детей, оцененное по шкале Фентона при рождении, было негармоничным (табл. 1).
Таблица 1. Физическое развитие по шкале Фентона, число детей абс. (%)
У 90% детей при рождении имелись проявления асфиксии различной степени выраженности (см. рисунок), однако у каждого 2-го ребенка нормализовались параметры, оцениваемые по шкале Апгар, к 5-й минуте после рождения.
Все дети получали полный объем первичной и реанимационной помощи в родильном зале в соответствии с действующим в период проведения исследования методическим письмом "Первичная и реанимационная помощь новорожденным детям" от 21.04.2010 № 15-4/10/2-3204, были переведены в реанимационно-анестезиологическое отделение (РАО) КГБУЗ "Перинатальный центр" г. Хабаровска. Продолжительность госпитализации в РАО детей варьировала от 4 до 120 дней, при этом большинство детей [14 (46,7±9,1%] получали интенсивную терапию в РАО длительностью от 10 до 30 дней. Срок госпитализации в РАО варьировал от 1 до 10 дней у 10 детей (33,3±8,6%), и только 6 (20,0±7,3%) детей получали лечение в РАО более 30 дней. Все дети получали комплексное лечение по назначению лечащего врача в соответствии с действующими стандартами, клиническими рекомендациями, приказами.
При оценке неврологического статуса детей в раннем неонатальном периоде было выявлено, что основными патологическими проявлениями поражения центральной нервной системы (ЦНС) были внутрижелудочковые кровоизлияния (ВЖК) I-II степени [20 (66,7±8,6%) детей] и церебральной ишемии [16 53,3±9,1%) детей]. Часто диагностировали синдромы угнетения ЦНС [10 (33,3±8,6%) детей] и гидроцефальный [11 (36,7±9,7%) детей], редко встречался судорожный синдром [3 (10,0±5,5%) детей]. Особенностью клинического течения неонатального периода было сочетание нескольких клинических синдромов у всех пациентов. При визуализации структур головного мозга в раннем неонатальном периоде закономерно преобладали признаки выраженной незрелости [24 (80,0±7,3%) ребенка], также часто встречались ВЖК I-II степени [20 (66,7±8,6%) детей], гипоксически-ишемические изменения структур головного мозга [18 (60,0±8,9%) детей], дилатация межполушарной щели (МПЩ) и боковых желудочков [11 (36,7±9,7%) детей], субэпендимальные кисты, вазо-спазм/вазопарез/вазодилатация [по 5 (16,7±6,8%) детей], лейкомаляция была диагностирована у 1 (3,3%) ребенка.
Для поиска объективного критерия вероятности неврологических нарушений у детей был определен NMI [14] (табл. 2, 3), который основан на 2 основных критериях: масса тела при рождении (шаг 1) и наличие серьезных медицинских осложнений (шаг 2) [применение препаратов группы метилксантинов в терапии апноэ (брадикардии); ВЖК I или II степени; использование нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) с целью закрытия открытого артериального протока (ОАП); операция замен-ного переливания крови (ОЗПК) при гипербилирубинемии; хирургическое вмешательство/реанимация при брадикардии, апноэ, на фоне терапии метилксантинами; менингит (подтвержденный или подозреваемый); судороги и др.]. Чем ниже масса тела при рождении и более выражены патологические клинические проявления, тем более высокий уровень неонатального клинического риска.
Таблица 2. Индекс неонатального клинического риска (Neonatal Medical Index, NMI) [14]
Расшифровка аббревиатур дана в тексте статьи.
Таблица 3. Критерии для классификации неонатального медицинского индекса
Примечание. ФАП - функционирующий артериальный проток. Расшифровка остальных аббревиатур дана в тексте.
В нашем исследовании массу тела при рождении <1000 г имели 2 (6,7±4,6%) ребенка, комбинация массы тела при рождении >1001 г и применение искусственной вентиляции легких (ИВЛ) >48 ч отмечены у всех 30 (100%) детей, что соответствует III категории NMI. Продолжительность ИВЛ от 3 до 14 дней была у 15 (50,0±9,1%) детей, что также соответствует III категории по NMI, ИВЛ от 15 до 28 дней или хирургическое вмешательство (оперативное вмешательство по поводу некротизирующего энтероколита) было у 5 (16,7±6,8%) детей, что классифицируется как IV категория по NMI. ИВЛ более 29 дней, или менингит [2 (6,7±4,6%) детей], или судороги [3 (10,0±5,5%) детей], были у 10 (33,3±8,6%) детей, что соответствует V категории.
Таким образом, при определении индекса неонатального клинического риска у всех детей установлены показатели III-V категории, что является неблагоприятным предиктором неврологического исхода у детей при преждевременных родах.
С целью стандартизации подхода к оценке неврологического и клинико-метаболического статуса детей, рожденных при преждевременных родах, в нашем исследовании был проведен анализ изменений показателей детей в ПКВ 38-40 нед (второй этап). По данным УЗИ головного мозга, в 38-40 нед ПКВ у детей сохранялись признаки выраженной незрелости [17 (56,7±9,0%) детей], гипоксически-геморрагическое поражение ЦНС с ВЖК I-II степени [8 (26,7±8,1%) детей], МПЩ и боковых желудочков [15 (50,0±9,1%) детей], субэпендимальные кисты, вазоспазм/вазодилатация/вазопарез [по 5 (16,7±6,8%) детей], диастолическое обкрадывание или низкие показатели кровотока, сглаженность борозд и извилин [по 3 (10±5,5%) детей], васкулопатия [2 (6,7±4,6%) ребенка], перивентрикулярная лейкомаляция и вентрикулит [по 1 ( 3,3%) ребенку]. У всех обследованных детей наблюдались комбинация патологических симптомов и клинические проявления неврологических изменений.
При анализе общеклинических исследований в 3840 нед ПКВ мы рассчитали условные средние значения, но столкнулись с трудностями трактовки полученных результатов относительно возрастных норм, поэтому референсные значения приведены для двух возрастных периодов - 1 и 3 мес, так как ПКВ 38-40 нед детей, родившихся на сроке до 32 нед гестации, соответствует 2-3 мес календарного возраста, при этом зрелость этих детей в 38-40 нед ПКВ не может быть сопоставлена со зрелостью доношенных детей в таком же возрасте (табл. 4).
Таблица 4. Результаты проведенного обследования детей в 38-40 нед постконцептуального возраста
Примечание. Референсные значения: 1по Национальному руководству по неонатологии, 2009; 2по Шабалову Н.П., 2016; * - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001.
При проведении частотного анализа нами установлено достоверное превышение референсных значений некоторых показателей детей: аспартатаминотрансферазы - у 23,3±7,7%, щелочной фосфатазы - у 90,0±5,5%, общего билирубина - у 20,0±7,3%, натрия - у 23,3±7,7%, скорости оседания эритроцитов - у 33,3±8,6%, тромбоцитов - у 10,0±5,5% детей.
На ЭКГ не выявлено патологических изменений у 73,3±8,1% детей, редко были диагностированы неполная блокада правой ножки пучка Гиса и горизонтальная позиция сердца, левопредсердный зубец Р (по 6,7±4,6% детей), в 10,0±5,5% случаев - диффузные обменно-гипоксические изменения в миокарде, синдром ранней реполяризации желудочков, у части детей была выявлена комбинация патологических симптомов.
При УЗИ внутренних органов у 80,0±7,3% детей были диагностированы увеличение печени и реактивные изменения в ней, у 20,0±7,3% детей - реактивные изменения поджелудочной железы и увеличение ее размера, тимо-мегалия I-II степени - у 20,0±7,3% детей, у детей с врожденными пороками сердца (дефектом межпредсердной и межжелудочковой перегородки, 20,0±7,3% случаев] установлена объемная перегрузка предсердий в 30,0±8,4% случаев, у 50,0±9,1% детей - персистенция овального окна.
Заключение
У детей, родившихся на сроке <32 нед, в 38-40 нед ПКВ сохраняются клинические и неврологические адаптационные проявления. Течение гестационного процесса происходило в условиях гипоксии и/или на фоне состояний и заболеваний, сопровождающихся гипоксией, как хронической внутриутробной, так и реализующимися через гипоксию заболеваниями и состояниями. Перинатальная гипоксия имеет закономерный исход - асфиксию при рождении, отклонения в физическом развитии, что требует интенсивной терапии в условиях реанимационного отделения. Ни в одном случае не диагностировано гармоничное физическое развитие, которое соответствовало бы сроку гестации, в подавляющем большинстве антропометрические параметры отклонялись в сторону увеличения. Клиническая и параклиническая картина неврологического статуса и в раннем неонатальном периоде, и в 38-40 нед ПКВ характеризовалась комбинацией патологических симптомов, проявлениями морфофункциональной незрелости, коморбидностью патологии. В раннем неонатальном периоде у детей, рожденных от преждевременных родов, основными патологическими проявлениями были гипоксически-геморрагические поражения ЦНС (ВЖК различной степени) и, как следствие, у каждого второго ребенка в 38-40 нед ПКВ сформировалась дилатация ликворопроводящих пространств.
Установленные особенности обмена у детей, рожденных при преждевременных родах до 32-й недели, в возрасте 38-40 нед по некоторым показателям достоверно отличают их от референсных показателей детей, рожденных в срок (по данным Национального руководства по неонатологии, 2009), являясь демонстрацией адаптационных процессов к внеутробной жизни, метаболической реакцией на проведение интенсивного лечения у глубоконезрелого ребенка.
При объективной стратификации по риску формирования тяжелой неврологической патологии у всех детей, родившихся при преждевременных родах, установлены показатели III-V категории по Korner, которые присваивались в основном по принципу проведения ИВЛ, однако частота применения ИВЛ может зависеть от клинических подходов в конкретном учреждении, а не только от истинной тяжести состояния. Тем не менее авторы полагают, что показатели III-IV категории являются предикторами неблагоприятного последующего когнитивного и моторного развития в возрасте до 3 лет и требуют особого внимания в составлении программы абилитации и реабилитации детей.
Ограничения исследования
Анализ обстоятельств, которые могли в соответствии с эмпирическими основаниями повлиять на конечный результат исследования, выявил ограничения, связанные с выборкой исследования: недостаточность размера выборки при адекватности стратегии ее формирования. Сопоставимость выборки исследования с целевой и/или исходной популяцией недостаточная, что связано с объективными трудностями сбора информации в малочисленной исходной группе.
Литература
1. Комплексная оценка двигательных функций у пациентов с детским церебральным параличом : учебно-методическое пособие / А.А. Баранов, Л.С. Намазова-Баранова, А.Л. Куренков и др. ; ФГБНУ "Научный центр здоровья детей". Москва : ПедиатрЪ, 2014. 84 с.
2. Сахарова Е.С. Система абилитации детей, рожденных недоношенными, в том числе с низкой и экстремально низкой массой тела : автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Москва, 2017. С. 3-4.
3. Оценка риска возникновения у новорожденных и младенцев нарушений нервно-психического развития / А.А. Баранов, Л.С. Намазова-Баранова, С.Б. Лазуренко и др. Москва : ПедиатрЪ, 2016. С. 5-6.
4. Ворошилина К.И., Ровда Ю.И. Качество жизни недоношенных детей, родившихся с низкой, очень низкой и экстремально низкой массой тела, по результатам катамнестического наблюдения в условиях перинатального центра // Современные проблемы науки и образования: электронный журнал. 2015. № 6. С. 92. URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=23148 (дата обращения 24.03.2020)
5. Валиулина А.Я., Ахмадеева Э.Н., Крывкина Н.Н. Проблемы и перспективы успешного выхаживания и реабилитации детей, родившихся с низкой и экстремально низкой массой тела // Вестник современной клинической медицины. 2013. Т. 6, вып. 1. С. 34-41.
6. Пальчик А.Б., Федорова Л.А., Понятишин А.Е. Неврология недоношенных детей. Москва : Медпресс-информ, 2010. 342 с.
7. Stephens B.E., Vohr B.R. Neurodevelopment outcome of the premature infant // Pediatr. Clin. North Am. 2009. Vol. 56, N 3. P. 631-646.
8. Заваденко Н.Н., Ефимов М.С., Заваденко А.Н. Нарушения нервнопсихического развития у недоношенных детей с низкой и экстремально низкой массой тела при рождении // Педиатрия. Журнал имени Г.Н. Сперанского. 2015. Т. 94, № 5. С. 142-148.
9. Mandy G.T., Weisman L.E., Kim M.S. Long-term complications of the preterm infant. Dec 04, 2018.
10. Азарова Е.В. Ранняя неонатальная абилитация // Бюллетень Оренбургского научного центра УрО РАН. 2015. № 1. С. 1-2.
11. Сахарова Е.С., Кешишян Е.С., Алямовская Г.А. Неврологические исходы у недоношенных детей к трехлетнему возрасту // Медицинский совет. 2015. № 1. С. 50-53.
12. Принципы этапного выхаживания недоношенных детей : монография / Г.В. Яцык и др. ; под ред. Л.С. Намазовой-Барановой ; Союз педиатров России, ФГБУ "Научный Центр здоровья детей" РАМН. Москва : ПедиатрЪ, 2012. 238 с.
13. Дегтярева М.Г Нейрофизиологические аспекты оценки степени тяжести и прогнозирования исходов, перинатальных постгипоксических поражений головного мозга у детей различного гестационного возраста при лонгитудинальном наблюдении : дис. ... д-ра мед. наук. Москва, 2009. 412 с.
14. Korner A. Developmental neuropsychology // Neonatal Medical Index (NMI). 1993. P 221-222.
15. Российская ассоциация специалистов перинатальной медицины. Формулировка диагноза и определение степени тяжести гипоксически-ишемических поражений головного мозга. 2009. 23 с.
16. Сахарова Е.С., Кешишян Е.С., Алямовская Г.А. "Недоношенность" как медико-социальная проблема здравоохранения. Часть 3. Система последующего наблюдения за недоношенными детьми // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2017. Т. 62, № 5. С. 43-48.
17. Aslam S., Strickland T., Molloy E.J. Neonatal encephalopathy: need for recognition of multiple etiologies for optimal management // Front Pediatr. 2019. Vol. 7. 142. DOI: https://doi.org/10.3389/fped.2019.00142