Особенности гормонального статуса поздних недоношенных детей в раннем неонатальном периоде

Резюме

Оценка гормонального статуса в ранний неонатальный период представляет сложную задачу, так как уровень гормонов подвержен значительным колебаниям в зависимости от гестационного и постнатального возраста новорожденного, способа родоразрешения и анестезиологического пособия у матери, массы тела при рождении и многих других факторов. На сегодня данные о ранней гормональной реакции у недоношенных новорожденных немногочисленны и зачастую противоречивы. Отсутствие однозначных данных о ранней гормональной реакции у поздних недоношенных, с одной стороны, и стремительный рост этой группы детей, с другой, диктует необходимость проведения дальнейших исследований по изучению гормонального ответа на родовой стресс у поздних недоношенных.

Цель исследования - определить особенности гормональной реакции в раннем неонатальном периоде у новорожденных со сроком гестации 34-36 нед.

Материал и методы. В проспективное когортное исследование включили новорожденных со сроком гестации 34-36 нед, рожденных в родильном доме БУЗ ВО ВГКБ СМП № 10 с июня 2020 г. по январь 2021 г. Проведена комплексная оценка течения раннего периода адаптации, определяли гормональный статус новорожденных. Исследовали уровни тиреотропного гормона (ТТГ), трийодтиронина (Т3), тироксина (Т4) и кортизола. Забор крови для исследования проводили сразу после рождения из вены пуповины и на 4-е сутки жизни из подкожных вен головы в утренние часы перед кормлением.

Результаты. При анализе ранней гормональной реакции не удалось выявить влияние пола и гестационного срока на уровни изучаемых гормонов. При проведении корреляционного анализа взаимосвязи гормональной адаптации и антропометрических показателей была выявлена статистически значимая связь (rxy =-0,293) Т3 пуповинной крови и массы тела при рождении, связь остальных показателей физического развития и гормональной адаптации не достигла уровней статистической значимости. В группе детей, рожденных путем кесарева сечения, уровень Т4 пуповинной крови был выше по сравнению с детьми, рожденными через естественные родовые пути. В группе детей, где показания для родоразрешения были со стороны плода, отмечался более низкий уровень кортизола в 1-е сутки и Т3 на 4-е сутки жизни. Не удалось выявить статистически значимого влияния на гормональную реакцию патологии беременности, а также проводимой терапии беременным, включая антенатальную профилактику стероидами. Определена связь гормональной адаптации поздних недоношенных и объема интенсивной терапии.

Заключение. На раннюю гормональную реакцию поздних недоношенных существенное влияние оказывают состояние системы "мать-плацента-плод" непосредственно перед родами и способ родоразрешения. Отмечены тесные связи между изменением гормонального статуса и объемом проводимой терапии. Открытым остается вопрос, насколько стойкими являются изменения гормонального статуса и как они влияют на последующее развитие поздних недоношенных новорожденных.

Ключевые слова:поздние недоношенные, ранняя адаптация, гормональный статус, тиреостат, кортизол

Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие конфликта интересов.

Вклад авторов. Сбор информации, разработка статистической модели, обработка данных - Кубышкина А.В.; общее руководство, обработка данных - Логвинова И.И.

Для цитирования: Кубышкина А.В., Логвинова И.И. Особенности гормонального статуса поздних недоношенных детей в раннем неонатальном периоде // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 9, № 2. С. 15-23. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-2402-2021-9-2-15-23

Оценка гормонального статуса в ранний неонатальный период представляет сложную задачу, так как уровень гормонов подвержен значительным колебаниям в зависимости от гестационного и постнатального возраста новорожденного, способа родоразрешения и анестезиологического пособия у матери, массы тела при рождении и многих других факторов [1-3].

Созревание основных гормональных осей продолжается вплоть до срока доношенной беременности [4, 5]. Известно, что на 34-й неделе гестации кора надпочечников у плода на 80% представлена фетальной зоной, а скорость продукции кортизола в 2-4 раза ниже, чем на 38-40-й неделе гестации [4, 6]. Уровень кортизола зависит от способа родоразрешения и в целом отражает адаптационные резервы плода и новорожденного [1, 7]. У доношенных новорожденных, рожденных через естественные родовые пути, отмечается повышение уровня кортизола с его последующим снижением к 3-м суткам, что соответствует периоду максимальной убыли массы тела [7].

У доношенных новорожденных в ответ на "холодовой" и родовой стресс в первые 30 мин жизни отмечается пик концентрации тиреотропного гормона (ТТГ) с последующим быстрым снижением в течение первых суток жизни [2]. Возросший уровень ТТГ у доношенных новорожденных вызывает повышение трийодтиронина (Т3) в первые 24 ч жизни с последующим снижением концентрации Т3 к 3-м суткам жизни [3]. Концентрация тироксина (Т4) менее значимо повышается в 1-е сутки и далее в течение раннего неонатального периода постепенно снижется [2, 3, 7].

На сегодня данные о ранней гормональной реакции у недоношенных новорожденных немногочисленны и зачастую противоречивы. Известно, что становление отрицательных обратных связей у недоношенных новорожденных продолжается в течение первых 4-6 нед постанатальной жизни [4, 6, 8]. В недавнем исследовании было показано, что уровень Т4 возрастает с увеличением гестационного возраста при неизменном уровне ТТГ [2]. Herbstman и соавт. сообщают о положительной корреляционной связи гестационного возраста и уровня Т4 [3]. Тем не менее данные о динамике ТТГ разнонаправлены: Herbstman и соавт. и Korevaar и соавт. сообщают о снижении уровня ТТГ при увеличении гестационного срока, что не было показано в исследовании O.N. Aktas и соавт. [3].

В последние годы отмечается резкий рост числа поздних преждевременных родов, а поздние недоношенные дети, по данным различный исследований, составляют 75-80% всех недоношенных новорожденных [9, 10]. Они создают значительное бремя для системы здравоохранения, так как являются группой повышенного риска на протяжении всего периода раннего детства [11, 12]. Определение особенностей гормонального обеспечения раннего адаптационного периода поможет лучше понять патофизиологию состояний, осложняющих неонатальный период у поздних недоношенных новорожденных.

Цель исследования - определить особенности гормональной реакции в раннем неонатальном периоде у новорожденных со сроком гестации 34-36 нед.

Материал и методы

Исследование проведено на базе кафедры госпитальной и поликлинической педиатрии ФГБОУ ВО ВГМУ им. Н.Н. Бурденко Минздрава России. В исследование включены новорожденные со сроком гестации 34-36 нед, рожденные в родильном доме БУЗ ВО ВГКБСМП № 10 с июня 2020 г. по январь 2021 г. Была проведена комплексная оценка течения раннего периода адаптации, а также определен гормональный статус новорожденных. Исследовали уровни гормонов: ТТГ, Т3, Т4, кортизол. Кровь для исследования брали сразу после рождения из вены пуповины и на 4-е сутки жизни из подкожных вен головы в утренние часы перед кормлением. Уровень гормонов в сыворотке крови определялся иммуноферментным методом с помощью стандартных наборов производства ООО "Компания Алкор Био" в лаборатории БУЗ ВО ВГКБСМП № 10.

Дизайн исследования: проспективное когортное (сплошное) исследование.

Критерии включения:

новорожденные со сроком гестации 34-36 нед;

■ наличие в истории развития новорожденного подписанного законными представителями пациента информированного добровольного согласия на обработку данных и их использование в научных целях.

Критерии невключения: наличие "больших" врожденных пороков развития (ВПР) и хромосомной патологии у новорожденного.

Участники исследования

Этическая экспертиза. Проведение исследования одобрено Этическим комитетом ФГБОУ ВО ВГМУ им. Н.Н. Бурденко Минздрава России (протокол № 5 от 31.10.2019).

Статистический анализ

Размер выборки предварительно не рассчитывали. Статистический анализ проводили с использованием программы StatTech v. 1.2.0 (разработчик - ООО "Статтех", Россия).

Количественные показатели оценивали на соответствие нормальному распределению с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. Количественные показатели, имеющие нормальное распределение, описывали с помощью средних арифметических величин (M) и стандартных отклонений (SD), границ 95% доверительного интервала (95% ДИ). В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывали с помощью медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей [Q1-Q3]. Сравнение двух групп по количественному показателю, имеющему нормальное распределение, при неравных дисперсиях выполняли с помощью t-критерия Уэлча. Сравнение двух групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполняли с помощью U-критерия Манна-Уитни. Сравнение трех групп и более по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполняли с помощью критерия Краскела-Уоллиса, апостериорные сравнения - с помощью критерия Данна с поправкой Холма. Сравнение трех и более групп по количественному показателю, имеющему нормальное распределение, выполняли с помощью однофакторного дисперсионного анализа, апостериорные сравнения проводили с помощью критерия Тьюки (при условии равенства дисперсий). Направление и тесноту корреляционной связи между двумя количественными показателями оценивали с помощью коэффициента корреляции Пирсона (при нормальном распределении сопоставляемых показателей), коэффициента ранговой корреляции Спирмена (при распределении показателей, отличном от нормального). Прогностическую модель, характеризующую зависимость количественной переменной от факторов, представленных количественными показателями, разрабатывали с помощью метода парной или множественной линейной регрессии.

Результаты

Участники исследования

С июня 2020 г. по январь 2021 г. в родильном доме БУЗ ВО ВГКСМП № 10 родились 62 ребенка со сроком гестации 34-36 нед. Из исследования были исключены 1 ребенок с хромосомной аномалией, 1 ребенок с "большим" ВПР, 2 ребенка, у которых законные представители отказались от участия в исследовании, 4 новорожденных, у которых не были взяты образцы крови на 4-5-е сутки в связи с переводом в другие стационары. Итоговая выборка исследования включала 54 новорожденных (см. схему).

Основные результаты исследования

Многие авторы отмечают, что основные факторы риска осложненного течения беременности и, как следствие, развития патологии у плода и новорожденного связаны с возрастом женщины на момент родов, наличием хронической соматической патологии, инфекционно-воспалительных заболеваний урогенитального тракта [10-12]. В табл. 1 и 2 представлена сводная информация о материнских факторах.

Таблица 1. Общая характеристика материнских факторов, количественные переменные

Здесь и в табл. 3, 5 и 6: ДИ - доверительный интервал.

Таблица 2. Общая характеристика материнских факторов, категориальные переменные

Характеристика антропометрических показателей и состояния после рождения приведены в табл. 3 и на рис. 1, 2.

Рис. 1. Зависимость физического развития от гестационного возраста

Рис. 2. Зависимость необходимости проведения первичной стабилизации новорожденного в родильном зале от гестационного возраста

Таблица 3. Зависимость антропометрических показателей от гестационного возраста

Выполнен корреляционный анализ связи гормональной адаптации и антропометрических показателей, состояния после рождения, результаты представлены в табл. 4.

Таблица 4. Зависимость гормональной адаптации от антропометрических показателей

* - связь показателей статистически значима (p<0,05).

Анализ гормональной адаптации в зависимости от антропометрических показателей представлен в табл. 5. Новорожденные были разделены на 2 группы: 1-я - дети, имеющее физическое развитие, соответствующее гестационному возрасту, 2-я - дети, малые для гестационного срока. Физическое развитие оценивали с помощью антропометрических кривых роста INERGROWTH-21, в группу детей, маловесных для гестационного возраста, вошли дети, оценка показателей физического развития которых была ниже 10-го центиля.

Таблица 5. Анализ гормональной адаптации в зависимости от антропометрических показателей

* - связь показателей статистически значима (p<0,05).

Проанализирована связь гормональной реакции у поздних недоношенных и факторов перинатального периода, результаты приведены в табл. 6.

Таблица 6. Анализ гормональной адаптации в зависимости от факторов перинатального периода

Обсуждение

При анализе ранней гормональной реакции не удалось выявить влияние пола и гестационного возраста на уровни изучаемых гормонов. При проведении корреляционного анализа взаимосвязи гормональной адаптации и антропометрических показателей была выявлена статистически значимая связь (rxy=-0,293) Т3 пуповинной крови и массы тела при рождении; связь остальных показателей физического развития и гормональной адаптации не достигла уровней статистической значимости. В группе детей с массой тела, малой для гестационного срока, уровень Т3 пуповинной крови был выше по сравнению с детьми с массой тела, соответствующей гестационному сроку (p=0,032), что может свидетельствовать о максимальном напряжении адаптационных систем плода (рис. 3). Выявленная нами закономерность в группе недоношенных с массой тела, малой для гестационного возраста, отличается от гормональной реакции доношенных младенцев с задержкой внутриутробного развития (ЗВУР). По данным Д.В. Илатовской, у детей со ЗВУР отмечается повышение ТТГ и Т4 пуповинной крови [13].

Рис. 3. График регрессионной функции, характеризующий зависимость Т3 пуповинной крови от массы тела при рождении

При анализе влияния факторов перинатального периода на гормональный статус поздних недоношенных выявлено влияние способа родоразрешения на уровень Т4 пуповинной крови. В группе детей, рожденных путем кесарева сечения, уровень Т4 пуповинной крови, был выше по сравнению с детьми, рожденными через естественные родовые пути (р=0,029). После разделения новорожденных на группы в соответствии с показаниями для родоразрешения на 34-36-й неделе беременности выявлены следующие закономерности: в группе детей, где показания для родоразрешения были со стороны плода, отмечался более низкий уровень кортизола в 1-е сутки и Т3 на 4-е сутки жизни, что может свидетельствовать об истощении адаптационного резерва новорожденных и развитие синдрома "низкого Т3", но связь между уровнями изучаемых гормонов и оценкой по шкале Апгар отсутствовала. Стоит отметить, что нам не удалось выявить статистически значимого влияния на гормональную реакцию поздних недоношенных патологии беременности, а также проводимой терапии беременным, включая антенатальную профилактику стероидами.

Был проведен анализ связи методов интенсивной терапии и гормонального статуса поздних недоношенных. В группе детей, получающий респираторную терапию (без учета вида проводимой терапии), отмечается снижение уровня Т3 пуповинной крови [0,46±0,05; 95% ДИ (0,43-0,48) против 0,49±0,05; 95% ДИ (0,47-0,51), р=0,044]. Выявить связь тяжести течения респираторного дистресс-синдрома и гормональной реакции не удалось; при сравнении гормонального статуса детей, получающих заместительную терапию сурфактантом, и группы детей, не требующих введения сурфактанта, достоверность различий не достигла уровня статистической значимости (рис. 4).

Рис. 4. Уровень Т3 пуповинной крови в зависимости от необходимости проведения респираторной терапии

В группе детей, получавших антибактериальную терапию, отмечалось повышение уровня Т4 и снижение уровня кортизола на 4-е сутки (рис. 5, 6). Изменения гормонального статуса при сепсисе подробно описаны у взрослых пациентов, состояние тиреоидного статуса у них имеет прогностическое значение, снижение продукции тиреодных гормонов ассоциировано с высокой летальностью [14]. Остается неизвестным, справедливы ли эти закономерности для новорожденных и поздних недоношенных в частности. Снижение концентрации кортизола в группе поздних недоношенных, нуждающихся в проведении антибактериальной терапии, возможно, говорит об ограниченной способности лимитировать генерализацию септического процесса.

Рис. 5. Уровень Т4 на 4-е сутки в зависимости от необходимости проведения антибактериальной терапии

Рис. 6. Уровень кортизола на 4-е сутки в зависимости от необходимости проведения антибактериальной терапии

Исходя из данных, полученных нами при анализе зависимости гормональной реакции и кардиотонической терапии, было выявлено статистически значимое снижение уровня Т4 пуповинной крови (p=0,016) в группе детей, нуждающихся в кардиотонической поддержке (рис. 7). Применение вазоактивных и инотропных препаратов приводит к снижению уровня тиреодных гормонов [14, 15], но низкий уровень Т4 пуповинной крови может свидетельствовать об изначально низком адаптационном резерве кардиоваскулярной системы у поздних недоношенных.

Рис. 7. Уровень Т4 пуповинной крови в зависимости от необходимости проведения кардиотонической терапии

Ограничения исследования связаны с малым размером выборки.

Заключение

На раннюю гормональную реакцию у поздних недоношенных существенное влияние оказывает состояние системы "мать-плацента-плод" непосредственно перед родами, а также способ родоразрешения. Отмечены тесные связи между изменением гормонального статуса и объемом проводимой терапии. Гормоны тиреодной оси и оси "гипоталамус-гипофиз-надпочечники" играют решающую роль в ранней кардиореспираторной адаптации. Полученные нами результаты подтверждают это; дети, нуждающиеся в респираторной и кардиотонической терапии, имели более низкие показатели Т3 и Т4 пуповинной крови. Отличие изменений в гормональном статусе у поздних недоношенных с малой массой тела для гестационного возраста по сравнению с доношенными детьми со ЗВУР еще раз подтверждает уникальность этой группы новорожденных. Требует дальнейшего изучения гормональный ответ поздних недоношенных с инфекционной патологией; нами не отмечено развитие синдрома "низкого Т3", который описывается у новорожденных с сепсисом [16]. Важно отметить отсутствие влияния на гормональный статус антенатальных стероидов; отсутствие влияния патологии беременности на гормональную реакцию, вероятно, связано с малым размером выборки и требует дальнейшего изучения. Также остаются открытыми вопросы, насколько стойки изменения гормонального статуса и как они влияют на последующее развитие поздних недоношенных.

Благодарность. Авторы выражают благодарность коллективу отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных и клинико-диагностической лаборатории БУЗ ВО ВГКБСПМ № 10.

ЛИТЕРАТУРА

1. Колесникова Л.И., Попова А.С., Синицкий А.И., Козочкин Д.А., Горностаева А.Б. Содержание кортизола в пуповинной крови при различных нарушениях адаптации новорожденных // Вестник РАМН. 2013. № 12. С. 41-43.

2. Aktas O.N., Gursoy T., Soysal E., Esencan E., Ercin S. Thyroid hormone levels in late preterm, early term and term infants: a study with healthy neonates revealing reference values and factors affecting thyroid hormones // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2017. Vol. 30, N 11. P. 1191-1196. DOI: https://doi.org/10.1515/jpem-2017-0215

3. Herbstman J., Apelberg B.J., Witter F.R., Panny S., Goldman L.R. Maternal, infant, and delivery factors associated with neonatal thyroid hormone status // Thyroid. 2008. Vol. 18. P. 67-76.

4. Дедов И.И., Петеркова В.А., Малиевский О.А., Ширяева Т.Ю. Детская эндокринология. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2016. 256 с.

5. Van Wassenaer A.G., Kok J.H. Hypothyroxinaemia and thyroid function after preterm birth // Semin. Neonatol. 2004. Vol. 9. P. 3-11.

6. Greaves R.F., Pitkin J., Ho C.S. et al. Hormone modeling in preterm neonates: establishment of pituitary and steroid hormone reference intervals // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015. Vol. 100, N 3. P. 1097-1103.

7. Ипполитова Л.И. Особенности гормональной адаптации новорожденных, извлеченных путем операции кесарева сечения // Педиатрия. Журнал имени ПН. Сперанского. 2010. № 1. С. 31-36.

8. Fisher D.A. Congenital Hypothyroidism // Thyroid International. 3-2002 (пер. Фадеева В.В.). URL: http://www.thyronet.ru/spetsialistam/zhurnal/archiv/2002g/4/Vrojdennyi_gipotireoz.html

9. Тимофеева Л.А., Рюмина И.И., Ионов О.В. и др. Особенности неонатальной адаптации и постнатального развития детей, родившихся на сроке гестации 34 (0/7)-36 (6/7) недель // Акушерство и гинекология. 2017. № 1. С. 72-76.

10. Тимофеева Л.А., Киртбая А.Р., Дегтярев Д.Н. и др. Поздние недоношенные дети: насколько они нуждаются в специализированной медицинской помощи? // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2016. № 4. С. 94-101.

11. Софронова Л.Н., Федорова Л.А., Кянксеп А.Н. и др. Поздние недоношенные - группа высокого риска ранних и отдаленных осложнений? // Педиатрия. 2018. № 97 (1). С. 131-140.

12. Любшис А. Поздний недоношенный: проблемы и вызовы // StatusPraesens. Гинекология. Акушерство. Бесплодный брак. 2017. № 1 (36). С. 27-32.

13. Илатовская Д.В. Опыт прогнозирования гормональной адаптации у детей с задержкой внутриутробного развития // Вестник новых медицинских технологий. 2010. № 3. С. 20-22.

14. Golombek S.G. Nothyroidal illness syndrome and euthyroid sick syndrome in intensive care patients // Semin. Perinatol. 2008. Vol. 32. P 413-418.

15. Ottaway C.A., Fong I.W., da Silva B., Singer W., Karrass L. Integrative aspects of a human model of endotoxemia // Can. J. Physiol. Pharmacol. 1998. Vol. 76, N 5. P. 473-478.

16. Williams F. L., Ogston S. A., van Toor H. et al. Serum thyroid hormones in preterm infants: associations with postnatal illnesses and drug usage // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. Vol. 90. P. 5954-5963.

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Дегтярев Дмитрий Николаевич
Доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной работе ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, заведующий кафедрой неонатологии Клинического института детского здоровья имени Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет), председатель Этического комитета Российского общества неонатологов, Москва, Российская Федерация
РОСМЕДОБР 2021
Вскрытие
Медицина сегодня
III Конгресс "Психическое здоровье человека XXI века"

ДЕТИ. ОБЩЕСТВО. БУДУЩЕЕ. III Конгресс "Психическое здоровье человека XXI века" Более 10 тысяч медицинских и немедицинских специалистов в сфере охраны психического здоровья, а также представителей социально-ориентированных НКО, деловых кругов, СМИ из 37 стран стали...

II Национальный междисциплинарный конгресс "Времена года. Женское здоровье от юного до серебряного и золотого возраста".

Пресс-релиз 21 и 22 октября 2021 года состоится II Национальный междисциплинарный конгресс "Времена года. Женское здоровье от юного до серебряного и золотого возраста" . Конгресс будет посвящен 20-летию Российской Ассоциации Маммологов и 15-летию первой кафедры клинической...

VIII Байкальские офтальмологические чтения "Визуализация в офтальмологии. Настоящее и будущее"

VIII Байкальские офтальмологические чтения "Визуализация в офтальмологии. Настоящее и будущее" 4-5 декабря 2021 года состоится Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием VIII Байкальские офтальмологические чтения "Визуализация в офтальмологии....


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»