Ассоциация полиморфизма гена PPARA к сроку гестации у детей с низкой массой тела, родившихся у женщин с сахарным диабетом

Резюме

В настоящее время широко обсуждается проблема перинатального программирования в контексте неблагоприятного воздействия гипергликемии при гестационном сахарном диабете (ГСД) на развитие плода, поскольку макросомия плода является наиболее распространенным осложнением данного заболевания. Описан ряд генов, полиморфизм которых ассоциирован с сахарным диабетом (СД), в том числе при беременности, однако данные о влиянии этих генетических факторов на плод практически отсутствуют. Исследование роли полиморфизма генов, участвующих в обмене липидов и углеводов и влияющих на формирование плода, является актуальным, так как может объяснить связь между массой тела при рождении, СД у матери и более поздним развитием ожирения у ребенка. Исследуемую группу составили 90 беременных, страдающих СД, и их новорожденные. 71 ребенок родился соответствующим сроку гестации, 4 крупновесных ребенка, 15 детей родились маловесными к сроку гестации. Диагностику и лечение больных СД женщин осуществляли в строгом соответствии с Российским национальным консенсусом по ведению больных ГСД (2012). Установлено, что генотипическая частота аллеля С полиморфного локуса rs4253778 гена PPARA была значимо выше в группе детей, родившихся с нормальной массой тела и крупновесными к сроку гестации, и составила 20,7% по сравнению с группой детей, маловесных к сроку гестации, - 3,3% (р=0,023). Полученные данные свидетельствуют о важной роли генотипа плода в формировании массо-ростовых показателей ребенка при СД у матери. Генотип матери не оказывал столь существенного влияния на рождение маловесного ребенка. В наблюдаемой группе частота рождения крупновесных детей была значительно меньше, чем маловесных, что, по-видимому, отражает эффективность тактики ведения беременности. При этом, учитывая ассоциацию аллеля C с ожирением и его протективную роль в развитии микросомии, необходимо уделять повышенное внимание детям, рожденным матерями с СД, даже если масса тела новорожденных соответствует нормативным показателям.

Ключевые слова:гестационный сахарный диабет, макросомия плода, микросомия плода, гипергликемия, новорожденные, генотипирование, полиморфизм

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Мирошник Е.В., Рюмина И.И., Донников А.Е. Ассоциация полиморфизма гена PPARA к сроку гестации у детей с низкой массой тела, родившихся у женщин с сахарным диабетом // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 9, № 3. С. 23-30. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-2402-2021-9-3-23-30

Сахарный диабет (СД) относится к числу распространенных болезней цивилизации. В настоящее время достигнут существенный прогресс в лечении СД и его осложнений. Последние достижения в ведении беременности на фоне СД привели к снижению частоты рождения детей с тяжелой диабетической фетопатией [1]. Последствия гестационного сахарного диабета (ГСД) оказывают влияние на состояние здоровья и качество последующей жизни женщины и ребенка [2]. В 2012 г. принят Российский национальный консенсус по ведению беременных c ГСД, в котором пересмотрены критерии диагностики этой патологии и даны рекомендации по лечению [3]. В настоящее время обсуждается проблема перинатального программирования в контексте неблагоприятного воздействия гипергликемии при ГСД на развитие плода, поскольку макросомия плода является наиболее распространенным осложнением данного заболевания и в случае несвоевременной диагностики и лечения встречается у 15-45% новорожденных [4]. Гипергликемия матери приводит к гипергликемии плода, которая, в свою очередь, вызывает гиперинсулинемию и ускоренный рост плода, увеличение подкожно-жировой клетчатки и увеличение большинства органов, включая печень. Гиперинсулинемия носит временный характер, поэтому данное состояние само по себе не вызывает чрезмерного роста в младенчестве или детстве, однако существует связь между макросомией при рождении, вызванной СД у матери, и более поздним развитием ожирения. При макросомии наряду с избыточной массой тела часто наблюдаются такие фенотипические признаки, как пастозность мягких тканей, гепатомегалия, лунообразное лицо, короткая шея. Известно, что макросомия плода и рождение крупного к сроку гестации ребенка являются факторами риска акушерских осложнений и повышают риск развития ожирения и СД у взрослых [5]. С другой стороны, у части женщин, страдающих СД, рождаются маловесные дети с синдромом задержки внутриутробного роста и микросомией, в фенотипе которых также отмечаются общая пастозность тканей, гепатомегалия, короткая шея и гипертрихоз [6]. При этом гипертрофия одних органов (сердца, надпочечников, печени, почек) может сочетаться с уменьшением массы других органов, например мозга и вилочковой железы [7, 8]. Описан ряд генов, полиморфизм которых ассоциирован с СД, в том числе и при беременности, однако данные о влиянии этих генетических факторов на плод практически отсутствуют. Исследование роли полиморфизма генов, участвующих в обмене липидов и углеводов и влияющих на формирование плода, является актуальным, так как может объяснить связь между массой тела при рождении, СД у матери и более поздним развитием ожирения, что определяет последующее качество жизни ребенка.

Цель исследования - определить роль полиморфизма генов, участвующих в метаболизме углеводов и липидов, в формировании отклонений массо-ростовых показателей детей, рожденных у матерей с ГСД.

Материал и методы

Исследование было одобрено локальным этическим комитетом и осуществлялось в соответствии с принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (в редакции от 2013 г., Форталеза, Бразилия) и международным стандартом проведения клинических исследований GCP (качественная клиническая практика).

Группу исследования составили 90 беременных в возрасте от 18 до 43 лет (исследование проводилось на базе ФГБУ "НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова" Минздрава России), страдающих СД, и их новорожденные. Диагностику и лечение женщин, больных СД, осуществляли в строгом соответствии с Российским национальным консенсусом по ведению больных ГСД (2012) [3]. Из 90 новорожденных, включенных в исследование, 1-ю группу составил 71 ребенок, соответствующий сроку гестации, и 4 крупновесных ребенка; 2-ю группу - 15 детей, маловесных к сроку гестации.

Критерии исключения: многоплодные беременности, отказ матери от участия в исследовании.

Беременных обследовали в соответствии с приказом Минздрава России от 01.11.2012 № 572н "Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю "Акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)". Диагноз ГСД, согласно международному Консенсусу и в соответствии с клиническими рекомендациями 2016 г., ставился на основании хотя бы 1 значения уровня глюкозы плазмы венозной крови из 3 (измерение натощак, а также через 1 и 2 ч после нагрузки глюкозой), которое было равным или выше порогового при проведении перорального глюкозотолерантного теста, который проводили в 24-28 нед беременности и через 6-12 нед после родоразрешения.

Антропометрические данные новорожденных (масса тела, длина, окружность головы) оценивали с помощью международных стандартов роста для новорожденных Intergrowth-21 [9].

Для исследования были выбраны гены, полиморфные варианты которых ассоциированы с наиболее выраженными нарушениями липидного обмена и риском развития метаболического синдрома (табл. 1). Полиморфные локусы, которые определялись в процессе исследования, представлены в табл. 2.

Таблица 1. Гены регуляции липидного обмена как факторы риска развития метаболического синдрома

Таблица 2. Полиморфные локусы генов, участвующих в метаболизме углеводов и липидов

Генотипирование проведено у матерей и их новорожденных, для поиска ассоциаций между генотипом и фенотипом сравнивали генотипические частоты аллелей в группах.

ДНК для генотипирования выделяли из образцов периферической крови, взятой с ЭДТА в качестве антикоагулянта, с помощью комплекта реагентов "Проба-ГС-генетика" (ООО "НПО ДНК-Технология", Россия).

Статистический анализ осуществляли с помощью пакета программ Statistica 6.0 (StatSoft Inc, США). Нормальность распределения признаков оценивали с помощью критерия Шапиро-Уилка. При описании нормально распределенных переменных указывали среднее и стандартное отклонение (M±SD). Сравнение количественных показателей в разных группах осуществляли при помощи критерия Манна-Уитни для несвязанных совокупностей. Качественные показатели представляли в виде абсолютного числа наблюдений и доли. Сравнение распределения качественных признаков между группами проводили с помощью теста х2. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

Результаты и обсуждение

Распределение аллелей исследуемых пролиморфных локусов представлено в табл. 3.

Таблица 3. Распределение аллелей, исследуемых пролиморфных локусов у новорожденных и их матерей, которые страдали сахарным диабетом

Установлено, что генотипическая частота аллеля С полиморфного локуса rs4253778 гена PPARA была значимо выше в группе детей, родившихся с нормальной массой тела и крупновесными к сроку гестации, и составила 20,7% по сравнению с группой детей, маловесных к сроку гестации, - 3,3% (р=0,023). PPARα - α-рецептор активатора пероксисом, одного из подтипов рецепторов клеточного ядра, активируемых пролифератором пероксисом (Peroxisome ProLiferator Activated Receptor, PPAR), который регулирует метаболизм липидов в печени и скелетных мышцах, а также гомеостаз глюкозы. Выступая в качестве молекулярного сенсора эндогенных жирных кислот и их производных, этот лиганд-активируемый фактор транскрипции регулирует экспрессию генов, кодирующих ферменты и транспортные белки, которые контролируют гомеостаз липидов, что в итоге приводит к стимуляции окисления жирных кислот и улучшению метаболизма липопротеинов. Рецептор PPARα также оказывает плейотропное противовоспалительное и антипролиферативное действие, а также подавляет проатерогенные эффекты накопления холестерина в макрофагах путем стимуляции выхода холестерина из клетки.

В исследовании полиморфизма PPARA IVS7 2528 G/C у взрослых с СД 2-го типа A.S. Doney и соавт. (2005) показали, что аллель С достоверно связан с повышенным уровнем общего холестерина и липопротеинов низкой плотности в сравнении с G2528. С-аллель также был связан с развитием СД 2-го типа в более раннем возрасте [10].

L. Andrulionyte и соавт. установили, что вероятность развития диабета у носителей генотипа СС больше в 2,7 раза по сравнению с носителями других генотипов полиморфизма G/C гена PPARA при нарушенной толерантности к глюкозе и приеме гипогликемических пероральных препаратов [11].

В нашем исследовании при генотипировании матерей наблюдалась сходная тенденция (генотипическая частота аллеля С составила 18 против 10%), однако различия не достигали статистической значимости. Был проведен анализ модели наследования предрасположенности к формированию маловесного плода.

Согласно аутосомно-рецессивной модели наследования, наличие распространенного генотипа G/G у ребенка является фактором риска микросомии [отношение рисков (OR) = 7,8 (1,0-61,0), р=0,023], тогда как редкий аллель С ассоциирован с нормальной или повышенной массой тела.

В исследовании W. Luo и соавт. (2013) была получена ассоциация генотипа С/С с ожирением, частота носителей генотипа С/С в группе с ожирением составила 4,9% (15 из 307) против 1,4% (7 из 513) в группе с нормальной массой тела. Согласно аутосомно-рецессивной модели наследования в этом исследовании OR=3,7 (1,5-9,2) (р=0,003) [12]. Предполагается, что данный полиморфный локус влияет на изменение связывания семейства транскрипционных факторов IFR, регулирующих широкий спектр клеточных функций, включая окисление жирных кислот и кислородный метаболизм в мышечных клетках, и ассоциируется с физической выносливостью [13, 14].

Также в нашем исследовании выявлена ассоциация аллеля G полиморфного локуса rs268 гена LPL у ребенка с низкой массой тела. Генотипическая частота аллеля G в группе детей, маловесных к сроку гестации, составила 6,7 против 0,7% (р=0,019). Поскольку аллель G встречался крайне редко, размер выборки не позволил сделать однозначного заключения о модели наследования в данном случае.

Заключение

Полученные данные свидетельствуют о существенной роли генотипа плода в формировании массо-ростовых показателей ребенка при СД у матери. Генотип матери не оказывал столь существенного влияния на рождение маловесного ребенка. В наблюдаемой группе частота рождения крупновесных детей была значительно меньше, чем маловесных, что, по-видимому, отражает эффективность тактики ведения беременности. При этом, учитывая ассоциацию аллеля С с ожирением и его протективную роль в развитии микросомии, необходимо уделять повышенное внимание детям, рожденным матерями с СД, даже если масса тела новорожденных соответствует нормативным показателям.

ЛИТЕРАТУРА

1. NICE guideline (NG3). Diabetes in pregnancy: management from preconception to the postnatal period 2008 (last update 2015). URL: https://www.nice.org.uk/guidance/ng3 (date of access September 18, 2016)

2. Mackeen A.D., Lott M. Gestational diabetes // Maternal-Fetal Evidence Based Guidelines. 3rd ed. Chapter 5 / ed. V. Berghella. CRC Press, 2017.

3. Дедов И.И., Краснопольский В.И., Сухих Г.Т. и др. Российский национальный консенсус: "Гестационный сахарный диабет: диагностика, лечение, послеродовое наблюдение" // Сахарный диабет. 2012. № 4. С. 4-10.

4. Ornoy A., Reece E.A., Pavlinkova G., Kappen C., Miller R.K. Effect of maternal diabetes on the embryo, fetus, and children: congenital anomalies, genetic and epigenetic changes and developmental outcomes // Birth Defects Res. C Embryo Today. 2015. Vol. 105, N 1. P 53-72. DOI: https://doi.org/10.1002/bdrc.21090

5. Hillier T.A., Pedula K.L., Schmidt M.M., Mullen J.A., Charles M.A., Pettitt D.J. Childhood obesity and metabolic imprinting: the ongoing effects of maternal hyperglycemia // Diabetes Care. 2007. Vol. 30, N 9. P. 2287-2292.

6. Харитонова Л.А., Папышева О.В., Катайш Г.А., Юдина Т.М., Богомаз Д.С. Состояние здоровья детей, рожденных от матерей с сахарным диабетом // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2018. Т. 63, № 3. С. 26-31. DOI: https://doi.org/10.21508/1027-4065-2018-63-3-26-31

7. Mills J.L. Malformations in infants of diabetic mothers // Birth Defects Res. A Clin. Mol. Teratol. 2010. Vol. 88, N 10. P. 769-778. DOI: https://doi.org/10.1002/bdra.20403

8. Краснопольский В.И., Логутова Л.С., Петрухин В.А., Аксенов А.Н., Башакин Н.Ф., Троицкая М.В. и др. Динамическое наблюдение за детьми, родившимися у матерей с различной эндокринной патологией // Российский вестник акушера-гинеколога. 2005. Т. 1, № 5. С. 74- 77.

9. Intergrowth-21st translated resources - charts and tables. URL: https://intergrowth21.tghn.org/translated-resources (date of access October 21, 2020)

10. Проект Interpractice-21st. Обучающий курс / под ред. В.П. Румянцевой. URL: https://www.gfmer.ch/omphi/interpractice/index-russian.htm (date of access October 21, 2020)

11. Doney А., Fischer В., Lee S.P., Morris A.D., Leese G., Palmer C. Association of common variation in the PPARA gene with incident myocardial infarction in individuals with type 2 diabetes: a Go-DARTS study // Nucl. Recept. 2005. Vol. 3. P. 4. DOI: https://doi.org/10.1186/1478-1336-3-4

12. Andrulionyte L., Zacharova J., Chiasson J.L., Laakso M. Common polymorphisms of the PPAR-gamma2 (Pro12Ala) and PGC-1alpha (Gly482Ser) genes are associated with the conversion from impaired glucose tolerance to type 2 diabetes in the STOP-NIDDM trial. STOP-NIDDM Study Group // Diabetologia. 2004. Vol. 47, N 12. P. 2176-2184. DOI: https://doi.org/10.1007/s00125-004-1577-2

13. Luo W., Guo Z., Wu M., Hao C., Hu X., Zhou Z. et al. Association of peroxisome proliferator-activated receptor а/5/у with obesity, and gene -gene interaction, in the Chinese Han population // J. Epidemiol. 2013. Vol. 23, N 3. P. 187-194. DOI: https://doi.org/10.2188/jea.JE201 20110

14. Lopez-Leon S., Tuvblad C., Forero D.A. Sports genetics: the PPARA gene and athletes’ high ability in endurance sports. A systematic review and meta-analysis // Biol. Sport. 2016. Vol. 33, N 1. P. 3-6. DOI: https://doi.org/10.5604/20831862.1180170

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Дегтярев Дмитрий Николаевич
Доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной работе ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, заведующий кафедрой неонатологии Клинического института детского здоровья имени Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет), председатель Этического комитета Российского общества неонатологов, Москва, Российская Федерация
РОСМЕДОБР 2021
Вскрытие
Медицина сегодня
"Интегративная дерматовенерология и косметология. Новые стандарты взаимодействия".

С 10 по 12 декабря на сайте intedeco.ru начнет работу онлайн-конференция InteDeCo 2021 "Интегративная дерматовенерология и косметология. Новые стандарты взаимодействия". Вас ждет много полезной и познавательной информации: показательные мастер-классы и специальные программы,...

Пост-релиз "Молекулярная диагностика"

Молекулярная диагностика на страже "биопорядка": как современные технологии позволяют выжить в век эпидемий Новые технологии молекулярной диагностики в эпоху COVID-19/пандемий Обеспечение массового экспресс-тестирования населения - приоритетная задача, которая поможет...

"Муковисцидоз: из детства во взрослую жизнь"

Всероссийская школа по Муковисцидозу с международным участием "Муковисцидоз: из детства во взрослую жизнь" С 24 по 25 ноября 2021 года профессионалы в области педиатрии, терапии, пульмонологии, гастроэнтерологии, эндокринологии, генетики, диетологии, микробиологии,...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»