Ретинопатия недоношенных (РН) приводит к нарушению зрения в детском возрасте, несмотря на применение современных методов лечения [1, 2]. РН - это вазопролиферативное заболевание глаз, которое обусловлено в первую очередь незрелостью и преждевременным рождением ребенка, что способствует недоразвитию основных структур глаза, в частности сосудов сетчатки [3, 4]. У недоношенных доля РН варьирует от 9 до 47%, а среди детей с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) доля таких детей резко увеличивается, доходя до 59-90%. Считается, что РН является причиной от 6 до 18% детской слепоты в промышленно развитых странах, где коэффициент младенческой смертности составляет менее 10 на 1000 живорождений. По последним оценкам, количество случаев детей с тяжелым нарушением зрения и/или слепотой из-за РН составляет около 9000 в странах с высоким уровнем дохода и 29 000 в странах со средним уровнем дохода [5, 6].
У такого же количества детей болезнь прогрессирует, что требует длительного и грамотного лечения [7]. В связи с этим представляет интерес изучение течения РН в Республике Мордовия.
Цель исследования - анализ течения РН у детей с ЭНМТ и ОНМТ при рождении в Республике Мордовия.
Материал и методы
Проведено популяционное одномоментное исследование. Информация получена путем ретроспективного анализа 202 историй болезни детей, рожденных на сроке гестации 20-32 нед в МРПЦ (Саранск) с 2014 по 2020 г. Дети были поделены на 2 группы. 1-я группа (основная), в которую включили детей с РН, была разделена на 2 подгруппы: подгруппа 1 - недоношенные с ЭНМТ, у которых масса тела при рождении была <1000 г (n=39), подгруппу 2 составили дети с ОНМТ, у которых масса тела при рождении была от 1000 до 1500 г (n=63). Также были сформирована контрольная группа недоношенных детей без РН: 1-я подгруппа - дети с ЭНМТ (n=25) и 2-я подгруппа - недоношенные дети с ОНМТ (n=75). При осмотре детей использовали непрямую бинокулярную офтальмоскопию. Использовали классификацию активной РН (1984 г. с дополнениями 2005 г.) [8]. Согласно международной классификации, активная РН подразделяется по стадиям процесса, его локализации и протяженности:
■ I стадия - появление демаркационной линии на границе сосудистой и бессосудистой сетчатки;
■ II стадия - формирование вала (или гребня) на месте демаркационной линии. Сетчатка в этой зоне отечна, может появляться и перифокальный отек стекловидного тела;
■ III стадия - характеризуется появлением экстраретинальной фиброваскулярной пролиферации в области вала;
■ IV стадия - частичная отслойка сетчатки, подразделяется на стадии IVа (без вовлечения в процесс макулярной зоны) и IVб (с отслойкой сетчатки в макуле);
■ V стадия - полная, или тотальная, отслойка сетчатки.
Анемию недоношенных, а также оценку гемотрансфузионной терапии проводили согласно критериям диагностики ранней анемии недоношенных и критериев проведения гемотрансфузий при данном виде патологии на основании клинических рекомендаций "Ранняя анемия недоношенных", утвержденных Минздравом России 30.08.2021 [9].
Полученные результаты обрабатывали с использованием статистической программы Statistica 10.0. Различия между группами определяли с помощью критерия Стьюдента. Различия считали статистически достоверными при p<0,05. Кроме того, использовали факторный анализ на одном из этапов исследования.
Результаты и обсуждение
Дети с ЭНМТ в основной группе в 100% случаев были рождены на сроке гестации до 30 нед, а в контрольной группе 8% детей были рождены на более позднем сроке (30-31 нед). В основной группе детей с ОНМТ доля детей, рожденных на сроке до 30 нед, составила 75,6%, а при 31-32 нед гестации - 23,8%. В контрольной группе количество детей с ОНМТ составило 89,4 и 12% соответственно. По данным литературы, короткий внутриутробный период способствует формированию незрелой сетчатки глаза с незаконченной васкуляризацией [10].
В группе детей с ЭНМТ как в основной, так и в контрольной группе незначительно преобладали девочки: 51,2 и 52% соответственно. А в группе детей с ОНМТ отмечалось некоторое преобладание числа мальчиков как в основной, так и в контрольной группе: 51 и 53,3% соответственно.
Из доступных источников литературы известно, что хроническое воздействие вредных веществ в периоде беременности часто сопровождается осложнениями во время беременности и родов, в том числе РН [11]. В нашем исследовании проведен факторный анализ для выявления наиболее значимых факторов неблагоприятного течения беременности, способствующих рождению недоношенных детей и, как следствие, развитию РН: гестозы первой и второй половины беременности, выкидыши в анамнезе, преждевременная отслойка плаценты, хроническая плацентарная недостаточность, угроза прерывания беременности, хроническая внутриутробная гипоксия плода.
Так, нами было установлено, что самую большую значимость в группе детей с ЭНМТ и ОНМТ, имеющих РН, имели хроническая плацентарная недостаточность (F-критерий - 0,95 и 0,92 соответственно) и выкидыши в анамнезе у матерей (F-критерий - 0,91 и 0,93 соответственно); в 1-й контрольной группе эти факторы были не столь значимыми (хроническая плацентарная недостаточность - F-критерий -0,85, выкидыши в анамнезе матери - F-критерий - 0,82). В то время как во 2-й контрольной группе значимый показатель имела только хроническая плацентарная недостаточность (F-критерий - 0,91).
При анализе структуры перинатальной патологии обследованных новорожденных (табл. 1) нам не удалось выявить значимого преобладания неблагоприятных нозологий ни в группе детей с ЭНМТ, ни в группе детей с ОНМТ, хотя обращает на себя внимание значительная доля пациентов в основной и в контрольной группах детей с ЭНМТ, имеющих в качестве сопутствующей патологии анемию недоношенных (97,4 и 92% соответственно). Анемия недоношенных, вероятно, является фактором риска развития сосудистых изменений в сетчатке в условиях развивающейся гипоксии, приводящей к формированию РН [12-14].
Таблица 1. Сопутствующая патология у детей с ретинопатией недоношенных, %
Здесь и в табл. 2: расшифровка аббревиатур дана в тексте.
Надо отметить, что гемотрансфузии эритроцитарной массы 4 раза и более проводили у значительной доли детей с ЭНМТ как в основной (56,4%), так и в контрольной группе (44%). Назначение данного вида терапии более 3 раз, по данным литературы, сопровождается ускорением патологического процесса в сетчатке и переходу заболевания в более продвинутую стадию [15]. А среди детей с ОНМТ доля новорожденных, получивших 4 гемотрансфузии и более, достоверно преобладала в основной группе (33,4%, p<0,05) по сравнению с контрольной (1,3%).
Среди сопутствующей патологии у детей с ЭНМТ как в основной, так и в контрольной группах (58,9 и 48% соответственно) несколько чаще по сравнению с детьми с ОНМТ отмечалось функционирование открытого артериального протока (ОАП), что приводило к гемодинамическим нарушениям в органах вследствие феномена диастолического обкрадывания и предположительно могло потенциировать развитие РН [16].
Для фармакологического закрытия ОАП обычно применяют нестероидные противовоспалительные препараты - ингибиторы циклооксигеназы индометацин и ибупрофен [17-19]. В нашем исследовании для закрытия гемодинамически значимого ОАП применялся индометацин: детям в опытной и контрольной группах с ЭНМТ в 25,6 и 24% случаев, чуть меньше у детей с ОНМТ - 20,6 и 21,4% соответственно. Хирургическая коррекция ОАП понадобилась 2 детям -по 1 в обеих группах детей с ЭНМТ и по 1 в обеих группах детей с ОНМТ.
По данным литературы, при высоких показателях сатурации кислорода увеличивается число детей с более тяжелыми сосудистыми изменениями [20]. В связи с этим проведению адекватной и грамотной кислородотерапии придается огромное значение в лечении детей с РН. По данным некоторых авторов, критическим периодом для развития патологических изменений в сетчатке глаза считается искусственная вентиляция легких (ИВЛ) в течение 20 дней и более [21].
При изучении длительности респираторной поддержки [(ИВЛ), Constant Positive Airway Pressure (CPAP), оксигенотерапия] значимой разницы в исследуемых группах не выявлено (респираторная поддержка продолжалась не более 10 дней) (табл. 2).
Таблица 2. Показатели проведения кислородной терапии детям с очень низкой и экстремально низкой массой тела с диагнозом ретинопатии недоношенных, %
Анализируя день появления заболевания у детей с ОНМТ, установлено, что чаще всего РН возникает на 4-й неделе жизни (60,3%), а среди детей с ЭНМТ - на 6-й и 8-й неделе жизни (56,4%). Это соответствует срокам проведения первичного офтальмологического скрининга.
На следующем этапе мы проанализировали данные офтальмоскопии у детей с РН. У детей с ЭНМТ с РН более часто отмечалась II стадия заболевания (59,2%), характеризующаяся образованием вала на месте демаркационной линии с утолщением сетчатки, формированием артериовенозных шунтов. При этом большая доля детей с ОНМТ имели I стадию заболевания (66,7%), что подтверждает данные литературы о связи массы тела при рождении и выраженности патологического процесса в сетчатке [22, 23]. Только у 1 (2,6%) ребенка с ЭНМТ была выявлена РН III стадии.
После выписки из стационара эти дети наблюдались в кабинете катамнеза перинатального центра. В ходе наблюдения полное выздоровление от болезни произошло у 2,6% детей с ЭНМТ и у 3,1% детей с ОНМТ. У 7,7% детей с ЭНМТ было выявлено прогрессирование заболевания до III стадии РН, таким образом, общее количество детей с РН III стадии и ЭНМТ составило 10,3%. Им проводили оперативное лечение (транспупиллярную лазерную коагуляцию аваскулярных зон сетчатки) в Москве. Применение транспупиллярных методик на этой стадии способствует лучшему терапевтическому контролю и меньшему числу осложнений [24].
В исходе заболевания (в возрасте 5 лет) у детей с ЭНМТ и ОНМТ чаще всего регистрировалась картина глазного дна, характеризующаяся извитостью и расширением сосудов (64,1 и 58,7% соответственно). Значительно реже отмечалось сужение сосудов: у детей с ОНМТ - 15,8%, у детей с ЭНМТ - 10,2%; содружественное сходящееся косоглазие: у детей с ОНМТ - 7,9%, у детей с ЭНМТ - 7,7%; гиперметропия: при ОНМТ - 12,7%, при ЭНМТ - 25,6%. А у 74,4% детей с ЭНМТ в исходе развилась миопия: у 51,7% - высокой степени, у 31% - средней степени, у 17,3% - легкой степени. У детей с ОНМТ миопия развивалась в 15,8% случаев и только в легкой степени. 92,3% детей с ЭНМТ и 31,7% детей с ОНМТ были выписаны очки, при этом сюда вошли дети ЭНМТ с III стадией заболевания и преобладающая часть в обеих группах со II стадией РН. В исходе заболевания не было ни одного ребенка с полной потерей зрения.
Выводы
1. У матерей, родивших детей с ЭНМТ, имеющих РН, значимым фактором во время беременности были хроническая плацентарная недостаточность (F-критерий - 0,95) и выкидыши в анамнезе (F-критерий - 0,91).
2. У детей с ЭНМТ как в основной, так и в контрольной группе (97,4 и 92% соответственно) отмечалось преобладание анемии недоношенных в сравнении с детьми с ОНМТ.
3. Среди детей с ОНМТ доля получивших 4 гемотрансфузии и более преобладала в основной группе (33,3%, p<0,05) по сравнению с контрольной (1,3%).
4. У детей с ЭНМТ РН отмечалась чаще во II стадии (59,2%), при этом у детей с ОНМТ большая доля детей имела I стадию заболевания (66,7%).
5. Прогрессирование до III стадии РН наблюдалось у 10,3% детей с ЭНМТ и ни у одного ребенка с ОНМТ.
Благодарности. Авторы благодарят кабинет катамнеза Мордовского республиканского перинатального центра (Саранск).
ЛИТЕРАТУРА
1. Rivera J.C., Holm M., Austeng D. et al. Retinopathy of prematurity: inflammation, choroidal degeneration, and novel promising therapeutic strategies // J. Neuroinflamm. 2017. Vol. 14, N. 1. P 165. DOI: http://doi.org/10.1186/s12974-017-0943-1
2. Seo E.J., Lee J.Y. Functional and structural outcomes of temporal zone ii-sparing laser photocoagulation combined with intravitreal bevacizumab in retinopathy of prematurity // J. Ophthalmol. 2018. Vol. 12. P. 1-8. DOI: http://doi.org/10.1155/2018/2376240
3. Adams G.G., Bunce C., Xing W. et al. Retinopathy of prematurity in the United Kingdom: retreatment rates, visual and structural 1-year outcomes. UK Retinopathy of Prematurity Special Interest Group // Eye (Lond). 2018. Vol. 32, N 11. P 1752-1759. DOI: http://doi.org/10.1038/s41433-018-0151-y
4. Бердникова Е.В., Ядыкина Е.В., Габрахимова А.Р., Истомина И.Н. Результаты скрининга ретинопатии недоношенных в Челябинской области // Вестник совета молодых ученых и специалистов Челябинской области. 2019. Т. 1, № 1 (24). С. 15-17. URL: http://www.chelsma.ru/files/misc/190300vestnik1_24_.pdf
5. Coats D.K. Retinopathy of prematurity: involution, factors predisposing to retinal detachment, and expected utility of preemptive surgical reintervention // Trans. Am. Ophthalmol. Soc. 2005. Vol. 103. P 281-312. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1447579/
6. Fielder A.R. Premature for life // Arch. Ophthalmol. 2005. Vol. 123. P 392-394. URL: https://jamanetwork.com/journals/jamaophthal-mology/article-abstract/416909
7. Антипова Ю.Н., Сергиенко А.А., Акопова Э.К. Результаты скрининга и хирургического лечения ретинопатии недоношенных в Краснодарском крае за 2015 год. // Научно-практическая конференция с международным участием "Ретинопатия недоношенных 2016". Москва, 6-7 апреля, 2016. URL: https://igb.ru/doc/roof/Retino_sbornik-2016-disk.pdf
8. Ретинопатия недоношенных, активная фаза. Клинические рекомендации. Утверждены Минздравом России 2017. URL: https://oofd72.ru/upload/documents/11-Retinopatiya-nedonoshennyh-KR_107_Reti-nopatiya_nedonoshennyh.pdf
9. Ранняя анемия недоношенных. Клинические рекомендации. Утверждены Минздравом России 30.08.2021. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/661_1
10. Gilbert C. Retinopathy of prematurity: a global perspective of the epidemics, population of babies at risk and implications for control // Early Hum. Dev. 2008. Vol. 84. P 77-82. DOI: https://doi.org/10.1016/j.earl-humdev.2007.11.009
11. Глазова Л.В., Поздеева Н.А. Анализ факторов риска развития ретинопатии недоношенных у недоношенных детей в г. Чебоксары и Чувашской республике // Современные технологии в офтальмологии. 2018. № 3. С. 45-47. URL: https://mntkcheb.ru/sites/default/files/pic-tures/Библиотека/2018/39.pdf
12. Лебедев В.И., Катаргина Л.А. Роль анемии недоношенных в патогенезе ретинопатии недоношенных и влияние лечения эритропоэтином на частоту и тяжесть заболевания // Офтальмология. 2020. Т. 17, № 3s. С. 648-652. DOI: https://doi.org/10.18008/1816-5095-2020-3S-648-652
13. Сердюкова О.Д., Креч О.З. Факторы риска развития ретинопатии недоношенных в Гомельской области // Материалы международного научного конгресса "Многопрофильная клиника XXI века. Инновации в медицине". Санкт-Петербург, 15-17 июня, 2017. С. 269-270.
14. Alajbegovic-Halimic J., Zvizdic D., Alimanovic-Halilovic E. et al. Risk factors for retinopathy of prematurity in premature born children // Med. Arch. 2015. Vol. 69, N 6. P 409-13. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4720470
15. Леванова О.Г., Егорчев Д.А. Анализ факторов риска развития ретинопатии у недоношенных в отделениях второго этапа выхаживания Кировского областного клинического перинатального центра // Вятский медицинский вестник. 2019. № 1. С. 13-16. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/analiz-faktorov-riska-razvitiya-retinopatii-u-nedonoshennyh-v-otdeleniyah-vtorogo-etapa-vyhazhivaniya-kirovskogo-oblastnogo
16. Николаева Г.В., Бабак О.А., Безенина Е.В. Анализ факторов, влияющих на развитие ретинопатий у недоношенных детей в отделении реанимации и интенсивной терапии за 10 лет // Сборник трудов научнопрактической конференции с международным участием "Ретинопатия недоношенных". 2016. C. 82-85.
17. Буров А.А., Дегтярев ДН., Ионов О.В., Крючко ДС. и др. Открытый артериальный проток у недоношенных детей // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2016. № 4. С. 120-128.
18. Бокерия Е.Л., Дегтярева Е.А. Открытый артериальный проток - "Добро и Зло в одном сосуде" // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. 2017. Т. 21, № 2. С. 163-170. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/otkrytyy-arterialnyy-protok-dobro-i-zlo-v-odnom-sosude-obzor-literatury
19. Савченко О.А., Кривцова Л.А., Павлинова Е.Б. Функционирующий артериальный проток у недоношенных новорожденных: гемодинамические предикторы успеха медикаментозного закрытия // Детские болезни сердца и сосудов. 2016. Т. 13, № 3. С. 133-139. URL: https://chvd-journal.com/catalog/detail.php7SECTION_ID=892&ID=18836
20. Соболева И.А., Борисенко Ю.Ю. Результаты исследования пульсоксиметрии при проведении офтальмологического мониторинга у детей с ретинопатией недоношенных // Вестник проблем биологии и медицины. 2017. Т. 1, № 4. С. 257-261. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/rezultaty-issledovaniya-pulsoksimetrii-pri-provedenii-oftalmo-logicheskogo-monitoringa-u-detey-s-retinopatiey-nedonoshennyh
21. Панова И.Е., Червоняк И.А., Тагиева Е.П. Факторы риска развития ретинопатии новорожденных у детей, рожденных от многоплодной беременности // Офтальмохирургия. 2017. № 2. С. 22-28. URL: https://www.ophthalmosurgery.ru/jour/article/view/340
22. Cakir B., Liegl R., Hellgren G. et. al. Thrombocytopenia is associated with severe retinopathy of prematurity // JCI Insight. 2018. Vol. 3, N 19. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30282834
23. Alizadeh Y., Zarkesh M., Moghadam R.S. et al. Incidence and risk factors for retinopaty of prematurity in North of Iran // J. Ophthalmic Vis. Res. 2015. Vol. 10. P. 424-432. DOI: 10.4103/2008-322X.176907
24. Беликов С.В., Гойдин А.П., Фабрикантов О.Л., Володин П.Л. Клинико-эпидемиологические и терапевтические аспекты ретинопатии недоношенных детей // Медицина и физическая культура: наука и практика. 2019. Т. 1, № 2. С. 26-36. URL: https://doi.org/https://elibrary.ru/item.asp?id=41479268