В настоящее время стандартом лечения тяжелых форм гемолитической болезни плода (ГБП) является проведение внутриутробных трансфузий (ВУТ) донорских эритроцитов [1]. Впервые внутрибрюшинное введение донорских эритроцитов с целью коррекции тяжелой анемии при ГБП было проведено в 1963 г. A.W. Liley [2]. В 1981 г. С.Н. Rodeck провел первое внутриутробное внутрисосудистое переливание крови [3]. В ходе последующих исследований были показаны эффективность и низкий коэффициент перинатальных потерь при проведении данного вмешательства [4, 5]. В России впервые кордоцентез и внутриутробное переливание крови при ГБП в 1988 г. провел А.В. Михайлов (Санкт-Петербург) [6]. Внедрение метода ВУТ наряду со скринингом изосенсибилизации у резус-отрицательных женщин во время беременности и проведением специфической профилактики антирезусным иммуноглобулином существенно снизило в последние годы частоту тяжелых форм гемолитической болезни новорожденного (ГБН) по резусфактору, а в ряде развитых стран привело к почти полному исчезновению отечной формы гемолитической болезни плода и новорожденного (ГБПиН) - основной причины летальности и инвалидизации при данной патологии [7].
Поступление эритроцитов взрослого типа в кровоток плода при внутриутробных трансфузиях снижает степень гемической гипоксии, возникающей вследствие массивного гемолиза, устраняет нарушения гемодинамики плода, в большинстве случаев приводит к предупреждению или обратному развитию (реверсии) водянки плода и позволяет пролонгировать беременность, избегая осложнений, связанных с преждевременным родоразрешением [7]. Уменьшение относительного количества резус-положительных эритроцитов также снижает интенсивность иммунного ответа у матери. Однако сам факт внутриутробной коррекции анемии не всегда можно рассматривать как предиктор последующего легкого течения ГБН у ребенка. Постнатальные клинические проявления ГБН у детей после ВУТ в анамнезе варьируют в широких пределах: от клинически незначимого прироста билирубина и умеренной постепенной анемизации до тяжелых форм с потребностью в нескольких операциях заменного переливания крови (ОЗПК). Столь гетерогенная картина объясняется в первую очередь разной интенсивностью продолжающегося после рождения иммунного гемолиза, которая, в свою очередь, определяется долей и скоростью регенерации собственных циркулирующих эритроцитов ребенка, а также количеством и степенью агрессии антител. Помимо этого, степень выраженности гипербилирубинемии нередко усиливается в раннем неонатальном периоде под воздействием таких факторов, как недоношенность, сопутствующие врожденные инфекции. Также следует отметить вероятность возникновения неиммунной формы гемолиза у новорожденных вследствие разрушения длительно циркулирующих донорских эритроцитов.
Согласно клиническим рекомендациям Российской организации неонатологов (РОН) "Гемолитическая болезнь плода и новорожденного", лечение новорожденных, которым проводились ВУТ, осуществляется по тем же правилам, что и детей с ГБН, которым ВУТ не проводилась [8]. Указанные клинические рекомендации основаны на данных, полученных при естественном течении заболевания, и не учитывают особенности, обусловленные внутриутробным лечением плода, знание и оценка которых может существенно уменьшить агрессивность подхода к ведению пациентов, в частности в значительном проценте случаев избежать выполнения ОЗПК.
Именно с излишне агрессивной "классической" лечебной тактикой, основанной на определении уровня гемоглобина и почасового прироста билирубина в первые часы жизни, ряд авторов связывают парадоксальное отсутствие связи между количеством ВУТ и необходимостью проведения ОЗПК у новорожденных, тогда как очевидно более низкий процент фетальных эритроцитов в кровотоке новорожденных после ВУТ и низкая интенсивность гемолиза ожидаемо должны приводить к снижению потребности в ОЗПК [9].
Таким образом, степень постнатальной тяжести ГБН после ВУТ варьирует в широких пределах, при этом комплексная оценка степени интенсивности гемолиза рассматривается как основа для определения тактики ведения новорожденных после ВУТ, позволяющая прогнозировать потребность в ОЗПК и выбирать оптимальную терапевтическую тактику для конкретного пациента.
Цель данной публикации - обзор современных научных представлений о влиянии метода ВУТ донорских эритроцитов на патогенез гемолитической болезни плода и новорожденного по резус-фактору и возможности лабораторной предикции тяжести постнатальной клинической картины заболевания, определяемой интенсивностью гемолиза.
Проведен анализ источников литературы в базах данных PubMed, CLinicaLKey, Medline, Google Scholar. Целью запросов были клинико-лабораторные особенности и предикторы интенсивности постнатального гемолиза у пациентов с ГБН и ВУТ в анамнезе и актуальные клинические рекомендации по ГБПиН.
Одно из крупнейших исследований в области ГБПиН и ВУТ - работа голландских ученых, проведенная в Лейденском университетском медицинском центре. В нее были включены 645 плодов с гемолитической болезнью, получавших ВУТ с 1987 по 2016 г. Целью исследования была оценка динамики состояния плодов (от начала внутриутробной коррекции до рождения) и новорожденных и выявление возможных факторов, влияющих на перинатальные исходы. Это когортное продольное обсервационное исследование проводилось в условиях централизованной помощи беременным с аллоиммунизацией на протяжении около 30 лет, что позволило детально изучить основные аспекты влияния внутриутробной терапии на течение заболевания.
Высокий охват специфической профилактикой иммунизации по D-антигену системы резус (до 100%), внедрение рутинного скрининга на аллоантитела в I триместре, централизованного использования рекомендаций национальных руководств, а также объединение опыта в национальном референсном центре плода привели к постепенному и почти полному исчезновению тяжелых водянок при аллоиммунизации по эритроцитарным антигенам. Встречаемость отечного синдрома у плодов на момент первой ВУТ постепенно снизилась с 41 до 6%, а в последние годы исследования составила менее 1% (только 1 из 115 плодов имел признаки водянки). Выживаемость плодов с отечным синдромом и без него в настоящее время практически одинакова и достигает 95%. Потребность в ОЗПК у новорожденных постепенно снизилась с 91 до 17%. Гестационный возраст детей на момент рождения в большинстве случаев стал превышать 32 нед, также стоит отметить более высокие показатели гемоглобина при рождении [7].
В других западных странах статистические данные по встречаемости отечной формы ГБПиН сопоставимы с голландскими данными и варьируют от 8 до 16%. [7]. Так, исследование, проведенное в Бельгии, показало, что частота тяжелых водянок при эритроцитарной аллоиммунизации составила 5% [10].
В развивающихся странах, где рутинный скрининг на аллоантитела менее распространен или вовсе отсутствует [11], встречаемость отечных форм ГБП на момент начала внутриутробного лечения значительно выше. Группа исследователей из Бразилии сообщала, что в изучаемой ими группе, состоящей в основном из беременных с конфликтом по D-антигену, частота иммунной водянки составила 34% вследствие позднего обращения пациенток [12]. В крупнейшем перинатальном центре третьего уровня в Индии распространенность водянки у плодов с аллоиммунизацией по D-антигену, нуждающихся в ВУТ, составила 22%. Выживаемость же плодов с отечным синдромом и без него в данной группе была сопоставима с европейскими данными: 94 и 90% соответственно [13].
Результаты голландского исследования [7] являются следствием комплекса мер специфической и неспецифической профилактики развития тяжелых форм иммунизации, регулярного обследования пациентов групп риска для выявления показаний к внутриутробной коррекции анемии, а также изменений показаний к ОЗПК после рождения. Однако потребность в ОЗПК у новорожденных с ГБН и ВУТ в анамнезе была выше, чем у новорожденных с гемолитической болезнью в целом, и за последние 15 лет наблюдения составила 20% случаев против 10%.
Отечественные исследователи отметили за последние 5 лет увеличение кратности ВУТ на 1 пациента, в то время как количество проведенных ОЗПК, наоборот, снизилось. Данную тенденцию они связали со своевременным выявлением тяжелых форм ГБП и успешным внутриутробным лечением, что позволило улучшить исходы беременности при резусконфликте [14].
Однако в ходе другого отечественного исследования [15] было установлено, что 65% новорожденных с ВУТ в анамнезе потребовалось проведение однократной ОЗПК после рождения, а 10% детей - проведение повторных ОЗПК, что значительно отличается от результатов зарубежных исследований. Все это обусловливает необходимость дальнейшего изучения и совершенствования подходов как в антенатальном, так и в постнатальном периоде.
Патогенетические аспекты гемолиза при гемолитической болезни плода и новорожденного
ГБПиН по механизму развития представляет собой изоиммунную гемолитическую анемию, при которой антигены локализуются на эритроцитах плода/новорожденного, а антитела к ним вырабатываются в организме матери [8]. При этом интенсивность гемолиза может быть обусловлена следующими факторами:
1) количество и агрессивность антиэритроцитарных антител;
2) состояние эритроидного ростка (количество антигенов);
3) интенсивность реакции антиген-антитело (см. рисунок).
Факторы, определяющие выраженность гемолиза при гемолитической болезни плода и новорожденного
С началом внутриутробного лечения вклад каждого из перечисленных факторов снижается в разной степени у разных пациентов. О динамике можно судить на основании анализа антенатальных и постнатальных критериев.
Антенатальные предикторы раннего интенсивного гемолиза у новорожденных
Оценка количества и агрессивности антиэритроцитарных антител
Рутинно используемое определение титра изоантител и его динамики в течение гестационного периода имеет прогностическое значение только в первую беременность, протекающую с антиэритроцитарной иммунизацией, а в последующие беременности клинического значения не имеет. У беременной могут определяться антиэритроцитарные антитела в высоком титре при отсутствии гемолитической болезни плода, и, наоборот, может иметь место тяжелый гемолиз при умеренном титре. Тем не менее титр антител используется в комплексной оценке степени риска интенсивного гемолиза у новорожденных в сочетании с другими предикторами [16].
Единственным информативным тестом, при помощи которого можно достоверно оценить агрессивность антител, является тест материнской крови на антителозависимую клеточную цитотоксичность ADCC-test (antibody-dependent cellular cytotoxicity); порог отсечки ≥50% [7], свидетельствующий о тяжелом гемолизе. Тест используется в ведущих европейских референсных центрах по лечению ГБПиН качестве скринингового обследования на ранних сроках беременности для определения группы риска интенсивного наблюдения. После рождения этот показатель используется в голландском протоколе по ГБПиН как предиктор интенсивности постнатального гемолиза и определяет частоту контроля уровня билирубина и гемоглобина у новорожденного [17].
Гестационный возраст плода на момент проведения первой внутриутробной трансфузии также свидетельствует о количестве и агрессивности антиэритроцитарных антител, но вмешивающимся фактором является то, насколько регулярно в течение беременности с эритроцитарной иммунизацией обследовалась женщина для выявления тяжелой анемии и/или водянки плода, а также насколько своевременно она была направлена в перинатальный центр для проведения внутриутробной коррекции [17].
Наконец, само по себе тяжелое течение гемолитической болезни с развитием анемии/водянки плода и приведением внутриутробных трансфузий подразумевает, что материнские энтиэритроцитарные антитела присутствуют в высоком титре, являются высокоагрессивными и длительно циркулируют в крови новорожденных.
Кратность внутриутробных трансфузий и уровень билирубина плода
В ходе наиболее современного исследования в изучаемой области были выявлены предикторы интенсивного гемолиза: уровень билирубина плода перед последней ВУТ и кратность ВУТ (вероятность ОЗПК снижается при повышении частоты ВУТ). Методом ROC-анализа был выявлен критический уровень билирубина плода перед последней ВУТ - 5 мг/дл (85,5 мкмоль/л), при этом чувствительность и специфичность этого предиктора составили 79 и 64% соответственно [18].
Постнатальные предикторы интенсивного гемолиза при гемолитической болезни новорожденных
Оценка параметров эритроидного ростка у новорожденных
Уровень гемоглобина. В отечественных клинических рекомендациях по ГБН уровень гемоглобина <120 г/л в сочетании с высоким почасовым приростом билирубина считается показанием к проведению ОЗПК [8]. Шведские коллеги также считают уровень гемоглобина <120 г/л фактором риска интенсивного гемолиза. В случае если при такой анемии уровень пуповинного билирубина >80 мкмоль/л сочетается с пренатальной оценкой, предполагающей высокий риск гемолиза, ребенку рекомендуется проведение ОЗПК в первые часы жизни без оценки почасового прироста уровня билирубина [16]. В отличие от них, группа британских авторов [19] данные показатели считают показанием к проведению экстренной ОЗПК после рождения только у детей без ВУТ в анамнезе, а в случае проведения внутриутробной коррекции анемии решение принимается после оценки соотношения количества собственных и донорских эритроцитов у новорожденного (тест Клейхауэра-Бетке). Если преобладает НЬА, анемия после рождения может быть скорригирована простой трансфузией отмытых эритроцитов.
Фракция фетального гемоглобина. В процессе ВУТ донорских эритроцитов происходит замена эритроцитов плода, содержащих фетальный гемоглобин (HbF) и подвергающихся гемолизу материнскими анти-D-антителами, на эритроциты донора, содержащие преимущественно гемоглобин взрослого типа (HbA). Их соотношение в крови новорожденного, а также активность регенерации в костном мозге, показателем которой является уровень ретикулоцитов, определяют степень выраженности иммунной реакции и, как следствие, степень выраженности гипербилирубинемии и необходимость проведения ОЗПК в постнатальном периоде. Так, исследователями было замечено, что самые высокие показатели пуповинного билирубина и интенсивный гемолиз в дальнейшем отмечались у детей с высоким уровнем ретикулоцитов (>1%) и детектируемым уровнем HbF. Напротив, низкий уровень ретикулоцитов и HbF при рождении ассоциировался с отсутствием интенсивного гемолиза и, как следствие, c отсутствием показаний к проведению ОЗПК [20].
Как было указано выше, согласно протоколу, утвержденному Национальной службой здравоохранения Великобритании (2015-2017), новорожденным с ВУТ в анамнезе рекомендовано проведение теста Клейхауэра-Бетке [19]. Данный метод основан на кислотной элюции мазка крови и представляет собой определение соотношения эритроцитов, содержащих HbF и НЬА. При этом уровень HbF используется в качестве предиктора степени интенсивности гемолиза.
На наш взгляд, возможной альтернативой теста Клейхауэра-Бетке является определение фракции HbF в цельной крови новорожденного с помощью анализатора газов крови и оксиметрии ABL800 FLEX RADIOMETER (Дания), которым оснащены многие региональные перинатальные центры нашей страны. Точность определения уровня HbF сравнивалась с тестом Клейхауэра-Бетке, и максимальное отклонение (S) составило 11%. Данный метод, основанный на спектрофотометрии, был использован при изучении морфологии эритроцитов у новорожденных в отечественном исследовании, и было показано, что фракция HbF в группе детей после внутриутробных переливаний была достоверно ниже, чем в контрольной группе, и снижалась с повышение кратности проведенных внутриутробных трансфузий [23].
По данным собственного исследования, дети с HbF ≥43% (n=2) имели признаки интенсивного гемолиза и потребовали проведения ОЗПК. Среди детей с HbF <43% (n=25) проведение ОЗПК требовалось только 2 (8%) из 25, однако при обследовании у них отмечался высокий ретикулоцитоз в клиническом анализе крови [21].
Ретикулоциты. Для естественного течения ГБН характерно повышение уровня ретикулоцитов, отражающее компенсаторную реакцию эритроидного ростка костного мозга на текущий гемолиз [8]. Однако у детей с ГБН и ВУТ в анамнезе средний уровень предшественников эритроцитов в клиническом анализе крови значительно ниже, чем у детей с ГБН без ВУТ (0,7 против 7,3%) [24]. Уровень ретикулоцитов при рождении позволяет оценить активность костного мозга у этих пациентов. Ретикулоцитоз более 100х109/л говорит об активной регенерации собственных эритроцитов ребенка и является предиктором раннего гемолиза [16, 17]. Напротив, низкий уровень ретикулоцитов указывает на депрессию костного мозга и, следовательно, низкий риск раннего гемолиза. Однако в последнем случае возрастает риск развития позднего гемолиза и поздней гипорегенераторной анемии [16]. У детей с ГБН по резус-фактору частота ее встречаемости составляет 83% в возрасте ≥35 нед [25], а у детей с ВУТ в анамнезе риск персистирующей анемии возрастает [7]. В качестве основных механизмов патогенеза анемии у детей с ГБН и ВУТ в анамнезе рассматриваются следующие: продолжающийся гемолиз, депрессия костного мозга и дефицит эритропоэтина [26].
У детей, перенесших ОЗПК после рождения, поздняя гипорегенераторная анемия встречается реже [25]. Так, в Голландии после внедрения нового протокола с более строгими показаниями к ОЗПК у новорожденных с ГБН по резус-фактору частота ее проведения снизилась с 66 до 26%, однако впоследствии этим детям потребовалось вдвое больше гемотрансфузий, чем новорожденным, которых вели по старому протоколу (показания для гемотрансфузий не были изменены). Эти данные соответствуют результатам исследования S. AL-ALaiyan и соавт. в небольшой группе из 36 новорожденных с ГБН по резус-фактору, получавших ВУТ. Авторы сообщили, что частота возникновения поздней анемии у новорожденных в группах с ОЗПК и без них составила 36 и 92% соответственно [25].
Однако риск побочных эффектов, связанных с проведением ОЗПК, значительно выше (7%) по сравнению с рисками, связанными с гемотрансфузиями в целом (<0,04%) [27]. Следует также отметить, что гемическая гипоксия плода приводит к компенсаторным изменениям фетального миокарда с быстрым срывом механизмов адаптации и ремоделированием сердечно-сосудистой системы, что делает ее особенно уязвимой после рождения, в том числе к объемной нагрузке, вызываемой проведением ОЗПК [22]. Все это свидетельствует в пользу того, что при отсутствии раннего интенсивного гемолиза у этих пациентов следует избегать проведения ОЗПК, несмотря на увеличение риска поздней гемолитической реакции. Голландские исследователи также сделали вывод, что снижение частоты ОЗПК, несмотря на увеличение потребности в постнатальных гемотрансфузиях, имеет преимущество для новорожденных с ГБН и ВУТ в анамнезе [28].
Оценка интенсивности реакции антиген-антитело у новорожденных
Об интенсивности реакции антиген-антитело у детей с ГБН после рождения можно судить на основании прямой пробы Кумбса, а также косвенно на основании динамики уровня билирубина и гемоглобина после рождения ребенка.
Прямой антиглобулиновый тест (прямая проба Кумбса) обнаруживает наличие иммуноглобулина и комплемента, связанных с мембраной эритроцитов. Этот тест был впервые описан в 1945 г. кембриджским иммунологом Робином Кумбсом [29]. Резкоположительная прямая проба Кумбса после рождения показывает, что эритроциты новорожденного покрыты материнскими антителами, что в случае резус-отрицательной крови матери и резус-положительной крови ребенка при повышенном уровне ретикулоцитов является диагностическим признаком ГБН по резус-фактору [30]. Следует, однако, отметить, что технические погрешности могут приводить как к ложноположительной пробе Кумбса, так и к ложноотрицательной [29], кроме того, выраженность пробы Кумбса не коррелирует с тяжестью ГБН [30, 31]. Так, при отечной форме ГБН проба Кумбса может быть слабоположительной или отрицательной, когда гемолиз эритроцитов плода длительно протекал внутриутробно, и большая часть их к моменту рождения была разрушена антиэритроцитарными антителами.
После повторных ВУТ прямая проба Кумбса также часто становится временно отрицательной, несмотря на гарантированную иммунизацию, когда в кровотоке новорожденного циркулируют преимущественно донорские эритроциты, которые не агглютинируются материнскими антителами [16].
Таким образом, отрицательная прямая проба Кумбса у детей после ВУТ при отсутствии признаков отечной формы ГБН может косвенно свидетельствовать в пользу крайне низкого содержания собственных эритроцитов в крови новорожденного и низкого риска гемолиза. Напротив, резкоположительная прямая проба Кумбса при рождении говорит о присутствии в крови новорожденного собственных эритроцитов, покрытых высокоагрессивными материнскими антителами (см. рисунок).
Заключение
Внедрение метода ВУТ наряду со скринингом изосенсибилизации у резус-отрицательных женщин во время беременности и с проведением специфической профилактики антирезусным иммуноглобулином существенно снизило в последние годы частоту реализации тяжелых форм ГБН по резус-фактору, а в ряде развитых стран привело к почти полному исчезновению отечной формы ГБПиН - основной причины летальности и инвалидизации при данной патологии [7].
Метод ВУТ, изменяя патогенез ГБП, модифицирует как пре-, так и постнатальную картину заболевания, в большинстве случаев приводя к реверсии водянки, возможности пролонгирования беременности, снижению частоты ОЗПК в раннем неонатальном периоде. Существенное влияние на клиническую картину гемолитической болезни у новорожденных после ВУТ в первые дни после рождения оказывает преобладание донорских эритроцитов над собственными: донорские эритроциты не подвержены гемолизу и выполняют в крови новорожденного свои функции; однако благодаря продолжающим циркулировать в крови антителам и продолжающемуся эритропоэзу риск возобновления гемолиза в постнатальном периоде сохраняется. Прогнозирование этого риска составляет основу для определения лечебной тактики. На основании вышеописанных особенностей целесообразно выделять детей после ВУТ в отдельную когорту со специфическим алгоритмом постнатального ведения.
Классическими лабораторными критериями, на которые принято ориентироваться, определяя лечебную тактику новорожденных с анемической и желтушной формой ГБН, являются исходная концентрация общего билирубина и гемоглобина в венозной крови при рождении и их динамика в первые часы и сутки жизни [8, 30, 32-34].
У детей, перенесших ВУТ, не менее важным элементом для принятия решения об объеме терапевтических мероприятий является комплексная оценка факторов риска интенсивного гемолиза, которая базируется на 3 элементах: 1) определение количества и агрессивности антиэритроцитарных антител, 2) состояние эритроидного ростка (количество антигенов), 3) интенсивность реакции антиген-антитело.
Анализ отечественной и зарубежной литературы показал, что для предикции раннего интенсивного постнатального гемолиза в настоящее время используются антенатальные (оценка цитотоксичности антител, количество ВУТ, уровень билирубина при последней ВУТ) и постнатальные критерии (фракция HbF, уровень ретикулоцитов и прямая проба Кумбса после рождения). Наиболее информативными и клинически доступными предикторами являются фракция HbF >40-50%, определяемая при помощи теста Клейхауэра-Бетке или при помощи анализатора газов крови и оксиметрии, уровень ретикулоцитов >100х109/л и наличие положительной прямой пробы Кумбса после рождения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Mari G. et al. Correlation between middle cerebral artery peak systolic velocity and fetal hemoglobin after 2 previous intrauterine transfusions // Am. J. Obstet. Gynecol. 2005. Vol. 193, N 3. Suppl. P lHT-1120.
2. Liley A.W. Intrauterine transfusion of foetus in haemolytic disease // Br. Med. J. 1963. Vol. 2, N 5365. P. 1107-1109.
3. Rodeck C.H. et al. Direct intravascular fetal blood transfusion by fetoscopy in severe rhesus isoimmunisation // Lancet. 1981. Vol. 317, N 8221. P 625-627.
4. Altunyurt S. et al. Neonatal outcome of fetuses receiving intrauterine transfusion for severe hydrops complicated by Rhesus hemolytic disease // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2012. Vol. 117, N 2. P 153-156.
5. Van Kamp I.L. et al. Complications of intrauterine intravascular transfusion for fetal anemia due to maternal red-cell alloimmunization // Am. J. Obstet. Gynecol. 2005. Vol. 192, N 1. P. 171-177.
6. Коноплянников А.Г. Новые технологии в диагностике, лечении и профилактике гемолитической болезни плода и новорожденного : автореф. дис. д-ра мед. наук. Москва, 2009.
7. Zwiers C. et al. The near disappearance of fetal hydrops in relation to current state-of-the-art management of red cell alloimmunization // Prenat. Diagn. 2018. Vol. 38, N 12. P 943-950.
8. Дегтярев Д.Н., Карпова А.Л., Малютина Л.В., Нароган М.В., Сафаров А.А., Сенькевич О.А. и др. Гемолитическая болезнь плода и новорожденного (ГБН). Клинические рекомендации. Москва, 2017.
9. De Boer I.P et al. Pediatric outcome in Rhesus hemolytic disease treated with and without intrauterine transfusion // Am. J. Obstet. Gynecol. 2008. Vol. 198, N 1. P. 54.e1-54.e4.
10. Pasman S.A. et al. Intrauterine transfusion for fetal anemia due to red blood cell alloimmunization: 14 years experience in Leuven // Facts Views Vis. ObGyn. 2015. Vol. 7, N 2. P 129-136.
11. Pahuja S. et al. The prevalence of irregular erythrocyte antibodies among antenatal women in Delhi // Blood Transfus. 2011. Vol. 9, N 4. P. 388-393.
12. Osanan G.C. et al. Predictive factors of perinatal mortality in transfused fetuses due to maternal alloimmunization: what really matters? // J. Matern. Neonatal Med. 2012. Vol. 25, N 8. P 1333-1337.
13. Deka D. et al. Perinatal survival and procedure-related complications after intrauterine transfusion for red cell alloimmunization // Arch. Gynecol. Obstet. 2016. Vol. 293, N 5. P. 967-973.
14. Савельева Г.М., Курцер М.А., Сичинава Л.Г., Панина О.Б., Коноплянников А.Г., Оленев А.С. и др. Резус-сенсибилизация. Гемолитическая болезнь плода: диагностика, лечение, профилактика. Пути снижения младенческой заболеваемости и смертности : методические рекомендации. Москва, 2019.
15. Иванова А.В. Состояние здоровья и динамика гематологических показателей у детей младенческого возраста, перенесших внутриутробное переливание крови по поводу гемолитической болезни по резус-фактору : автореф. дис. канд. мед. наук. Екатеринбург, 2016.
16. Svensk Forening for Obstetrik och Gynekologi. Graviditetsimmuni-sering: Rapport No. 74. Stockholm, 2015.
17. Ree I.M.C. et al. Neonatal management and outcome in alloimmune hemolytic disease // Expert Rev. Hematol. 2017. Vol. 10, N 7. P 607-616.
18. Ree I.M.C. et al. Are fetal bilirubin levels associated with the need for neonatal exchange transfusions in hemolytic disease of the fetus and newborn? // Am. J. Obstet. Gynecol. MFM. 2021. Vol. 3, N 3. Article ID 100332.
19. Midlands Neonatal Guidelines. Published by the Bedside Clinical Guidelines Partnership, Staffordshire, Shropshire & Black Country Newborn and Maternity Network and Southern West Midlands Maternity and Newborn Network [Electronic resource]. NHS, 2015-2017. URL: http://www.networks.nhs.uk/nhs-networks/staffordshireshropshire-and-black-country-newborn/neonatal-guidelines
20. Millard D.D. et al. Effects of intravascular, intrauterine transfusion on prenatal and postnatal hemolysis and erythropoiesis in severe fetal isoimmunization // J. Pediatr. 1990. Vol. 117, N 3. P 447-454.
21. Урецкая Е.В., Крог-Йенсен О.А., Лёнюшкина А.А. Фетальный гемоглобин как предиктор интенсивности постнатального гемолиза у новорожденных с гемолитической болезнью по резус-фактору и внутриутробными гемотрансфузиями в анамнезе // Материалы XIV Всероссийского образовательного конгресса "Анестезия и реанимация в акушерстве и неонатологии". Москва, 2021.
22. Зелянина Е.А., Хорошкеева О.В., Костюков К.В., Гасанова Р.М., Белоусов Д.М., Быстрых О.А. и др. Особенности сердечно-сосудистой системы плодов и новорожденных, перенесших внутриутробное внутрисосудистое переливание крови // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2021. № 66 (1). С. 52-58.
23. Иванова А.В., Захарова С.Ю., Пестряева Л.А. Особенности морфологии эритроцитов у детей с гемолитической болезнью новорожденных, перенесших внутриутробное внутрисосудистое переливание крови // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2016. № 61 (1). C. 42-45.
24. Maisels M.J., McDonagh A.F. Phototherapy for neonatal jaundice // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 358, N 9. P 920-928.
25. Al-Alaiyan S., Al Omran A. Late hyporegenerative anemia in neonates with rhesus hemolytic disease // J. Perinat. Med. 1999. Vol. 27, N 2. P. 112-115.
26. Thorp J.A. et al. Hyporegenerative anemia associated with intrauterine transfusion in rhesus hemolytic disease // Am. J. Obstet. Gynecol. 1991. Vol. 165, N 1. P. 79-81.
27. Rath M.E.A. et al. Top-up transfusions in neonates with Rh hemolytic disease in relation to exchange transfusions // Vox Sang. 2010. Vol. 99, N 1. P. 65-70.
28. Lindenburg I.T. et al. Long-term neurodevelopmental outcome after intrauterine transfusion for hemolytic disease of the fetus/newborn: the LOTUS study // Am. J. Obstet. Gynecol. 2012. Vol. 206, N 2. P. 141. e1-141.e8.
29. Keir A. et al. How to use: the direct antiglobulin test in newborns // Arch. Dis. Child. Educ. Pract. Ed. 2015. Vol. 100, N 4. P. 198-203.
30. Gomella T.L. Neonatology: Management, Procedures, On-Call Problems, Diseases, and Drugs. 8th ed. Philadelphia : Medical Publishing Division, 2018. P. 905-915.
31. Полин Р.А., Спитцер А.Р Секреты неонатологии и перинатологии / пер. с англ. ; под общ. ред. Н.Н.Володина. Москва : Бином. 2011. С. 345-358.
32. Gleason C.A., Juul S.E. Avery’s Diseases of the Newborn. 10th ed. Philadelphia : Elsevier, 2018. P. 1165-1168.
33. Hansen A.R., Eichenwald E.C. Stark A.R., Martin C.R. Cloherty and Stark’s Manual of Neonatal Care. 8th ed. Philadelphia : Wolters Kluwer, 2016. P. 336-352.
34. Sinha S., Miall L., Jardine L. Essential Neonatal Medicine. 6th ed. Hoboken, NJ : John Wiley & Sons, 2018. 338 p.