Недоношенные новорожденные, особенно глубоконедоношенные дети, входят в группу риска по развитию перинатального поражения центральной нервной системы (ЦНС), как геморрагического, так и гипоксического [1-3]. Частота перинатальных повреждений головного мозга (ГМ) у недоношенных в несколько раз выше, чем у доношенных детей [4]. Чаще всего из перинатальных поражений ГМ у недоношенных детей встречается геморрагическое, это обусловлено наличием у них большого количества примитивных сосудов в зоне герминального матрикса, незрелостью ауторегуляции мозгового кровотока, особенностями центральной гемодинамики [5]. К ведущим факторам риска развития перинатального поражения ЦНС относятся осложненное течение беременности, тяжелая асфиксия в родах, дыхательная и сердечно-сосудистая недостаточность [6]. Чем раньше срока рожден ребенок, тем выше вероятность сочетания нескольких факторов, приводящих к перинатальному повреждению ГМ. Наличие инфекции является самостоятельным фактором развития перинатального поражения ЦНС [7]. Наиболее частое инфекционно-воспалительное заболевание недоношенных детей, выявляемое в первые дни жизни, - врожденная пневмония [8].
Цель исследования - комплексный анализ факторов риска развития перинатального поражения ЦНС у недоношенных детей с течением врожденной пневмонии.
Материал и методы
Ретроспективное когортное клиническое исследование выполнено на базе отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных им. профессора А.Г. Антонова, отделения патологии новорожденных и недоношенных детей Института неонатологии и педиатрии ФГБУ "НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова" Минздрава России. В исследование были включены 194 недоношенных ребенка гестационного возраста (ГВ) 24-36 нед с врожденной пневмонией, родившихся с января 2017 г. по февраль 2019 г.
Критерии включения: недоношенные дети с врожденной пневмонией ГВ 24-36 нед.
Критерии исключения: доношенные новорожденные, недоношенные дети без признаков течения инфекционного процесса, отказ матерей от участия новорожденных в исследовании, недоношенные с множественными пороками развития, TORCH-инфекциями, критическими врожденными пороками сердца, гнойным менингитом и остеомиелитом, родовой травмой, отечной формой гемолитической болезни новорожденных, переведенные из других стационаров, дети, нуждавшиеся в хирургических методах лечения в неонатальном периоде.
Для достижения поставленной цели дети с подтвержденным диагнозом "врожденная пневмония" (код по МКБ-10 P23) были разделены на 2 группы: 1-я группа (основная) - 88 недоношенных ребенка ГВ 24-36 нед с диагнозом перинатального поражения ГМ, согласно Классификации перинатальных поражений нервной системы у новорожденных Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины (РАСПМ, 2000); 2-я группа (сравнения) - 106 недоношенных детей аналогичного ГВ, без поражения ЦНС. Дополнительно дети были стратифицированы по подгруппам в зависимости от ГВ: 24-27, 28-33 и 34-36/6 нед.
Диагноз "врожденная пневмония" устанавливали при комбинации клинико-лабораторных признаков: степень дыхательных нарушений по шкале Сильвермана и/или изменения на рентгенограмме органов грудной клетки, лейкоцитоз, лейкопения, нейтрофилез, нейтропения, сдвиг формулы крови влево (повышение нейтрофильного индекса >0,2), и снижение уровня тромбоцитов менее референсных значений в каждом ГВ по данным клинического анализа крови, повышение уровня С-реактивного белка >5 мг/л и/или положительный результат посева крови на стерильность [9].
Для определения степени полиорганной недостаточности всех детей оценивали по 7 критериям шкалы NEOMOD (дыхательная недостаточность, сердечно-сосудистая недостаточность, почечная недостаточность, недостаточность органов пищеварительной системы, недостаточность системы гемостаза, уровень системного воспалительного ответа, кислотно-основного баланса) [10]. За умеренную степень полиорганной недостаточности принимали оценку 1-4 балла по шкале NEOMOD, за среднюю степень тяжести полиорганной недостаточности - 5-7 баллов, за тяжелую степень - более 8 баллов [10, 11]. Дизайн исследования представлен на рис. 1.
Рис. 1. Дизайн исследования
Проводили сравнительную оценку акушерско-гинекологического анамнеза матерей, способов родоразрешения, ГВ, данных по шкале Апгар на 1-й и 5-й минутах жизни, антропометрических параметров детей при рождении.
После первичной стабилизации состояния в родильном зале детей переводили в отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН). В зависимости от степени выраженности дыхательных расстройств, оцененных у недоношенных детей по балльной шкале Сильвермана-Андерсен (Silverman W.A., Andersеn D., 1956), и изменений газового состава крови для лечения дыхательной недостаточности использовали различные виды респираторной терапии: высокий поток (>4 л/мин) воздушно-кислородной смеси через высокопоточные носовые канюли, постоянное положительное давление в дыхательных путях (Сontinuous Positive Airway Pressure, CPAР), неинвазивную искусственную вентиляцию легких (нИВЛ), традиционную (через эндотрахеальную трубку) искусственную вентиляцию легких (ИВЛ), высокочастотную осцилляторную ИВЛ, согласно утвержденным клиническим рекомендациям [12].
Клинико-лабораторное исследование пациентов включало клинический анализ крови, определение кислотно-основного состояния крови в динамике, микробиологическое исследование крови на стерильность при поступлении в ОРИТН, оценку уровня C-реактивного белка в сыворотке крови [13]. Нейросонографию (НСГ) выполняли всем детям в первые сутки жизни, далее в возрасте 72-144 ч жизни, последующие исследования (со 2-й недели жизни) назначали по клиническим показаниям, согласно внутреннему протоколу отделения. Контрольное ультразвуковое исследование (УЗИ) ГМ всем детям осуществляли в скорректированном ГВ 38-40 нед и/или перед выпиской из стационара.
Все случаи внутрижелудочковых кровоизлияний (ВЖК) делились по тяжести на 3 степени по классификации РАСПМ [14]. В каждой группе и подгруппе с первых дней жизни до момента выписки из стационара оценивали неврологический статус и результаты НСГ в динамике, а также потребность детей в различных методах респираторной, вазопрессорной и кардиотонической терапии.
Статистическая обработка данных выполнена с помощью программы SPSS v. 26.0. При нормальном распределении количественной переменной вычисляли среднее арифметическое (М), среднюю ошибку (±m), 95% доверительный интервал (ДИ). При ненормальном распределении количественных переменных для каждого параметра вычисляли медиану (Ме) и интерквартильный размах (IQR) 25-75-го перцентиля. Для качественных данных определяли показатель частоты (%), для оценки влияния факторов риска рассчитывали относительный риск (ОР) с 95% ДИ. Перед проведением сравнительного анализа количественных данных в исследуемых группах проверяли соответствие нормальному распределению (тест Колмогорова-Смирнова, графический анализ данных). При нормальном виде распределения данных для оценки различий в группах использовали методы параметрической статистики (t-критерий Стьюдента).
При распределении признаков, отличающихся от нормального, применяли методы непараметрической статистики. Для попарного сравнения количественных данных использовали U-критерий Манна-Уитни. Сравнение дихотомических данных и установление статистически значимых различий между ними проводили с помощью метода χ2 (для его вычисления прибегали к построению таблицы "2×2"), а также точного критерия Фишера для небольших выборок. Статистически значимыми считали различия при р<0,05. Для исследования взаимосвязи одной зависимой переменной с несколькими независимыми переменными применяли метод построения дерева решений CHAID (Chi Squared Automatic Interaction Detection).
Результаты и обсуждение
Результаты анализа неблагоприятных пренатальных факторов у недоношенных детей с врожденной пневмонией представлены в табл. 1.
Таблица 1. Сравнительная характеристика групп в соответствии с особенностями акушерского анамнеза
Примечание. * - различия показателей статистически значимы (p<0,05). Здесь и в табл. 2: расшифровка аббревиатур дана в тексте.
Было выявлено, что преждевременному рождению ребенка с перинатальным повреждением ГМ (n=88) предшествовал осложненный акушерский анамнез: истмико-цервикальная недостаточность - 7 (7,9%) случаев, преэклампсия у матери - 5 (6,7%) случаев. Важно отметить, что 10 (11,3%) детей были от многоплодной беременности, при этом фето-фетальный трансфузионный синдром (ФФТС) выявлялся у 9 (10,2%) детей. Риск развития перинатального поражения ГМ у детей с ФФТС был выше в 2,1 раза.
Как следует из данных табл. 2, частота операции кесарева сечения, проведенной в связи с ухудшением состояния плода, была идентична в обеих группах. При развитии внутриутробного дистресса плода проведение профилактики респираторного дистресс-синдрома не оказывало влияния на развитие перинатального поражения ГМ у детей с внутриутробным инфицированием. Статистически значимых различий по массо-ростовым показателям также не выявлено. Мальчиков и девочек оказалось одинаковое количество.
Таблица 2. Сравнительная характеристика групп в соответствии с гестационным возрастом
* - различия показателей статистически значимы (p<0,05).
Анализ характера структурных поражений ГМ у детей из основной группы разных гестационных подгрупп, выявленных в результате НСГ в течение неонатального периода, представлен на рис. 2.
Рис. 2. Структура поражения головного мозга по данным нейросонографии
Расшифровка аббревиатур дана в тексте.
Как следует из данных рис. 2, ВЖК относительно часто встречались во всех возрастных подгруппах, однако степень их тяжести была обратно пропорциональна ГВ. Также были выявлены сочетанные поражения ГМ у 8 (12%) из 66 детей с ГВ 24-27 и 28-33 нед основной группы: у 1 ребенка ВЖК в сочетании с кровоизлиянием в мозжечок, у 2 детей - ВЖК в сочетании с тромбозом синусов ГМ, у 1 - перивентрикулярная лейкомаляция (ПВЛ) в сочетании с паренхиматозным кровоизлиянием, у 4 детей ГВ 24-27 нед - ВЖК II-III степени в сочетании с ПВЛ.
Частота применения различных методов респираторной терапии отражала тяжесть дыхательных нарушений в разгар заболевания у детей исследуемых подгрупп. У 84 (43,2%) из 194 новорожденных на фоне патологического процесса в легких развилась острая сердечно-сосудистая недостаточность разной степени тяжести, что требовало проведения кардиотонической и вазопрессорной терапии.
Учитывая, что на организм недоношенных детей одновременно воздействовало сразу несколько факторов, предрасполагающих к поражению ЦНС, нами был проведен компьютерный анализ роли отдельных факторов методом построения дерева решений (рис. 3).
Как следует из данных рис. 3, для раннего прогнозирования поражений ГМ дети с врожденной пневмонией в первую очередь должны быть разделены по степени тяжести полиорганной недостаточности, определенной по шкале NEOMOD.
Рис. 3. Анализ факторов риска методом построения дерева решений у недоношенных детей с врожденной пневмонией
ППЦНС - перинатальное поражение центральной нервной системы; ГМ - головной мозг.
Выявлено, что у всех детей с тяжелой степенью полиорганной недостаточности (по шкале NEOMOD ≥8 баллов) наиболее высокий риск развития перинатального поражения ГМ (100%), вне зависимости от наличия или отсутствия других факторов риска.
Для прогнозирования поражения ГМ у детей со средней степенью тяжести полиорганной недостаточности (оценка по шкале NEOMOD 5-7 баллов), возникшей на фоне врожденной пневмонии, необходимо деление по ГВ. Риск развития поражения ГМ существенно выше у детей ГВ <33 нед. Необходимость проведения традиционной и высокочастотной осцилляторной ИВЛ (инвазивная ИВЛ) у детей этой группы повышает риск развития тяжелого поражения ГМ. Наиболее высокий риск поражения ГМ при врожденной пневмонии (95%) выявлен у детей, родившихся ранее 28-й недели беременности, находящихся на инвазивной ИВЛ.
У детей с умеренной степенью тяжести полиорганной недостаточности (оценка по шкале NEOMOD <4 баллов) риск развития перинатального поражения ГМ зависит от оценки по шкале Апгар через 1 мин: высокий риск выявляется при оценке ≤5 баллов.
Данная прогностическая модель обладает 72,7% чувствительностью и 82,1% специфичностью. Общий процент верно предсказанных значений зависимой переменной - 77,8±3,0.
Заключение
Врожденная пневмония с выраженной степенью полиорганной недостаточности в совокупности с другими патологическими факторами, действующими в раннем неонатальном периоде, предрасполагают к развитию тяжелых перинатальных поражений ГМ у недоношенных детей.
По данным литературы, течение инфекционного процесса является самостоятельным фактором развития перинатального поражения ГМ у недоношенных детей [7]. Нами была уточнена взаимосвязь степени тяжести полиорганной недостаточности, ГВ, частоты и тяжести поражения ГМ. Разработано дерево решений прогнозирования поражения ГМ у недоношенных детей с врожденной пневмонией. Установлено, что тяжелая полиорганная недостаточность (оценка по шкале NEOMOD ≥8 баллов) является абсолютным фактором риска развития перинатального поражения ГМ независимо от ГВ. Наиболее уязвимая категория недоношенных новорожденных со средней степенью тяжести полиорганной недостаточности (оценка по шкале NEOMOD 5-7 баллов) - дети с ГВ ≤28 нед, находящиеся на инвазивной ИВЛ. У детей с врожденной пневмонией и умеренной степенью полиорганной недостаточности (оценка по шкале NEOMOD <4 баллов) фактором риска развития поражений ЦНС является тяжелая и умеренная асфиксия при рождении.
Благодарность. Авторы выражают благодарность директору ФГБУ "НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова" Минздрава России академику РАН Г.Т. Сухих, директору Института неонатологии и педиатрии ФГБУ "НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова" Минздрава России доктору медицинских наук В.В. Зубкову, всем сотрудникам Института неонатологии и педиатрии.
Этика. Проведенное исследование соответствует этическим принципам проведения научных исследований. Для участия в исследовании были получены письменные информированные согласия от матерей. Протокол исследования № 15-19 от 25.11.2019 одобрен локальным этическим комитетом.
Литература
1. Volpe J.J. Volpe’s neurology of the newborn. 6th ed. Boston : Elsevier, 2018.
2. Шабалов Н.П. Неонатология : учебное пособие. В 2 т. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2019. 736 с.
3. Veldman A., Nold M.F., Nold M.F. Disseminated intravascular coagulation in term and preterm neonates // Semin. Thromb. Hemost. 2010. Vol. 36, N 4. P. 419-428. DOI: https://doi.org/10.1055/s-0030-1254050
4. Кожевникова Т.Н., Мымрина А.М., Ратникова Е.Б. Анализ факторов риска, приводящих к формированию перинатальных поражений ЦНС у доношенных и недоношенных детей // Вестник научных конференций. 2016. № 3-5 (7). С. 67-72.
5. Puthiyachirakkal M.A. Pathophysiology and management of intraventricular hemorrhage in preterm infants // EC Paediatrics. 2018. Vol. 7, N 6. P. 537- 545.
6. Пальчик А.Б. Основные принципы неврологии развития // Педиатр. 2011. Т. 2, № 3. С. 90-97.
7. Милованова О.А., Амирханова Д.Ю., Миронова А.К. Риски формирования неврологической патологии у глубоконедоношенных детей: обзор литературы и клинические случаи // Медицинский совет. 2021. № 1. С. 20-29 DOI: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-1-20-29
8. Hooven T.A., Polin R.A. Pneumonia // Semin. Fetal Neonatal Med. 2017. Vol. 22, N 4. P. 206-213. DOI: https://doi.org/10.1016/j.siny.2017.03.002
9. Антонов А.Г., Байбарина Е.Н., Балашова Е.Н., Дегтярев Д.Н. и др. Врожденная пневмония (клинические рекомендации) // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2017. № 4. С. 133-148. DOI: https://doi.org/10.24411/2308-2402-2017-00049
10. Janota J., Simak J., Stranak Z. et al. Critically ill newborns with multiple organ dysfunction: assessment by NEOMOD score in a tertiary N1CU // Ir. J. Med. Sci. 2008. Vol. 177, N 1. P. 11-17.
11. Janota J., Stranak Z., Simak J. et al. New Apgar score? A multi-centre study dealing with the evaluation of the neonate NEOMOD scoring system for the first day of life // Ceska Gynekol. 2004. Vol. 69, suppl. 1. P. 85-90.
12. Ведение новорожденных с респираторным дистресс-синдромом : клинические рекомендации / под ред. Н.Н. Володина. Российская ассоциация специалистов перинатальной медицины совместно с Ассоциацией неонатологов, 2015. URL: https://raspm.ru/files/0236-rds-br2.pdf
13. Ионов О.В., Никитина И.В., Зубков В.В. и др. Порядок обследования новорожденных с подозрением на инфекционную патологию и правила назначения антибактериальной терапии, принятые в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных ФГБУ "Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова" Минздрава России // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2014. № 1. С. 95-106. URL: https://www.neonatology-nmo.ru/ru/jarticles_neonat/75.html
14. Володин Н.Н., Горелышев С.К., Попов В.Е. Оказание медицинской помощи новорожденным детям с внутрижелудочковыми кровоизлияниями и постгеморрагической гидроцефалией : клинические рекомендации. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2014.
15. Kollmann T.R., Kampmann B., Mazmanian S.K., Marchant A., Levy O. Protecting the newborn and Young Infant from infection diseases // Immunity. 2017. Vol. 46, N 3. P. 350-363.
16. Гузева В.И., Батышева Т.Т., Скрипченко Н.В., Вильниц А.А., Васильев В.В., Щугарева Л.М. Детская неврология : клинические рекомендации. Вып. 3. Москва : М. 2012. К, 2015. 336 с.
17. Зубарева Е.А., Улезко Е.А. Нейросонография у детей раннего возраста. Минск : Парадокс, 2012. 175 с.
18. Зубков В.В., Байбарина Е.Н., Рюмина И.И., Дегтярев Д.Н. Диагностическая значимость признаков пневмонии у новорожденных детей // Акушерство и гинекология. 2012. № 7. С. 68-73.