Способы прогнозирования персистенции артериального протока у глубоконедоношенных новорожденных (обзор литературы)

Резюме

Обзор литературы посвящен анализу различных подходов к прогнозированию длительной персистенции гемодинамически значимого открытого артериального протока у глубоконедоношенных новорожденных. Дана подробная характеристика методов, основанных на оценке данных объективного обследования, а также клинико-эхокардиографических и биохимических показателей у этой категории пациентов с учетом точности прогноза, специфичности и чувствительности.

Ключевые слова:артериальный проток; длительная персистенция; глубоконедоношенные новорожденные

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Спивак Е.М. Способы прогнозирования персистенции артериального протока у глубоконедоношенных новорожденных (обзор литературы) // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 10, № 1. С. 29-33. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-2402-2022-10-1-29-33

Ранняя диагностика и лечение открытого артериального протока (ОАП) у глубоконедоношенных детей - одна из актуальных проблем неонатологии. Длительное существование этой фетальной коммуникации у младенцев с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении сопряжено с развитием ряда тяжелых патологических состояний, представляющих угрозу для их здоровья и жизни [1, 2]. Показано, что к 5-му дню постнатальной жизни гемодинамически значимый ОАП (ГЗОАП) регистрируется у половины, а к концу 1-го месяца у каждого 6-го глубоконедоношенного новорожденного [3, 4]. Поэтому чрезвычайно важно выявление пациентов с сохранением ГЗОАП в раннем неонатальном периоде, когда возможно использование консервативной терапии [5, 6].

Все предлагаемые методики прогнозирования длительной персистенции ГЗОАП можно разделить на 3 группы.

К первой группе относятся способы, основанные на оценке только клинических данных. Наиболее значимыми клиническими факторами, способствующими функционированию артериального протока у глубоконедоношенных новорожденных, по данным исследования Ю.А. Фисюк и соавт. (2020), являются отсутствие антенатальной профилактики респираторного дистресс-синдрома, потребность в эндотрахеальной искусственной вентиляции легких (ИВЛ) при реанимационной помощи в родзале, а также в длительной ИВЛ; использование дополнительного кислорода в случае реанимационной помощи при тяжелой интранатальной асфиксии; выраженные дыхательные нарушения, связанные с врожденной пневмонией; потребность во введении сурфактанта [7].

О.А. Савченко и Л.А. Кривцовой (2013) установлено, что факторами, влияющими на сохранение ГЗОАП на фоне лечения ибупрофеном, являются масса тела при рождении, систолическое и диастолическое артериальное давление на 2-е сутки жизни [8]. Авторами было получено стандартное уравнение регрессии следующего вида:

Y = 18,321 - 9,7732 × С1 - 0,0288 × С2 - 0,3571 × С3,

где C1 - масса тела при рождении (кг); С2 - систолическое артериальное давление (мм рт.ст.); С3 - диастолическое артериальное давление (мм рт.ст.).

Подставив значения переменных С1, С2 и С3, можно вычислить значение Y. Для расчета вероятности незакрытия протока используется уравнение, позволяющее прогнозировать риск длительной персистенции артериального протока:

Р = [1/(1 + e(Y)] × 100,

где Р - риск незакрытия протока, %; е - основание натурального логарифма (2,71); Y - стандартное уравнение регрессии.

Ко второй группе относятся способы, учитывающие не только клинические, но и эхокардиографические параметры. В более позднем исследовании О.А. Савченко, Л.А. Кривцова и Е.Б. Павлинова (2016) разработали метод прогнозирования длительной персистенции ГЗОАП, учитывающий величину диастолического давления и 2 эхокардиографических показателя: соотношение размеров левого предсердия и корня аорты (ЛП/АО), а также скорость тока крови по ОАП, измеренную в допплеровском режиме [9]. Известно, что этот показатель тем выше, чем ниже артериальное давление (АД) в легочном стволе. Высокое АД в truncus pulmonalis, напротив, способствует снижению скорости тока крови по ОАП. Это уменьшает воздействие кислорода на эндотелий протока и приводит к задержке как функционального (вазоконстрикции), так и фармакологического его закрытия [10-12]. Отношение ЛП/АО относится к диагностическим критериям ГЗОАП; этот показатель отражает перегрузку левых отделов сердца в условиях шунтирования крови слева направо через ОАП, а следовательно, степень гемодинамических нарушений [12-14].

С помощью логистического регрессионного анализа авторы разработали математическую модель расчета вероятности закрытия ГЗОАП на фоне медикаментозной терапии. Получено стандартное уравнение регрессии следующего вида:

Y = 2,9879 + 1,7815 × С1 - 0,8095 × С2 + 1,0019 × С3,

где Y - свободный член уравнения регрессии; С1 - значение диастолического артериального давления на 2-e сутки, мм рт.ст.; С2 - значение отношения размеров ЛП и корня аорты, ед.; С3 - значение скорости тока крови в открытом артериальном протоке, м/с.

При проверке операционных характеристик предложенного метода установлены высокие параметры его диагностической чувствительности - 94,0% и специфичности - 75,0%.

На основании полученных данных авторами разработаны номограммы (см. рисунок), позволяющие оценить вероятность медикаментозного закрытия ГЗОАП графоаналитическим методом. Для работы с ними необходимо измерить у ребенка диастолическое давление, рассчитать отношение ЛП/АО, а также скорость тока крови по ОАП. Далее по номограмме отмечается точка, которая соответствует значениям указанных показателей. Исходя из величины ЛП/АО выбирается прямая, имеющаяся на номограмме. Если установленная точка ниже данной прямой, то ожидаемая вероятность закрытия менее 50%, если выше - более 50%. В этом случае можно уточнить величину вероятности медикаментозного закрытия ГЗОАП по номограммам, соответствующим 75 и 90%.

Номограммы для оценки вероятности медикаментозного закрытия гемодинамически значимого открытого артериального протока (ОАП)

Приведенные выше способы предложены для прогнозирования закрытия ГЗОАП на фоне медикаментозной терапии, что существенно ограничивает их практическое применение.

О.В. Климачева и соавт. (2015) [15] разработали способ постнатального прогнозирования персистенции ГЗОАП у глубоконедоношенных новорожденных по клиническим, рентгенологическим и эхокардиометрическим данным. Это достигается путем построения математической модели оценки риска с использованием последовательного статистического анализа по методике А. Вальда. На 3-и сутки жизни у новорожденного определяются следующие показатели. Клинические: гестационный возраст (≤27 нед), оценка по шкале Апгар в конце 1-й минуты (≤4 балла), резкое ослабление или отсутствие рефлексов новорожденного, выраженная мышечная гипотония, "мраморность" кожи, пастозность или отечность мягких тканей, наличие влажных мелкопузырчатых хрипов и/или крепитации в легких; рентгенологические: усиление легочного рисунка на рентгенограмме за счет интерстициального и/или сосудистого компонента и эхокардиографические: увеличение конечно-диастолического размера левого желудочка, левого предсердия и правого желудочка, отнесенных к массе тела.

Использование не абсолютных, а относительных величин эхокардиометрических параметров позволяет нивелировать индивидуальные различия в массе тела, что дает возможность сопоставлять кардиоморфометрические данные у детей с различными антропометрическими характеристиками.

Наличие каждого признака оценивается в 1 балл, отсутствие - 0 баллов, затем рассчитывают прогностический коэффициент (ПК) по формуле:

ПК = 6,8 × ГВ + 1,8 × АП + 4,0 × Рф + 8,8 × Мш + 4,0 × Мр + 2,0 × От + 5,0 × Хр + 4,8 × Ринт + 3,0 × Рсос + 4,7 × КДР + 11,8 × ЛП + 6,8 × ПЖ,

где ГВ - гестационный возраст; АП - шкала Апгар; Рф - рефлексы новорожденного; Мш - мышечная гипотония; Мр - "мраморность" кожи; От - отечность (пастозность) мягких тканей; Хр - мелкопузырчатые хрипы и/или крепитация при аускультации легких; Ринт - усиление легочного рисунка на рентгенограмме за счет интерстициального компонента; Рсос - усиление легочного рисунка на рентгенограмме за счет сосудистого компонента; КДР - конечно-диастолический размер левого желудочка; ЛП - размер левого предсердия; ПЖ - размер правого желудочка.

Если значение ПК составляют от 0 до 9 баллов, то прогнозируют низкий риск длительной персистенции ГЗОАП, а при ПК ≥10 баллов - его сохранение с вероятностью 85,7%.

T. Flood и J.D. Guthrie (2015) обследовали большую группу недоношенных новорожденных (n=221). Анализировали величину фракции выброса левого желудочка, индекс ЛП/АО, отношение диаметров ОАП и левой легочной артерии, размер овального окна. Однако указанные признаки не обладали достаточной чувствительностью и специфичностью, и авторами не предложен способ прогнозирования длительного сохранения ОАП [16]. По данным V. Katheria и соавт. (2018), предикторами персистенции ГЗОАП являются увеличенный выброс левого желудочка и низкое среднее АД [17].

Третья группа способов прогнозирования персистенции ГЗОАП предполагает использование биохимических показателей.

В клинике ФГБУ "Ив НИИ М и Д им. В.Н. Городкова" Минздрава России Н.В. Харламовой и соавт. (2019) разработан способ прогнозирования функционирования артериального протока у глубоконедоношенных новорожденных [18]. Он предполагает определение гестационного возраста, массы и длины тела при рождении и концентрации сероводорода в пуповинной крови по методу K. Qu и соавт. (2006) [19]. Далее вычисляют прогностический индекс D по формуле:

D = 12,77705 - A1 × 0,09375 - A2 × 0,40046 - A3 × 0,00012 + A4 × 0,03885,

где 12,77705 - константа; А1 - концентрация сероводорода в пуповинной крови, мкмоль/л; А2 - срок гестации в акушерских неделях; A3 - масса тела новорожденного, г; А4 - длина тела новорожденного, см.

При значении D менее 0 прогнозируют отсутствие функционирующего АП, а при значении D более 0 его сохранение ко 2-3-м суткам жизни у глубоконедоношенных детей, родившихся с массой тела <1500 г. Точность прогноза составляет 90,4%.

Сероводород - это внутриклеточная сигнальная молекула, субстратом для образования которой является аминокислота L-цистеин. Основная роль сероводорода в кардиоваскулярной системе заключается в регуляции сосудистого тонуса. Механизм его вазодилатирующего действия основан на активации аденозинтрифосфат (АТФ)-зависимых калиевых каналов в клетке, что увеличивает транспорт ионов К+ во внеклеточное пространство. Следствием являются гиперполяризация мембраны, ингибирование потенциал-зависимых кальциевых каналов со снижением внутриклеточной концентрации К+ и расслабление сосудистой стенки [20-22]. При проверке диагностических возможностей указанного способа были получены следующие результаты: точность прогноза составила 90,4%, специфичность - 90,1%, чувствительность - 91,7%.

Предложены методики прогнозирования сохранения ГЗОАП, основанные на определении ряда биологически активных веществ. К ним, в частности, относится исследование концентрации эндотелина-1 в пуповинной крови.

Эндотелин-1 является наиболее значимым регулятором функционального состояния сосудов, синтезируется в их эндотелии, а также во многих клетках организма. Чем меньше его уровень, тем более выражено расслабление сосудистой стенки [23, 24]. При уровне эндотелина-1 в пуповинной крови <0,71 пг/мл с чувствительностью 70,8% и специфичностью 38,6% можно предполагать функционирование протока в раннем неонатальном периоде [25].

Другим способом диагностирования длительного существования ОАП является определение уровня простациклина в моче преждевременно родившихся младенцев. Простациклин является метаболитом арахидоновой кислоты, участвует в процессе регуляции тонуса сосудов, его синтез происходит главным образом в эндотелии. Установлено, что свое вазодилатирующее действие он оказывает за счет стимуляции специфических рецепторов гладкомышечных клеток сосудов. Вследствие этого повышается активность аденилатциклазы с образованием циклического аденозинмонофосфата, который снижает уровень кальция в клетке, приводя к расслаблению сосудистой стенки [2].

Так, по данным исследования Ю.А. Фисюк и соавт. (2020), установлено, что при концентрации простациклина в моче на 5-е сутки >1278,4 пг/мл с точностью 73,5%, чувствительностью 64,7%, специфичностью 74,3% прогнозируется функционирование АП [26].

Эти методики имеют более низкую прогностическую информативность по сравнению с описанными выше.

Заключение

Таким образом, в распоряжении неонатологов имеются достаточно информативные способы, позволяющие прогнозировать длительную персистенцию ГЗОАП у недоношенных новорожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении. Это дает возможность выбора правильной тактики ведения данной категории пациентов, в том числе определения показаний к назначению консервативного лечения, а также оценке вероятности его эффективности.

Литература

1. Бокерия Е.Л., Дегтярева Е.А. Открытый артериальный проток - "добро и зло в одном сосуде" (обзор литературы) // Вестник РУДН. 2017. Т. 21, № 2. С. 163- 170.

2. Герасимов Н.А., Шибаев А.Н., Лебедева Т.Ю. и др. Открытый артериальный проток у недоношенных новорожденных: современное представление о давней проблеме // Астраханский медицинский журнал. 2019. Т. 14, № 4. С. 6-17.

3. Климачев А.М. Клиническая и гемодинамическая характеристика открытого артериального протока у глубоконедоношенных детей : автореф. дис. - канд. мед. наук. Иваново, 2014.

4. Спивак Е.М., Николаева Т.Н., Климачев А.М. Особенности клинических проявлений открытого артериального протока у глубоконедоношенных новорожденных детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2016. Т. 61, № 1. С. 51-55.

5. Володин Н.Н., Дегтярёва Д.Н. Крючко Д.С (ред.). Неонатология : клинические рекомендации. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2019. 319 с.

6. Mitra S., Florez I.D., Tamayo M.E. Association of placebo, indomethacin, ibuprofen, and acetaminophen with closure of hemodynamically significant patent ductus arteriosus in preterm infants. A systematic review and meta-analysis // JAMA. 2018. Vol. 319. P. 1221-1238.

7. Фисюк Ю.А., Харламова Н.В., Чаша Т.В. и др. Клинические факторы риска развития функционирующего гемодинамически значимого артериального протока у недоношенных новорожденных // Вестник Ивановской медицинской академии. 2020. Т. 25, № 1. С. 20-25.

8. Савченко О.А., Кривцова Л.А. Оценка факторов закрытия гемодинамически значимого функционирующего артериального протока у новорожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела на фоне медикаментозного лечения препаратом Педеа // Сибирский медицинский журнал. 2013. Т. 28, № 4. С. 59-63.

9. Савченко О.А., Кривцова Л.А., Павлинова Е.Б. Функционирующий артериальный проток у недоношенных новорожденных: гемодинамические предикторы успеха медикаментозного закрытия // Детские болезни сердца и сосудов. 2016. Т. 13, № 3. С. 133-139.

10. Буров А.А., Дегтярёв Д.Н., Ионов О.В. и др. Открытый артериальный проток у недоношенных новорожденных // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2016. № 4. С. 120-128.

11. Звягина Ж.А., Цой Е.Д., Игишева Л.Н., Тронина Д.А. Современный взгляд на функционирующий артериальный проток у недоношенных детей // Мать и дитя в Кузбассе. 2018. Т. 75, № 4. С. 4-12.

12. Сингх Й., Фрайсс А., Эрдеве О., Атасай Б. Эхокардиографическая диагностика и гемодинамическая оценка открытого артериального протока у новорожденных с экстремально низким гестационным возрастом // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 9, № 1. С. 64-75.

13. Van Laere D., Van Overmeire B., Gupta S. et al. Application of NPE in the assessment of a patent ductus arteriosus. European Special Interest Group "Neonatologist Performed Echocardiography" (NPE) // Pediatr. Res. 2018. Vol. 84, N 1. Р. 46-56.

14. Johnson J.N., Sathanandam S., Naik R., Philip R. Echocardiographic guidance for transcatheter patent ductus arteriosus closure in extremely low birth weight infants // Congenit. Heart Dis. 2019. Vol. 14. P. 74-78.

15. Климачева О.В., Климачев А.М., Спивак Е.М. Способ постнатального прогнозирования персистенции гемодинамически значимого открытого артериального протока у недоношенных детей. Патент на изобретение RU 2556793 C1, 20.07.2015. Заявка № 2014122123/14 от 30.05.2014.

16. Flood T., Guthrie J.D. Echocardiographic markers for prediction of nonclosure of the patent ductus arteriosus in premature neonates // J. Diagn. Med. Sonogr. 2015. Vol. 31, N 1. P. 22-27.

17. Katheria V., Poeltler D.M., Broun M.K. et al. Early prediction of significant patent ductus arteriosus in infants < 32 weeks gestational age // J. Neonatal Perinatal Med. 2018. Vol. 11, N 1. P. 1-7.

18. Харламова Н.В., Фисюк Ю.А., Чаша Т.В., Ситникова О.Г., Назаров С.Б., Филиппов С.Э. Способ прогнозирования функционирования артериального протока у глубоконедоношенных новорожденных. Патент на изобретение RU 2707061 C1, 21.11.2019. Заявка № 2019118018 от 10.06.2019.

19. Qu R., Chen C.P.L.H., Halliwell B., Moore F.K., Wong P.T.-H. Hydrogen sulfide is a mediator of cerebral ischemic damage // Stroke. 2006. Vol. 37, N 3. P. 889-893.

20.Вараксин А.А., Пущина Е.В. Значение сероводорода в регуляции функции органов // Тихоокеанский медицинский журнал. 2012. № 2. С. 27-34.

21. Pushpakumar S., Kundu S., Sen U. Endothelial dysfunction: the link between homocysteine and hydrogen sulfide // Curr. Med. Chem. 2014. Vol. 21. P. 3662-3672.

22. Попова И.Г., Ситникова О.Г., Назаров С.Б. и др. Содержание газотрансмиттеров в пуповинной крови и крови новорожденных, родившихся у матерей с преэклампсией // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2021. Т. 66, № 4. С. 53-57.

23. Дремина Н.Н. Шурыгин М.Г, Шурыгина И.А. Эндотелины в норме и патологии // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2016. № 10. С. 210-214.

24. Агабеков А.И., Рзаев Т.Ш. Биологическая роль эндотелия в условиях нормы // Бюллетень медицинских интернет-конференций. 2017. Т. 7, № 6. С. 1046-1048.

25. Фесюк Ю.А., Харламова Н.В., Ситникова О.Г., Попова И.Г. Значение сероводорода и эндотелина-1 в функционировании артериального протока у глубоконедоношенных новорожденных // Материалы VI Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием "Медико-биологические, клинические и социальные вопросы здоровья и патологии человека". Иваново, 2020. С. 39-41.

26. Фисюк Ю.А., Харламова Н.В., Чаша Т.В. и др. Динамика концентрации простациклина в моче у глубоконедоношенных новорожденных с функционирующим артериальным протоком // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 8, № 1. С. 16-21. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-2402-2020-8-1-16-21

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Дегтярев Дмитрий Николаевич
Доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной работе ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, заведующий кафедрой неонатологии Клинического института детского здоровья имени Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет), председатель Этического комитета Российского общества неонатологов, Москва, Российская Федерация
Конгресс, посвященный Всемирному дню борьбы с ожирением
Оргздрав-2022. Эффективное управление в здравоохранении
РОСМЕДОБР 2021
Вскрытие
Медицина сегодня
Школа РОАГ - Уфа, 26-27 мая 2022

Школа РОАГ - Уфа, 26-27 мая 2022 Приглашаем акушеров-гинекологов и неонатологов Поволжского федерального округа принять участие в Школе РОАГ "Перинатальная медицина с курсом неонатологии". Впервые после двухлетнего пандемического перерыва мероприятие пройдет в очном формате....

Летний конгресс по пластической хирургии.

Уважаемые коллеги, запланируйте свою поездку в Санкт-Петербург на Летний конгресс - 2022 с 1 по 3 июня Бронируйте размещение и планируйте поездку к началу Летнего конгресса - 2022. Площадка мероприятия - Таврический дворец (Шпалерная ул., 47) - Начало регистрации на...

X Юбилейный международный междисциплинарный конгресс по заболеваниям органов головы и шеи.

25-28 мая 2022 года состоится X Юбилейный международный междисциплинарный конгресс по заболеваниям органов головы и шеи. Мероприятие пройдет в очном формате . Участников Конгресса ожидает насыщенная программа: 60 секций, посвященных диагностике и лечению различных...


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»