Артериальная гипотензия у недоношенных детей (рандомизированное исследование)

• Демпси Юджин М.
• Баррингтон К.Дж.
• Марлоу Нил
• О’Доннелл К.П.Ф.
• Милетен Я.
• Наулаерс Г.
• Чунг П.-И.
• Коркоран Д.Д.
• Эль-Хуффаш Афиф
• Бойлан Д.Б.
• Ливингстон В.
• Понс Д.
• Макко Д.
• ван Лаэр Д.
• Видерманова Х.
• Странак Ж.
• от имени консорциума HIP

Резюме

Цель - определить, влияет ли ограничение использования инотропа после диагностики низкого артериального давления (АД) в первые 72 ч жизни на выживаемость без значительного повреждения головного мозга в возрасте 36 нед постменструального возраста (ПМВ) у новорожденных, родившихся до 28 нед гестации.

Дизайн. Двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование. Исполнители были замаскированы для группового задания.

Учреждения. 10 стационаров в Европе и Канаде.

Участники. Новорожденные, родившиеся до 28-й недели гестации, были включены в исследование, если у них среднее АД, измеренное инвазивным способом, было ниже в цифровом эквиваленте их гестационного возраста, измеренного в неделях, и сохранялось ≥15 мин в первые 72 ч жизни, а ультразвуковое исследование головного мозга не выявляло признаки значительного (≥III степени) внутрижелудочкового кровоизлияния.

Лечение. Участникам случайным образом назначали болюсное введение раствора натрия хлорида с последующей инфузией дофамина (группа стандартной терапии) или плацебо (5% декстроза) (рестриктивная терапия).

Первичный результат. Выживаемость до 36 нед ПМВ без тяжелого поражения головного мозга.

Результаты. Исследование было прекращено досрочно из-за серьезных проблем с набором участников (7,7% запланированного набора). С февраля 2015 г. по сентябрь 2017 г. были зарегистрированы 58 новорожденных. Были сформированы 2 группы, хорошо сопоставимые по исходным параметрам. В группе стандартной терапии 18 (62%) из 29 новорожденных достигли первичного результата по сравнению с 20 (69%) 29 в группе рестриктивной терапии (p=0,58). Дополнительные методы фармакокоррекции низкого АД реже использовали в группе стандартной терапии: 11 (38%) против 19 (66%) (p=0,038).

Заключение. Хотя этому исследованию не хватило мощности, авторы не обнаружили серьезных различий в клинических исходах между стандартным и рестриктивным подходом к лечению. Эти результаты послужат основой для будущих исследований в данной области.

Что уже известно по этой теме?

Что добавляет это исследование?

Критерии определения и тактика лечения низкого АД у недоношенных детей, особенно рожденных до 28 нед гестации, противоречивы [1, 2]. Многим недоношенным детям по-прежнему проводится терапия по поводу низкого АД, при этом мало доказательств в поддержку данной стратегии [3]. Недавнее многоцентровое обсервационное исследование показало, что более 50% недоношенных новорожденных с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) получали терапию по поводу низкого АД и почти 30% получали инотропную поддержку [4]. Исследования, проведенные в Европе [5], Канаде [6] и в Австралии [7], выявили различия в критериях определения и тактике лечения низкого АД. Наиболее часто используемым показанием для лечения было среднее АД ниже заданного порогового значения, обычно определяемого как среднее АД (в миллиметрах ртутного столба) в цифровом эквиваленте гестационного возраста (ГВ) ребенка в полных неделях.

Обычно у недоношенных детей терапию, направленную на коррекцию низкого АД, проводят в первые 24 ч жизни; чем меньше степень зрелости, тем выше вероятность, что потребуется данная терапия [8, 9]. Наиболее часто используют болюсное введение волюм-эспандера с последующей инфузией дофамина [10]. Дофамин обычно повышает АД, но его краткосрочные и долгосрочные эффекты неясны [11]. Поскольку существуют опасения, что инотропная терапия может быть связана с увеличением частоты внутрижелудочкового кровоизлияния (ВЖК) [12] и неблагоприятным долгосрочным исходом [13], был предложен более ограничительный (рестриктивный) подход. Однако до сих пор не было проведено ни одного исследования с достаточной мощностью, которое изучило бы как краткосрочные, так и долгосрочные результаты инотропной терапии у новорожденных с артериальной гипотензией [14].

Исследование гипотензии у недоношенных детей (HIP) было разработано для сравнения стандартного подхода к терапии - болюсного введения физиологического раствора и инфузии дофамина на основе порогового значения ГВ с более ограничительным подходом - болюсным введением физиологического раствора и инфузией плацебо с дальнейшей терапией, основанной на оценке общего гемодинамического статуса [15] новорожденного в течение первых 72 ч после рождения. Мы предположили, что более ограничительный подход улучшит выживаемость без увеличения частоты значительного повреждения головного мозга на 36-й неделе постменструального возраста (ПМВ) у новорожденных, родившихся до 28-й недели ГВ.

Методы

Дизайн исследования

Исследование HIP было международным многоцентровым рандомизированным исследованием с параллельным дизайном, в котором сравнивали 2 стратегии лечения гипотензии у новорожденных, родившихся до 28 нед ГВ. С февраля 2015 г. по сентябрь 2017 г. новорожденные были включены в исследование в 10 центрах по всей Европе и Канаде.

Участники исследования

Новорожденные соответствовали критериям включения, если у них были все следующие критерии: 1) ГВ <28 нед при рождении; 2) постоянная артериальная линия для мониторинга АД, соответствующим образом откалиброванная и обнуленная с помощью измерительного датчика на уровне средней подмышечной линии новорожденного в положении лежа на спине; 3) ультразвуковое исследование (УЗИ) головного мозга, не демонстрирующее значительного ВЖК (III или IV степени); 4) низкое АД, определяемое как среднее АД на 1 мм рт.ст. или более ниже среднего значения АД, эквивалентного ГВ в полных неделях, которое сохранялось в течение как минимум 15-минутного периода в течение первых 72 ч после рождения. Пациентов не включали в исследование, если лечащие врачи считали, что они имеют сомнительный прогноз в плане выживания, либо значительные врожденные аномалии, либо если у пациента имелись доказательства явной гиповолемии.

Оценка первичных и вторичных исходов

Первичным исходом была выживаемость до 36 нед ПМВ без тяжелого поражения головного мозга по данным УЗИ. ВЖК классифицировали по критериям Вольпе, а кистозную перивентрикулярную лейкомаляцию (ПВЛ) - по критериям де Фриза. Мы определили тяжелое поражение головного мозга как ВЖК, вызывающее умеренную или тяжелую дилатацию желудочков, внутримозговые эхопозитивные поражения и кистозную ПВЛ. Выживаемость без неврологической инвалидизации в 2 года скорректированного возраста была сопутствующим исходом, об этом будет сообщено позже. Предварительно определенные вторичные исходы включали смертность от всех причин на 36-й неделе ПМВ, ВЖК III или IV степени в любом возрасте, ПВЛ и/или вентрикуломегалию по данным УЗИ головного мозга на 36-й неделе ПМВ, общую продолжительность первоначального использования инотропов и необходимость дополнительной поддержки АД.

Согласие и рандомизация

Устная и письменная информация предоставлялась родителям до родоразрешения, где это было возможно. Когда дородовое согласие было невозможно, родители были проинформированы об исследовании как можно раньше после родов, и подходящие новорожденные включались в исследование только после получения письменного согласия. Отсрочка или отказ от согласия не допускались. Групповое распределение было проведено с использованием веб-системы. Новорожденные были случайным образом распределены в блоках по 4 младенца в соотношении 1 : 1. Рандомизация была стратифицирована по центру и ГВ (23-25 и 26-27 нед). Новорожденные от многоплодных родов были рандомизированы независимо. Местные исследователи провели рандомизацию и предоставили код фармацевту или медсестре, готовившей инфузию.

Исследуемые стратегии

Новорожденные были разделены на 2 группы: стандартной и рестриктивной терапии. Новорожденным проводили инфузию 10 мл/кг 0,9% физиологическим раствором в течение 20 мин перед началом приема назначенного им исследуемого препарата, содержащегося в идентичных по внешнему виду шприцах на 50 мл. В группе стандартной терапии шприц содержал дофамин в 5% декстрозе со скоростью 5 мкг/кг в минуту. В группе ограничительной (рестриктивной) терапии шприц содержал 5% декстрозы. Дозу исследуемого препарата не увеличивали, если среднее АД превышало пороговое значение ГВ. Если среднее АД оставалось ниже ГВ, увеличивали инфузию исследуемого лекарственного средства: дофамина или эквивалентного плацебо каждые 30 мин до максимальной дозы 20 мкг/кг в минуту или эквивалентной (рис. 1). В конце этого 2-часового периода, если среднее АД оставалось ниже порогового значения ГВ, но без признаков нарушенной перфузии, продолжали клиническую оценку каждые 6 ч или раньше, если это было клинически показано. Открытое использование дофамина было запрещено.

Рис. 1. Предварительный дизайн исследования

Расшифровка аббревиатур дана в тексте.

Интенсивная терапия

Дополнительная терапия (обычно адреналином) была показана, если отмечались признаки плохой перфузии. Учитывали комбинацию значений АД, клинических симптомов (цвет кожи, диурез и частота сердечных сокращений) и биохимических показателей. Дополнительная терапия была показана, когда среднее АД было более чем на 5 мм рт.ст. ниже порогового значения или когда у новорожденных было 2 критерия или более: 1) среднее АД на 3 мм рт.ст. ниже порогового значения; 2) лактат выше 4 ммоль/л; 3) увеличенное время наполнения капилляров (>4 с). Отмена исследуемого препарата происходила следующим образом: если АД было на 5 мм рт.ст. выше порогового значения, дозу исследуемого препарата снижали на 5 мкг/кг в минуту; если >10 мм рт.ст., ее снижали на 10 мкг/кг в минуту; и если на 15 мм рт.ст. и больше, инфузию исследуемого препарата прекращали. Если у новорожденного развилась гипотензия в более поздний период во время его пребывания в стационаре, введение дофамина было запрещено. Альтернативные вмешательства включали дополнительный объем и альтернативные инотропы/вазопрессоры (адреналин, добутамин, норадреналин и милринон).

Размер выборки и анализ

Она была рассчитана исходя из предположения, что доля новорожденных при стандартной терапии, достигнувших первичного исхода, будет составлять 50%, а желаемая разница для обнаружения улучшения - 60%, с использованием α 0,05 и β 0,2. Требуемый размер выборки составил 385 новорожденных на группу. Предполагая, что потери для последующего наблюдения не превышают 10%, мы запланировали набор 830 субъектов. Категориальные переменные описывали с использованием частоты и процента, а непрерывные переменные - с использованием среднего и стандартного отклонения, когда переменная была нормально распределена, или медианы (Ме) и IQR, когда переменная не имела нормального распределения. Логистическую регрессию случайных эффектов использовали для сравнения бинарных результатов между группами, а линейную регрессию случайных эффектов - для сравнения непрерывных результатов между группами. Для обеих регрессионных моделей группа представляла собой фиксированный эффект, а центр - случайный эффект. Весь статистический анализ проводили с использованием Stata v. 15.0.

Вопросы мониторинга и регулирования

Это исследование было частью плана педиатрических исследований (PIP), зарегистрированного Европейским медицинским агентством, для разработки новой педиатрической рецептуры дофамина. Концентрация этого готового к употреблению препарата составляла 1,5 мг/мл дофамина во флаконе на 30 мл. Проблемы с производством лекарств привели к тому, что препарат не был доступен до последних месяцев проекта. Однако препарат был стандартизирован, т.е. имел эту концентрацию. Фармаконадзор осуществлял спонсор (BrePco Biopharma, Дублин). В Совет по мониторингу безопасности данных входили 2 независимых неонатолога и статистик исследования. Были установлены четко определенные правила прекращения приема, основанные на безопасности и эффективности. После 2 лет включения руководящий комитет принял решение прекратить исследование из-за постоянных проблем с производством лекарств, прекращения финансирования и общей низкой скорости набора.

Результаты

С февраля 2015 г. по сентябрь 2017 г. в участвующих центрах были рождены 809 младенцев до 28 нед ГВ. В целом у 197 (24%) новорожденных было зарегистрировано низкое АД (инвазивно или неинвазивно). У 307 из 809 пациентов проводили инвазивный мониторинг АД; 36 новорожденных не были включены в исследование из-за первичных изменений по данным УЗИ головного мозга, при этом считалось, что 9 детей имеют неблагоприятный исход, а у 4 младенцев врожденные пороки развития. Из оставшихся 258 новорожденных 114 имели артериальную гипотензию и соответствовали всем критериям включения, родители 58 (51%) детей дали свое согласие. Причины невключения подробно описаны в диаграмме Сводных стандартов отчетности по испытаниям (рис. 2). Исходные характеристики включенных в исследование новорожденных подробно описаны в табл. 1 (материнский анамнез), табл. 2 (рождение) и табл. 3 (включенные в исследование) и не показывают серьезного дисбаланса. Средний возраст при включении составлял 5,28 (IQR 3,54-12,10) ч в группе стандартного лечения и 6,12 (IQR 3,93-14,34) ч в группе рестриктивного лечения. Среднее АД на момент включения в исследование в группы было одинаковым: 21,4 против 21,5 мм рт.ст.

Рис. 2. Диаграмма CONSORT. CONSORT, Консолидированные стандарты отчетности об исследованиях

Таблица 1. Материнский анамнез

Примечание. * - если не указано иное; ^†- n=24 в группе стандартной терапии и n=23 в группе рестриктивной терапии; ^‡ - n=28 в группе стандартной терапии; ^§ - n=14 в группе стандартной терапии и n=13 в группе плацебо; ^¶ - n=14 в группе стандартной терапии и n=9 в группе рестриктивной терапии; ** - n=28 в группе стандартной терапии и n=27 в группе рестриктивной терапии. Здесь и в табл. 2-5: расшифровка аббревиатур дана в тексте.

Таблица 2. Характеристики новорожденных при рождении

Примечание. * - если не указано иное; ^† - n=28 в группе рестриктивной терапии; ^‡ - n=28 в группе стандартной терапии.

Таблица 3. Характеристики новорожденных при включении в исследование

Примечание. * - если не указано иное; ^† - n=27 в стандартной группе; CPAP - постоянное положительное давление в дыхательных путях; ЭхоКГ - эхокардиография.

Первичный результат (выживаемость без тяжелого поражения головного мозга по данным УЗИ в 36 нед) был достигнут у 18 (62%) из 29 детей в группе стандартной терапии и у 20 (69%) из 29 в группе рестриктивной терапии (OR 0,74, 95% ДИ 0,25-2,18) (табл. 4). Частота компонентов первичного результата не различалась между группами. Частота первичного исхода или его компонентов не различалась между группами в любом ГВ (т.е. на сроке беременности более или менее 26 нед). Частота вторичных исходов была одинаковой в исследуемых группах (табл. 5). Средняя динамика АД после начала приема исследуемого лекарственного средства показана на рис. 3. Изменения среднего АД от 0 до 2 ч различались в группах плацебо и дофамина (р=0,028 для взаимодействия "группа × время"). Наибольшая разница между двумя группами была через 30 мин (разница в средних значениях - 4,4; 95% ДИ 1,8-7,1; р=0,001).

Рис. 3. Изменения среднего артериального давления (АД) по группам во времени

Таблица 4. Первичный исход выживаемости без серьезных ультразвуковых отклонений по данным нейросонографии в 36 нед постменструального возраста

Примечание. * - из логистического регрессионного анализа; ^† - из точного теста Фишера из-за невозможности выполнить логистический регрессионный анализ.

Таблица 5. Вторичные исходы

Примечание. * - если не указано иное; ^† - из анализа логистической регрессии, если не указано иное; ^‡ - из тех, кто дожил до 36 нед; ^§ - медиана (IQR); ^¶ - n=21 в группе стандартной терапии; ** - n=22 в группе рестриктивной терапии; ^†† - отношение средних геометрических величин как переменной продолжительности было логарифмически преобразовано; БЛД - бронхолегочная дисплазия; НЭК - некротизирующий энетроколит.

Дополнительную поддержку АД реже использовали в группе стандартной терапии по сравнению с группой рестриктивной терапии: 11 (38%) из 29 против 19 (66%) из 29 детей соответственно (р=0,038). Меньшее количество новорожденных в группе стандартной терапии получали дополнительные инотропы (28 против 48%, р=0,11). Среди новорожденных ГВ <26 нед эта разница была наиболее заметной (11 против 63%, р=0,002). Из 22 пациентов, получавших дополнительный инотроп, большинство (n=19) получали адреналин; 5 детей получали добутамин; 4 ребенка получали гидрокортизон. Дополнительная терапия была начата на основании среднего АД, которое было на >5 мм рт.ст. ниже, чем эквивалентное ГВ в 7 случаях, а в 12 случаях среднее АД было на >3 мм рт.ст. ниже, но с дополнительными клиническими признаками или повышенным уровнем лактата. 2 новорожденных получали дофамин открыто, вопреки протоколу, во время пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН) после первых 72 ч.

Обсуждение

В этом плацебо-контролируемом исследовании частота выживания без патологии по данным НСГ к 36-й неделе ПМА была одинаковой в обеих группах. Однако наши возможности сделать надежные выводы ограничены, поскольку общее количество включенных пациентов было низким, что значительно повлияло на силу полученных доказательств. Подобные исследования сердечно-сосудистой поддержки у новорожденных завершались досрочно [16-19]. Рандомизированное испытание гидрокортизона при неонатальной гипотензии было прекращено досрочно [16], поскольку большое количество пациентов не соответствовало критериям отбора и возникли трудности с получением своевременного информированного согласия. Нежелание врачей участвовать в исследовании, сложный факторный дизайн исследования и низкий уровень согласия родителей были определены как ключевые факторы в другом исследовании, в котором рандомизированы только 10 пациентов из подходящей популяции численностью 126 человек [17]. Своевременное согласие и снижение заболеваемости были основными факторами, выявленными в недавнем исследовании лечения легочной гипертензии [20].

Врачи могут не желать включать в исследование недоношенных детей с ЭНМТ с очень низкими значениями АД или, возможно, решили включить другие параметры, такие как эхокардиография, для принятия решения о включении. В будущих исследованиях необходимо будет рассмотреть альтернативные подходы к диагностике. Относительно короткие сроки для получения согласия также могут быть основным фактором отказа родителей от согласия. В нашем исследовании среднее время набора пациентов составляло примерно 6 ч.

Исследование было рассмотрено педиатрическим комитетом Европейского агентства по лекарственным средствам [21] как часть программы PIP, которая предписывала установку инвазивного артериального катетера и ультразвукового исследования перед включением, с включением пациентов без значительных ВЖК. Отсроченное согласие не разрешено. Эти относительно строгие критерии включения, вероятно, повлияли на набор. В педиатрической популяции наблюдались сходные проблемы, результаты аналогичны результатам исследования Neocirc - пилотное исследование, сравнивающее добутамин с плацебо при состояниях с низким уровнем кровотока [22].

Наблюдается общая тенденция к менее агрессивному вмешательству по коррекции низкого АД [12, 15]. Однако данные недавнего когортного исследования показывают, что лечение изолированного низкого АД связано с менее серьезным повреждением головного мозга [23]. Следовательно, на вопрос, нужно ли лечить изолированное низкое АД, еще предстоит ответить. Мы надеемся, что наши выводы помогут в будущих исследованиях в этой области. Общая распространенность низкого АД составляла 25%, но варьировала от 9 до 32%. Предыдущие данные Канадской неонатальной сети предполагали распространенность более 50% [24], а Немецкая неонатальная сеть сообщила о частоте 52% [12]. Австралийское исследование плацентарной трансфузии выявило частоту примерно 32% [25]. Наши данные представляют самые последние данные в проспективно зарегистрированной группе недоношенных новорожденных с ЭНМТ, рожденных в медицинских центрах 4 стран. Широкая вариабельность может отражать разные практики, включая выбор времени пережатия пуповины [25-27], режимы искусственной вентиляции легких (премедикация и седация) и наличие артериальной линии для инвазивного измерения АД.

Необходимость записывать новорожденных на исследование с заполнением согласия вскоре после рождения оказывает серьезное давление на семьи, нужно искать альтернативные стратегии включения в исследование. В исследованиях терапевтической гипотермии [29] согласие могло быть получено только постнатально после распознавания ребенка с энцефалопатией. Однако в таком исследовании, как это, ситуацию можно было ожидать, зная ГВ. Поэтапный последовательный процесс получения согласия с наличием формального отложенного согласия бывает предпочтительнее. Дородовое согласие возможно, но требует значительных ресурсов, как и в случае исследования по введению сурфактанта на фоне положительного давления в дыхательных путях и пульсоксиметрии [30]; для получения 1 согласия и включения 1 новорожденного в исследование потребуется обратиться ко многим родителям. Предположительно для включения в исследование 1 новорожденного необходимо обратиться как минимум к 8 семьям в дородовом периоде.

Мы определили некоторые важные характеристики пациентов. Непропорционально большое количество пациентов были мужского пола (70%) и большинство (85%) интубированы. На момент рандомизации среднее АД для групп в целом было низким (21,3 мм рт.ст.) с нормальным уровнем лактата. Это говорит о том, что, хотя показатели АД были низкими, перфузия была удовлетворительной, что отражает решаемую проблему. Общая смертность для всей когорты составила 22%. Общая частота патологии по данным НСГ составила 50%, но с тяжелыми патологиями по данным НСГ только в 15% частота достижения комбинированного первичного исхода составила 34%. Из числа включенных у 11 (19%) был некротизирующий энтероколит или спонтанная перфорация кишечника. В будущих исследованиях сердечно-сосудистой поддержки следует учитывать другие клинически значимые конечные точки, в частности желудочно-кишечные осложнения. Долгосрочные исходы еще изучаются у зарегистрированных новорожденных.

В заключение отметим, что проведение исследований гемодинамической поддержки у недоношенных новорожденных с ЭНМТ является сложной задачей. Мы не обнаружили различий в клинических исходах между стандартными или ограничительными подходами к лечению и поэтому не можем прокомментировать, какой из подходов к лечению лучше. Эти результаты послужат основой для будущих исследований в данной области.

Благодарности. Авторы благодарят Ита Херлихи, Ниам О’Ши, Паулу Хайланд, Ниам Джини, Джеки О’Лири, Барб Камструм и Шерил Джордж, а также членов Комитета по мониторингу данных Генри Холлидея, Эла Озонова и Джин Кристоф Мерсье.

Вклад авторов. EMD концептуализировал, спроектировал и координировал исследование, координировал и контролировал сбор данных, проанализировал данные и составил первоначальную рукопись, а также отредактировал рукопись. JMi, GN, P-YC, JDC, AFE-K, GBB и ZS помогли концептуализировать и спроектировать исследование, координировали и контролировали сбор данных, составили первоначальную рукопись и отредактировали рукопись. KJB, NM, CPFO’D и DVL помогли концептуализировать и спроектировать исследование, составили первоначальную рукопись и отредактировали рукопись. GP концептуализировал и разработал исследование и отредактировал рукопись. VL внес существенный вклад в анализ и интерпретацию данных, а также просмотрел и отредактировал рукопись. JMa и HW координировали и контролировали сбор данных, собирали данные, а также рецензировали и исправляли рукопись. Все авторы одобрили окончательный вариант рукописи в представленном виде и согласились нести ответственность за все аспекты работы.

Финансирование. Работа была поддержана FP7/2007-2013 ЕС в рамках грантового соглашения № 260777 (испытание HIP) и Седьмой структурной программой ЕС (260777).

Конфликт интересов. Не заявлен.

Согласие пациента на публикацию не требуется.

Утверждение этики. Комитет по этике исследований во всех участвующих центрах одобрил это испытание.

Происхождение и экспертная оценка. Не введен в эксплуатацию; внешняя экспертная оценка.

Заявление о доступности данных. Данные могут быть получены от третьих лиц и не являются общедоступными. В настоящее время невозможно предоставить общий доступ к набору данных исследования HIP.

Регистрационный номер исследования NCT01482559, EudraCT 2010-023988-17.

Литература/References

1. Rabe H., Rojas-Anaya H. Inotropes for preterm babies during the transition period after birth: friend or foe? Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2017; 102: F547-50.

2. Cox D.J., Groves A.M. Inotropes in preterm infants - evidence for and against. Acta Paediatr. 2012; 101: 17-23.

3. Dempsey E.M., Barrington K.J. Treating hypotension in the preterm infant: when and with what: a critical and systematic review. J Perinatol. 2007; 27: 469-78.

4. Batton B., Li L., Newman N.S., et al. Use of antihypotensive therapies in extremely preterm infants. Pediatrics. 2013; 131: e1865-73.

5. Dempsey E.M., Barrington K.J., Marlow N., et al. Management of hypotension in preterm infants (the hip trial): a randomised controlled trial of hypotension management in extremely low gestational age newborns. Neonatology. 2014; 105: 275-81.

6. Dempsey E.M., Barrington K.J. Diagnostic criteria and therapeutic interventions for the hypotensive very low birth weight infant. J Perinatol. 2006; 26: 677-81.

7. Sehgal A., Osborn D., McNamara P.J. Cardiovascular support in preterm infants: a survey of practices in Australia and New Zealand. J Paediatr Child Health. 2012; 48: 317-23.

8. Batton B., Batton D., Riggs T. Blood pressure during the first 7 days in premature infants born at postmenstrual age 23 to 25 weeks. Am J Perinatol. 2007; 24: 107-15.

9. Laughon M., Bose C., Allred E., et al. Factors associated with treatment for hypotension in extremely low gestational age newborns during the first postnatal week. Pediatrics. 2007; 119: 273-80.

10. Stranak Z., Semberova J., Barrington K., et al. International survey on diagnosis and management of hypotension in extremely preterm babies. Eur J Pediatr. 2014; 173: 793-8.

11. Subhedar N.V., Shaw N.J. Dopamine versus dobutamine for hypotensive preterm infants. Cochrane Database Syst Rev. 2000; 2: CD001242.

12. Faust K., Hartel C., Preus M., et al. Short-term outcome of very-low-birth-weight infants with arterial hypotension in the first 24 h of life. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2015; 100: F388-92.

13. Batton B., Li L., Newman N.S., et al. Early blood pressure, antihypotensive therapy and outcomes at 18-22 months’ corrected age in extremely preterm infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2016; 101: F201-6.

14. Barrington K.J., Dempsey E.M. Cardiovascular support in the preterm: treatments in search of indications. J Pediatr. 2006; 148: 289-91.

15. Dempsey E.M., Al Hazzani F., Barrington K.J. Permissive hypotension in the extremely low birthweight infant with signs of good perfusion. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2009; 94: F241-4.

16. Watterberg K.L., Fernandez E., Walsh M.C., et al. Barriers to enrollment in a randomized controlled trial of hydrocortisone for cardiovascular insufficiency in term and late preterm newborn infants. J Perinatol. 2017; 37: 1220-3.

17. Batton B.J., Li L., Newman N.S., et al. Feasibility study of early blood pressure management in extremely preterm infants. J Pediatr. 2012; 161: 65-9.

18. Steinhorn R.H., Fineman J., Kusic-Pajic A., et al. Bosentan as adjunctive therapy for persistent pulmonary hypertension of the newborn: results of the randomized multicenter placebo-controlled exploratory trial. J Pediatr. 2016; 177: 90-6.

19. Gagliardi L. Treatment of hypotension in preterm infants: pathophysiology versus evidence-based medicine. Acta Paediatr. 2013; 102: 446-8.

20. Padbury J.F. Gasping for air. J Pediatr. 2016; 177: 2-3.

21. Dempsey E.M., Connolly K. Who are the PDCO? Eur J Pediatr. 2014; 173: 233-5.

22. Bravo M.C., Lopez-Ortego P., Sanchez L., et al. Randomized, placebo-controlled trial of dobutamine for low superior vena cava flow in infants. J Pediatr. 2015; 167: 572-8.

23. Durrmeyer X., Marchand-Martin L., Porcher R., et al. Abstention or intervention for isolated hypotension in the first 3 days of life in extremely preterm infants: association with short-term outcomes in the EPIPAGE 2 cohort study. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2017; 102: 490-6.

24. Barrington K.J., Stewart S., Lee S. Differing blood pressure thresholds in preterm infants, effects on frequency of diagnosis of hypotension and intraventricular haemorrhage. Pediatr Res. 2002; 51: 455A.

25. Tarnow-Mordi W., Morris J., Kirby A., et al. Delayed versus immediate cord clamping in preterm infants. N Engl J Med. 2017; 377: 2445-55.

26. Katheria A.C., Lakshminrusimha S., Rabe H., et al. Placental transfusion: a review. J Perinatol. 2017; 37: 105-11.

27. Popat H., Robledo K.P., Kirby A., et al. Associations of measures of systemic blood flow used in a randomized trial of delayed cord clamping in preterm infants. Pediatr Res. 2019; 86: 71-6.

28. Gopel W., Kribs A., Ziegler A., et al. Avoidance of mechanical ventilation by surfactant treatment of spontaneously breathing preterm infants (AMV): an open-label, randomised, controlled trial. Lancet. 2011; 378: 1627-34.

29. Azzopardi D., Brocklehurst P., Edwards D., et al. The TOBY study. whole body hypothermia for the treatment of perinatal asphyxial encephalopathy: a randomized controlled trial. BMC Pediatr. 2008; 8: 17.

30. Rich W.D., Auten K.J., Gantz M.G., et al. Antenatal consent in the support trial: challenges, costs, and representative enrollment. Pediatrics. 2010; 126: e215-21.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)