Неонатальный скрининг на наследственные заболевания в России: вчера, сегодня, завтра

Резюме

История массового неонатального скрининга для всей Российской Федерации началась в 1993 г. с обследования новорожденных на фенилкетонурию и врожденный гипотиреоз. Внедрение массового скрининга в медицинскую практику происходило со значительными трудностями, обусловленными в том числе недостаточной информированностью специалистов здравоохранения о целях, задачах и возможностях данных исследований, а также проведением исследований только в межрегиональных лабораториях, что вызывало значительные логистические проблемы. Ситуация, безусловно, требовала коррекции, что привело к изданию в 2006 г. приказа Минздравсоцразвития России № 185 "О массовом обследовании новорожденных детей на наследственные заболевания". На основании этого приказа в большинстве субъектов РФ неонатальный скрининг на наследственные заболевания проводится на 5 групп нозологических форм до настоящего времени. Организация неонатального скрининга, согласно приказу № 185, кардинально изменила профиль диагностики 3 новых нозологий и значительно улучшила диагностику уже скринируемых. Например, было достигнуто многократное снижение младенческой смертности от сольтеряющих форм врожденной гипоплазии коры надпочечников, продолжительность жизни пациентов с муковисцидозом увеличилась более чем в 2 раза, значительно выросло и качество жизни при всех заболеваниях. В 2021 г. была разработана федеральная программа "Расширенный неонатальный скрининг", в 2022 г. опубликован приказ Минздрава России № 274н "Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи пациентам с врожденными и (или) наследственными заболеваниями". С 2023 г. дополнительно будут скринироваться 29 нозологий нарушения обмена методом тандем-масс-спектрометрии, спинальная мышечная атрофия и группа первичных иммунодефицитов - методом полимеразной цепной реакции. Для всех нозологий разработаны эффективные методы лечения и диспансерного наблюдения, что позволит при доклиническом выявлении значительно снизить младенческую смертность и повысить качество жизни выявленных пациентов.

Ключевые слова:неонатальный скрининг; наследственные болезни; расширенный неонатальный скрининг; нормативно-правовые акты; медико-генетическая служба

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Воронин С.В., Куцев С.И. Неонатальный скрининг на наследственные заболевания в России: вчера, сегодня, завтра // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 10, № 4. С. 34-39. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-2402-2022-10-4-34-39

Скрининг новорожденных на наследственные болезни обмена (НБО) проводится в мире уже около 50 лет, после разработки Р. Гатри методики диагностики фенилкетонурии и организации сбора бланков из фильтровальной бумаги с сухими пятнами крови новорожденных в штате Массачусетс [1]. В 1968 г. Дж. Уилсон и Г. Джангнер опубликовали работу "Принципы и практика скрининга на выявление заболеваний", которая в дальнейшем была издана как монография Всемирной организации здравоохранения [2]. В настоящее время программы по неонатальному скринингу проводятся более чем в 30 государствах, при этом количество заболеваний и методы диагностики имеют значимые отличия, связанные как с медицинскими, так и с экономическими аспектами конкретных стран.

Хотя по отдельности частота наследственных заболеваний относительно невелика, в совокупности их распространенность среди населения может достигать 1%. При этом очень часто правильный диагноз устанавливается уже на тяжелой или декомпенсированной стадии заболевания, в ряде случаев наследственная патология вообще не диагностируется. НБО часто сочетаются с тяжелой перинатальной патологией и/или протекают под маской таких состояний, как сепсис, поражение центральной нервной системы, внутриутробная инфекция и др. Позднее выявление НБО может привести к летальному исходу или тяжелым инвалидизирующим осложнениям. Диагностическая одиссея пациента с наследственным орфанным заболеванием может занимать несколько лет, и не всегда она заканчивается правильным прижизненно установленным диагнозом.

Неонатальный скрининг - сложный организационно-технологический процесс, требующий максимально четкой организации, взаимодействия, которые возможны только при наличии подготовленной мультидисциплинарной команды специалистов. Любая погрешность на одном из этапов может приводить к несвоевременной диагностике или ложноотрицательному результату скрининга.

Начало проведения массового неонатального скрининга на наследственные и (или) врожденные заболевания (ВНЗ) было впервые инициировано на всей территории РФ приказом Минздрава России от 30.12.1993 № 316 "О дальнейшем развитии медико-генетической службы Министерства здравоохранения Российской Федерации". Нормативно-правовой акт (НПА) декларировал организацию 85 медико-генетических консультаций и кабинетов, в том числе 10 межобластных, в которых должно было начато обследование всех новорожденных на 2 заболевания: фенилкетонурию (ФКУ) и врожденный гипотиреоз (ВГ).

Внедрение массового скрининга в практику здравоохранения проходило со значительными трудностями, обусловленными в том числе недостаточной информированностью специалистов здравоохранения о целях, задачах и возможностях скрининга, а также о клинической картине и терапии наследственных заболеваний. Кроме того, проведение исследований только в межрегиональных лабораториях вызывало значительные логистические проблемы у медицинских организаций регионов прикрепления, непонимание пациентами, а в ряде случаев и врачами, жизненной необходимости скрининга для детей, страдающих двумя заболеваниями. Следствием этого явился низкий уровень организации скрининга на начальном этапе. Например, в отдельных субъектах РФ в 1997 г. охват скринингом новорожденных не достигал 70%, также в медико-генетические консультации/центры (МГК) не доставлялось до 30% ретестов. Это приводило к пропуску пациентов в рамках скрининга и диагностированию до 40% случаев заболеваний ФКУ и ВГ при развернутой клинической картине и росту инвалидности от данных нозологий. В дальнейшем, несмотря на увеличение уровней охвата как первичным тестированием, так и доставки ретестов, для многих регионов эти показатели не достигали целевых значений. Также значимой проблемой неонатального скрининга являлись поздние сроки подтверждения диагноза и начала лечения, которые в ряде субъектов РФ могли происходить даже после 60-го дня жизни ребенка.

Такая ситуация, безусловно, требовала коррекции со стороны медицинского сообщества и органов управления здравоохранения, что привело к созданию приказа Минздравсоцразвития России от 22.03.2006 № 185 "О массовом обследовании новорожденных детей на наследственные заболевания" (далее - приказ № 185). В рамках этого НПА массовый неонатальный скрининг на врожденные и (или) наследственные заболевания (ВНЗ) в Российской Федерации проводится по настоящее время.

Приказом № 185 был расширен перечень заболеваний, на которые обследовались новорожденные. Скринируемые нозологические формы были объединены в 5 групп: фенилкетонурия, врожденный гипотиреоз, адреногенитальный синдром, муковисцидоз, галактоземия. Большое внимание было уделено организации деятельности медико-генетической службы, в том числе упорядочению структуры медико-генетической службы; оснащению МГК необходимым оборудованием и расходными материалами; проведению молекулярно-генетических и клинических исследований; координации этапов проведения массового обследования новорожденных на наследственные заболевания, а также информационной поддержке массового обследования новорожденных на наследственные заболевания.

Была проведена большая работа по детализации организации неонатального скрининга, изложенная в Положении об организации проведения массового обследования новорожденных детей на наследственные заболевания. НПА определил:

· возраст новорожденного при заборе крови на тест-бланки - 4-й день жизни для доношенных и 7-й день жизни для недоношенных;

· правила забора образца крови на тест-бланк;

· необходимую сопроводительную информацию по 11 пунктам на каждый тест-бланк;

· частоту отправления бланков в медико-генетическую консультацию - не реже чем 1 раз в 3 дня;

· срок проведения исследований образцов в МГК - до 10 дней после забора образца крови;

· срок направления образца крови или новорожденного, независимо от места его пребывания, на подтверждающую диагностику - до 48 ч после получения вызова из медико-генетической консультации (центра).

Организация неонатального скрининга, согласно требованиям приказа № 185, кардинально изменила профиль диагностики 3 новых нозологий и значительно улучшила диагностику ФКУ и ВГ. Благодаря своевременной диагностике, например, было достигнуто многократное снижение младенческой смертности от сольтеряющих форм врожденной гипоплазии коры надпочечников, продолжительность жизни пациентов с муковисцидозом увеличилась более чем в 2 раза, значительно повысилось и качество жизни при всех заболеваниях, практически отсутствуют пациенты с клиническим течением ФКУ с умственной отсталостью. Была установлена реальная частота нозологий среди населения, оказавшаяся выше до 10 раз по некоторым субъектам, что позволило создать необходимую базу оказания помощи пациентами с ВНЗ. Благодаря выявлению больных детей были найдены родители, являющиеся носителями патогенных вариантов в генах, ответственных за развитие данных заболеваний. В таких семьях ежегодно проводятся экстракорпоральные оплодотворения с предимплантационной диагностикой и инвазивная пренатальная диагностика с молекулярно-генетическим исследованием для предотвращения повторного рождения больного ребенка.

Тем не менее до настоящего времени многие задачи, установленные приказом № 185, достигнуты только частично. За 9 мес 2022 г. не достигнуто целевое значение охвата скринингом 95% не менее чем в 7 субъектах РФ, удельный вес непроведенных ретестов в отдельных субъектах РФ может составлять до 20%. Не менее 25% субъектов не имеют развернутой системы контроля качества и безопасности организации неонатального скрининга. Отсутствуют единая информационно-аналитическая база скрининга и системное решение по межрегиональному взаимодействию. До 15 регионов не имеют электронной базы данных поступивших образцов. Не решена проблема молекулярно-генетической верификации выявленных пациентов. Отсутствует системный подход в информировании населения о неонатальном скрининге.

Вышеизложенные проблемы при проведении неонатального скрининга требовали коррекции нормативно-правовой и организационно-технической базы неонатального скрининга. Также за период от времени выхода приказа № 185 появилась новая линейка лекарственных препаратов и продуктов лечебного питания, позволяющая оказывать высокоэффективную медицинскую помощь пациентам с наследственными заболеваниями, особенно на доклинической стадии. Все это послужило основанием для разработки 2021 г. федеральной программы "Расширенный неонатальный скрининг", определившей ключевые этапы организации скрининга на 36 заболеваний, а также экономическую составляющую модернизации лабораторий и финансирование проведения расширенного скрининга.

В рамках подготовки к запуску был разработан целый ряд НПА, одним из наиболее важных среди них является приказ Минздрава России от 21.04.2022 № 274н "Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи пациентам с врожденными и (или) наследственными заболеваниями" (документ вступает в силу с 01.01.2023) (далее - приказ № 274н).

Приказ подразделяет обследование новорожденных на 2 вида: неонатальный и расширенный неонатальный скрининг (РНС).

Неонатальный скрининг проводится на следующие заболевания: классическая фенилкетонурия [код по Международной классификации болезни 10-го пересмотра (МКБ-10) Е70.0]; фенилкетонурия В (код по МКБ-10 Е70.1); врожденный гипотиреоз с диффузным зобом - (Е03.0); врожденный гипотиреоз без зоба (Е03.1); кистозный фиброз неуточненный (муковисцидоз) (Е84.9); нарушение обмена галактозы (галактоземия) (Е74.2); адреногенитальное нарушение неуточненное (адреногенитальный синдром) (Е25.9); адреногенитальные нарушения, связанные с дефицитом ферментов (Е25.0).

РНС наряду с вышеуказанными врожденными и (или) наследственными заболеваниями проводится для выявления: недостаточности других уточненных витаминов группы В [Е53.8: дефицит биотинидазы (дефицит биотин-зависимой карбоксилазы); недостаточности синтетазы голокарбоксилаз (недостаточность биотина)]; другие виды гиперфенилаланинемии [Е70.1: дефицит синтеза биоптерина (тетрагидробиоптерина), дефицит реактивации биоптерина (тетрагидробиоптерина)]; нарушения обмена тирозина (тирозинемия) (Е70.2); болезни с запахом "кленового сиропа" мочи (болезнь "кленового сиропа") (Е71.0); других видов нарушений обмена аминокислот с разветвленной цепью (пропионовая ацидемия) (Е71.1); метилмалоновой метилмалонил-КоА-мутазы (ацидемии метилмалоновой); метилмалоновой ацидемии (недостаточности кобаламина А, В, D, С, дефицита метилмалонил-КоА-эпимеразы); изовалериановой ацидемии (ацидемии изовалериановой); 3-гидрокси-3-метилглутаровой недостаточности; бета-кетотиолазной недостаточности; нарушения обмена жирных кислот [первичной карнитиновой недостаточности; среднецепочечной ацил-КоА дегидрогеназной недостаточности; длинноцепочечной ацил-КоА дегидрогеназной недостаточности (дефицит очень длинной цепи ацил-КоА-дегидрогеназы (VLCAD); очень длинноцепочечной ацетил-КоА дегидрогеназной недостаточности (дефицит очень длинной цепи ацил-КоА-дегидрогеназы (VLCAD); недостаточности митохондриального три-функционального белка; недостаточности карнитинпальмитоилтрансферазы, тип I; недостаточности карнитин пальмитоилтрансферазы, тип II; недостаточности карнитин/ацилкарнитинтранслоказы]; нарушения обмена серосодержащих аминокислот (гомоцистинурия) (Е72.1); нарушения обмена цикла мочевины - Е72.2 (цитруллинемия, тип I; аргиназная недостаточность) (Е72.2); нарушения обмена лизина и гидроксилизина (глутаровой ацидимии, тип I; глутаровой ацидемии, тип II (рибофлавин-чувствительная форма) (Е.72.3); детской спинальной мышечной атрофии, I тип (Верднига-Гоффмана) (G12.0); других наследственных спинальных мышечных атрофии (G12.1); первичных иммунодефицитов (D80-84).

Приказом № 274н медицинские организации разделены на 4 группы.

1-я группа - медицинские организации, имеющие в своей структуре МГК, обеспечивающие выполнение цитогенетических исследований для одной медицинской организации. Данная группа не проводит никакие исследования неонатального скрининга, а является местом аккумулирования для последующей транспортировки тест-бланков с образцами крови новорожденных и биоматериала для подтверждающей диагностики.

2-я группа - медицинские организации, имеющие в своей структуре МГК, обеспечивающие выполнение цитогенетических исследований, пренатальный скрининг, неонатальный скрининг на врожденные и (или) наследственные заболевания, селективный скрининг на наследственные заболевания обмена веществ для нескольких медицинских организаций. Проводятся исследования только на 5 заболеваний: ФКУ, ВГ, адреногенитальный синдром, муковисцидоз, галактоземию. При этом исследования на ФКУ проводятся в учреждениях 2-й группы только до времени запуска РНС, так как эта нозология будет скринироваться методом тандем-масс-спектроскопии (ТМС). Планируется для данной группы замена скрининга ФКУ на недостаточность биотинидазы. Группа является местом аккумулирования для последующей транспортировки тест-бланков с образцами крови новорожденных для РНС и проверки биоматериала для подтверждающей диагностики.

3А группа - медицинские организации, имеющие в своей структуре МГК, обеспечивающие цитогенетические исследования, пренатальный скрининг, неонатальный скрининг на врожденные и наследственные заболевания, селективный скрининг на наследственные заболевания обмена веществ, РНС на врожденные и (или) наследственные заболевания, молекулярно-генетические исследования при часто встречающихся формах наследственной патологии для нескольких медицинских организаций. На данном уровне планируется проведение первичных исследований РНС для новорожденных прикрепленных субъектов РФ, а также возможно проведение подтверждающей диагностики неонатального скрининга. В Российской Федерации создается 10 учреждений 3А группы: 3 в Москве, по одному в Уфе, Екатеринбурге, Томске, Иркутске, Санкт-Петербурге, Краснодаре, Ростове-на-Дону.

3Б группа - медицинские организации, подведомственные федеральным органам исполнительной власти, имеющие в своей структуре медико-генетическую консультацию (центр), обеспечивающие цитогенетические исследования, пренатальный скрининг, неонатальный скрининг на врожденные и (или) наследственные заболевания, селективный скрининг на наследственные заболевания обмена веществ, РНС на врожденные и (или) наследственные заболевания, молекулярно-генетические исследования при часто встречающихся формах наследственной патологии для нескольких медицинских организаций. В 3-й группе только одно учреждение - ФГБНУ "МГНЦ" (Москва), которое осуществляет функции референсного центра, в том числе выполняет проведение подтверждающей диагностики при неонатальном скрининге для новорожденных с подозрением на ВНЗ всех регионов РФ.

РНС будет выполняться двумя методами: тандем-масс-спектрометрии на 29 нозологий нарушения обмена и полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени на спинальную мышечную атрофию и группу первичных иммунодефицитов. Для всех нозологий уже разработаны эффективные методы лечения и диспансерного наблюдения.

С 01.01.2023 будут изменены многие организационные и медицинские процедуры:

· забор образцов крови будут осуществлять из пятки новорожденного в возрасте 24-48 ч жизни у доношенного и на 7-е сутки (144-168 ч) жизни у недоношенного новорожденного;

· забор образцов крови осуществляется на 2 фильтровальных бумажных тест-бланка, на одно будут наносить 5 пятен крови для неонатального скрининга, на второе - 3 пятна для РНС;

· направление будут заполняться только в электронном виде, распечатываться и прикрепляться к тест-бланку;

· количество граф с информацией на направлении к тест-бланку увеличится, дополнительно будет необходимо внести: контактный телефон медицинской организации, в которой произведен забор образцов крови у новорожденного; дату рождения матери новорожденного; документ, подтверждающий регистрацию в системе индивидуального (персонифицированного) учета, содержащий страховой номер индивидуального лицевого счета матери новорожденного; адрес регистрации по месту жительства (месту пребывания) и адрес фактического проживания матери новорожденного; контактный телефон матери новорожденного; данные документа, удостоверяющего личность матери новорожденного (тип документа, серия, номер, дата выдачи, кем выдан); номер полиса обязательного медицинского страхования матери новорожденного; время родов новорожденного; пол новорожденного; при многоплодных родах - очередность при рождении новорожденного (первый, второй, третий и следующий ребенок); уникальный идентификационный номер тест-бланка; дату и время забора образцов крови у новорожденного; диагноз новорожденного (код по МКБ-10; для здоровых новорожденных указывается код: Z00.1); срок гестации, на котором произошли роды (полных акушерских недель/дней); массу тела новорожденного; отметку о факте переливания крови новорожденному (да/нет), дату переливания (при наличии); отметку о первичном/повторном направлении с указанием причины повторного исследования;

· тест-бланки с образцами крови (5 и 3 пятна) доставляют из медицинской организации, осуществившей забор образцов крови в МГК ежедневно или при необходимости 1 раз в 2 дня;

· МГК медицинских организаций 1-й и 2-й групп в течение 24 ч после получения тест-бланков организуют отправку образцов крови на тест-бланках с 3 пятнами крови в медицинскую организацию 3А и 3Б групп для проведения РНС;

· время проведения скрининговых исследований составляет не более 72 ч от времени поступления тест-бланков в МГК (центры) медицинских организаций;

· информация о новорожденных группы высокого риска, выявленных в результате РНС, из медицинской организации 3А и Б групп в течение 24 ч передается в МГК (центр) медицинских организаций 1-й и 2-й групп;

· в течение 24 ч после получения информации новорожденный из группы высокого риска направляется в МГК субъекта РФ для забора образцов крови для повторного скринингового исследования или проведения подтверждающей диагностики;

· при наличии медицинских показаний врач-генетик МГК субъекта РФ немедленно направляет новорожденного из группы высокого риска на госпитализацию, назначает специализированные продукты лечебного питания до получения результатов повторного скринингового исследования и подтверждающей диагностики;

· время проведения повторных скрининговых исследований составляет не более 72 ч;

· время проведения подтверждающих исследований в медицинской организации 3Б группы составляет не более 10 рабочих дней;

· после получения результатов повторного скринингового исследования и подтверждающей диагностики формируется группа детей с ВНЗ, сведения о которых передаются МГК в течение 24 ч в медицинскую организацию по месту проживания или нахождения новорожденного с соответствующими рекомендациями;

· при отсутствии клинических проявлений ВНЗ врач участковый педиатр, врач общей практики (семейный врач) по месту жительства в течение 48 ч направляет новорожденного с ВНЗ в МГК субъекта РФ или медицинскую организацию 3А и Б групп или к специалистам по профилю заболевания медицинских организаций для назначения лечения;

· при наличии медицинских показаний по направлению лечащего врача медицинской организации по месту жительства по согласованию с врачом-генетиком МГК субъекта РФ или медицинской организации 3А и Б групп после подтверждения диагноза ВНЗ новорожденный при необходимости госпитализируется в медицинскую организацию, оказывающую медицинскую помощь детям по профилю заболевания;

· в случае нахождения новорожденного на лечении в стационаре проводятся консультация с врачом-генетиком ВНЗ субъекта РФ или медицинской организации 3А и Б групп специалистами по профилю заболевания, консилиум врачей с применением телемедицинских технологий медицинской организацией, подведомственной федеральным органам исполнительной власти, для определения тактики лечения.

Также в настоящее время готовятся НПА, в которых будут утверждены информированные добровольные согласия на проведение скрининга и отказ от него. Разработана Памятка для родителей о неонатальном скрининге. Находятся на согласовании Методическое руководство по забору крови и Национальное руководство по неонатальному скринингу.

Таким образом, в Российской Федерации создана вся необходимая нормативно-правовая база, проводятся материально-техническое оснащение и обучение специалистов центров РНС, готовится информационное обеспечение РНС. Все это позволит начать проведение неонатального скрининга в новых условиях и на новые заболевания уже с января 2023 г. Планируемые результаты РНС - выявление дополнительно не менее 2000 новорожденных с ВНЗ ежегодно, повышение качества и продолжительности жизни населения, значимое снижение смертности от наследственных и (или) врожденных болезней, а также формирование регистра семей - носителей наследственных заболеваний для проведения профилактики повторного рождения больных в этих семьях.

Литература/References

1. Guthrie R. Clinical chemistry/microbiology. Lab Med. 2009; 40 (12): 748-9.

2. Wilson J.M.G., Jungner G. Principles and Practice of Screening for Disease. Geneva: WHO, 1968: 200 р.

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Дегтярев Дмитрий Николаевич
Доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной работе ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, заведующий кафедрой неонатологии Клинического института детского здоровья имени Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет), председатель Этического комитета Российского общества неонатологов, Москва, Российская Федерация
Вскрытие
Медицина сегодня
II конференция InteDeCo 2022 "Интегративная дерматовенерология и косметология.

Масштабное событие в области дерматовенерологии и косметологии - II конференция InteDeCo 2022 "Интегративная дерматовенерология и косметология. Новые стандарты взаимодействия" - состоится 16-17 декабря 2022 года. Программа мероприятия пройдет на современной...

С 7 по 8 декабря 2022 года на сайте www.online-romgconference.ru состоится Научно-практическая онлайн-конференция РОМГ "Новые технологии в диагностике и лечении наследственных болезней"

С 7 по 8 декабря 2022 года на сайте www.online-romgconference.ru состоится Научно-практическая онлайн-конференция РОМГ "Новые технологии в диагностике и лечении наследственных болезней" Одно из важнейших событий для профессионального сообщества медицинских генетиков...

I Международная школа "Диагностика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний: настоящее и будущее" 15 декабря 2022 года, г. Санкт-Петербург

I Международная школа "Диагностика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний: настоящее и будущее" 15 декабря 2022 года, г. Санкт-Петербург Сердечно-сосудистые заболевания уверенно занимают лидирующие позиции среди причин, ежегодно уносящих миллионы человеческих жизней....


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»