Пациенты с бронхолегочной дисплазией - группа риска тяжелого течения острого бронхиолита респираторно-синцитиальной вирусной этиологии

• Овсянников Дмитрий Юрьевич
• Цверава Анна Георгиена
• Кршеминская Ирина Владимировна
• Цыганков Александр Евгеньевич
• Михеева Анна Анатольевна
• Бережанский Павел Вячеславович
• Мирошниченко Владимир Петрович
• Сигова Юлия Александровна
• Николишин Александр Николаевич
• Горев Валерий Викторович

Резюме

В статье представлено клиническое наблюдение недоношенного ребенка с бронхолегочной дисплазией, перенесшего тяжелый острый бронхиолит (ОБ), вызванный респираторно-синцитиальным вирусом (РСВ). Приведены сведения об эпидемиологии, этиологии, диагностике, терапии ОБ, пассивной иммунопрофилактике РСВ-инфекции с помощью паливизумаба, количестве его назначений в Москве, эффективности паливизумаба для профилактики инфекций нижних дыхательных путей, вызванных РСВ. Проведен подробный анализ течения, клинических, лабораторных и рентгенологических данных, терапии РСВ-ОБ у наблюдавшегося пациента с сопоставлением с современными данными литературы.

Ключевые слова:респираторносинцитиальный вирус; острый бронхиолит; бронхолегочная дисплазия; иммунопрофилактика; паливизумаб

Острый бронхиолит (ОБ) - это самолимитирующееся обструктивное воспалительное заболевание мелких бронхов и бронхиол детей первых 2 лет жизни вирусной этиологии, диагностируемое на основании дыхательной недостаточности, диффузных свистящих хрипов и/или крепитации при аускультации легких. Понятие "ОБ" применяется в отношении первого эпизода остро развившегося бронхообструктивного синдрома, вызванного вирусной инфекцией, преимущественно у детей первого полугодия жизни [1]. У детей грудного возраста ОБ - наиболее частое инфекционное заболевание нижних дыхательных путей, популяционная частота ОБ, согласно исследованию, проведенному в Российской Федерации, составляет 128 на 1000 детей первого года жизни [2]. Максимальную заболеваемость отмечают в возрасте 2-8 мес. У новорожденных бронхиолит развивается довольно редко из-за наличия у них пассивного трансплацентарного иммунитета. Исключение составляют недоношенные дети, которые получили меньшее количество иммуноглобулина G (IgG). Заболеваемость бронхиолитом зависит от климата и носит сезонный характер, в странах с умеренным климатом пик заболеваемости приходится на зиму (с ноября по апрель) [3].

ОБ по тяжести предлагается классифицировать следующим образом: при легком бронхиолите отсутствует необходимость в госпитализации; при среднетяжелом необходима госпитализация, но нет показаний к проведению искусственной вентиляции легких (ИВЛ); при тяжелом бронхиолите необходимо проводить вспомогательную вентиляцию или ИВЛ [4].

У детей грудного и раннего возраста ОБ - основная форма бронхита, что связано с такими анатомо-физиологическими особенностями бронхов, как меньший диаметр, богатая васкуляризация слизистой оболочки и др. [3]. К предрасполагающим факторам для развития ОБ и его тяжелого течения относят мужской пол, недоношенность и малую массу тела при рождении, алкогольную фетопатию; пневмонию, аспирацию мекония и ИВЛ в неонатальном периоде; недостаточность питания; пассивное курение, проживание в экологически загрязненном районе, наличие в семье старших братьев и сестер; бронхолегочную дисплазию (БЛД), муковисцидоз, хронические заболевания легких, нервно-мышечные заболевания, иммунодефициты; гемодинамически значимые врожденные пороки сердца (ВПС), миокардит, синдром Дауна [1, 5-8].

ОБ - респираторная вирусная инфекция нижних дыхательных путей (ИНДП), нередко смешанной этиологии, чаще вызываемая респираторно-синцитиальным вирусом (РСВ), который является этиологическим фактором ОБ в 85% случаев у детей первых 6 мес жизни, в то время как в возрасте старше 6 мес на РСВ как причину ОБ приходится 28% [9]. По данным обследования 52 пациентов грудного возраста, госпитализированных в пульмонологическое отделение ГБУЗ "Морозовская ДГКБ ДЗМ" с ОБ, этиологическими факторами заболевания, кроме наиболее частого РСВ (61,6%), были риновирус (15,4%), вирус гриппа (3,8%), метапневмовирус (5,8%), вирус парагриппа (5,8%), аденовирус (3,8%) и бокавирус (3,8%), при этом в 15,4% случаев отмечена коинфекция [10]. У недоношенных детей, особенно находящихся на искусственном вскармливании и страдающих БЛД, в 40% случаев ОБ вызывается риновирусом [11]. Мы также наблюдали тяжелое течение риновирусного бронхиолита у недоношенного ребенка с БЛД [12].

РCВ не теряет свою значимость среди возбудителей острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) у детей грудного и раннего возраста. Согласно данным N. Suleiman-Martos и соавт. (2021), с 2004 по 2018 г. распространенность РСВ-инфекции составляла 46% [95% доверительный интервал (ДИ) 34-59%], что отражено в метаанализе 20 исследований, включавших в общей сложности 16 115 детей в возрасте до 5 лет [13]. В 2020-х гг. пандемия COVID-19 пришлась на время сезонного подъема заболеваемости другими респираторными инфекциями, в том числе РСВ. Введенные ограничительные меры (карантин, изоляция, масочный режим, соблюдение социальной дистанции) способствовали резкому сокращению как числа ОРВИ в целом, так и РСВ-инфекции во многих странах [14]. Похожая картина наблюдалась и в Российской Федерации. После начала карантина в конце марта 2020 г. в течение 1,5 года число положительных тестов, проведенных методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), на РНК РСВ в осенне-зимне-весенний период 2020-2021 гг. не превышало 1,1% [15].

ОБ - вариант течения обструктивного бронхита, при котором поражаются малые дыхательные пути (междольковые, внутри- и субсегментарные бронхи и терминальные бронхиолы). Диаметр бронхиол даже у взрослых <1 мм, в их стенке отсутствуют хрящевые пластинки. В терминальных бронхиолах отсутствует плотная фиброзная оболочка, и воспаление легко переходит в перибронхиальный интерстиций. Морфологические изменения при ОБ характеризуются некрозом эпителия бронхов, гиперсекрецией слизи, утолщением слизистой оболочки бронхов в результате воспалительного отека, нейтрофильной и лимфоцитарно-моноцитарной инфильтрации. Данные изменения приводят к образованию слизистых пробок, вызывающих обструкцию бронхиол, перераздувание или спадение дистального отдела легочной ткани. Указанные морфологические изменения объясняют развитие дыхательной недостаточности при ОБ, естественное самолимитирующееся течение и продолжительность заболевания (до 35 дней), неэффективность в терапии бронхолитиков и ингаляционных глюкокортикоидов (ИГК) [1, 3, 4, 6, 16].

Клинические диагностические критерии ОБ у детей: возраст до 2 лет; субфебрильная или нормальная температура тела; ринит, назофарингит; сухой кашель; нарушение кормления; тахипноэ; одышка; острое "вздутие" или бочкообразная форма грудной клетки; коробочный перкуторный звук; крепитация; свистящее дыхание; апноэ [17]. Апноэ особенно характерно для недоношенных детей, детей с БЛД, переносящих ОБ. В группу наивысшего риска входят младенцы с постконцептуальным возрастом (ПКВ) <44-48 нед [1]. Причиной апноэ при ОБ у младенцев может быть подавляющее влияние провоспалительных цитокинов на нейроны дыхательного центра ствола головного мозга [18]. Таким образом, диагноз ОБ - клинический, обычно не требующий проведения лабораторного исследования, рентгенографии или компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки [3, 16]. Показанием для КТ органов грудной клетки при ОБ может являться подозрение на развитие постинфекционного облитерирующего бронхиолита, заподозрить его необходимо при персистенции респираторных симптомов более 6 нед [19].

Клиническая картина РСВ-инфекции разнится в зависимости от возраста и наличия сопутствующих заболеваний. У недоношенных детей, детей с БЛД и гемодинамически значимыми ВПС, нервно-мышечными заболеваниями, иммунодефицитами, муковисцидозом, синдромом Дауна РСВ-инфекция протекает наиболее тяжело, поражая нижние дыхательные пути (бронхиолит/пневмония), сопровождается высокой потребностью в кислородотерапии, необходимостью продолжительного лечения, в том числе в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) [5, 6, 20]. В метаанализе, объединившем 27 исследований с января 1995 по 2019 г., были изучены данные о 20 факторах риска тяжелого течения и смертельного исхода РСВ-инфекции. Установлено, что 6 из них статистически значимо влияют на тяжесть ИНДП и уровень смертности, а именно: наличие любого коморбидного состояния [отношение шансов (ОШ) 2,69; 95% ДИ 1,89-3,83], наличие ВПС (ОШ 3,40; 95% ДИ 2,14-5,40), гестационный возраст (ГВ) <37 нед (ОШ 1,75; 95% ДИ 1,31-2,36), ГВ ≤32 нед (ОШ 2,68; 95% ДИ 1,43-5,04), возраст <3 мес (ОШ 4,91; 95% ДИ 1,64-14,71), возраст <6 мес (ОШ 2,02; 95% ДИ 1,73-2,35) [21].

За последние два десятилетия во многих странах мира, включая нашу страну, были опубликованы рекомендации по ведению пациентов с ОБ; основными доказавшими свою эффективность и рекомендуемыми подходами к терапии являются гидратация и оксигенация [16, 22-26]. Вместе с тем современные исследования демонстрируют отсутствие консенсуса в подходах к респираторной поддержке и высокую распространенность назначения нерекомендованных групп препаратов, в частности бронхолитиков (31-83%), антибиотиков (19-70%), глюкокортикоидов (5-33%) [27-29]. Несмотря на рекомендации, остается высокой частота использования методов лечения, не доказавших своей эффективности, влияние рекомендаций на реальную клиническую практику остается небольшим. Необходимо помнить, что ОБ - вирусная инфекция, назначение антибиотиков при ОБ не показано, как нет и эффективных в отношении основных возбудителей бронхиолита противовирусных препаратов, исключением может быть только подтвержденный грипп. Ведение пациентов с ОБ без применения антибактериальных препаратов возможно и безопасно [2, 9, 16].

Результаты исследований эпидемиологии, особенностей течения РСВ-инфекции у детей групп риска, ограниченный арсенал средств терапии с доказанной эффективностью стали основанием поиска средств профилактики. Уже много лет предпринимаются попытки разработать вакцину против РСВ. Однако на сегодняшний день единственным одобренным средством специфической иммунопрофилактики РСВ-инфекции с высоким профилем эффективности и безопасности является препарат моноклональных антител к F-белку РСВ паливизумаб. В Российской Федерации паливизумаб был зарегистрирован в 2010 г. Согласно инструкции по применению, паливизумаб может применяться у детей в возрасте до 6 мес, рожденных на 35-й неделе беременности или ранее; у детей в возрасте до 2 лет, которым требовалось лечение по поводу БЛД в течение последних 6 мес, или имеющих гемодинамически значимый ВПС. Паливизумаб необходимо вводить 5 раз с интервалом в 30±5 дней, 1-ю инъекцию препарата рекомендуется сделать до начала сезонного подъема заболеваемости [30]. С эпидсезона 2010-2011 гг. по эпидсезон 2015-2016 гг. в Российской Федерации препарат получили 7160 детей групп риска тяжелого течения РСВ-инфекции, включая 3606 недоношенных детей (без БЛД и ВПС), 2859 детей с БЛД, 690 с ВПС, 5 детей, относящихся к другим группам риска [31]. Наибольший опыт применения паливизумаба накоплен в Москве, где с 2011 по 2022 г. препарат получили почти 10 тыс. детей (см. таблицу). За анализируемый период и в Российской Федерации, и в Москве в структуре иммунизированных паливизумабом преобладали недоношенные дети (без БЛД и ВПС, 50 и 57% в Российской Федерации и Москве соответственно), на детей с БЛД в Российской Федерации приходилось 40%, в Москве - 33%, на детей с ВПС - 10 и 10% соответственно.

Интересным представляется сопоставление показаний к иммунизации паливизумабом в России и в европейских странах. Анализ рекомендаций по профилактике РСВ-инфекции из 20 европейских стран, отраженный в систематическом обзоре R.M. Reeves и соавт. (2022), продемонстрировал отсутствие единообразия подходов. В качестве показаний фигурировали недоношенность (ГВ <29 нед; 29-32 нед; 32-35 нед), БЛД, ВПС и тяжелый комбинированный иммунодефицит. Во всех 20 странах рекомендуется проводить профилактику паливизумабом у детей с БЛД, в 19 - недоношенных детей с ГВ <29 нед, в 18 - с ГВ 29-32 нед, в 10 - с ГВ 32-25 нед, в 17 - детям с ВПС, в 12 - детям с тяжелым комбинированным иммунодефицитом. В некоторых рекомендациях в качестве дополнительного требования для назначения паливизумаба недоношенным детям предъявлялось наличие сопутствующего коморбидного состояния, сибсов и др. Выявлены различия в рекомендуемом предельном возрасте детей, подлежащих иммунизации. Например, детям с БЛД в ряде стран рекомендуется иммунизация до 24 мес, в других - до 12 мес [32].

Широкое использование паливизумаба для профилактики тяжелого течения РСВ-инфекции основано на данных о его эффективности и безопасности. В многоцентровом рандомизированном (2 : 1) двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы (MI‑CP018, IMpact-RSV), включавшем 1502 ребенка из 139 центров в США, Канаде и Великобритании, сравнивали безопасность и эффективность в снижении частоты госпитализации с РСВ-инфекцией недоношенных детей и детей с БЛД при внутримышечных инъекциях паливизумаба в дозировке 15 мг/кг ежемесячно в курсовой дозе 5 инъекций по сравнению с плацебо. Дополнительные задачи включали определение эффекта паливизумаба на последствия госпитализации, связанной с подтвержденной РСВ-инфекцией, и тяжесть заболевания; частоту и продолжительность госпитализации при респираторных заболеваниях. Критериями включения были дети в возрасте до 24 мес с диагнозом БЛД, которым требовались медицинские вмешательства в течение последних 6 мес, или дети, рожденные ранее 35-й недели гестации, в возрасте до 6 мес.

Детей распределили на группы, получавшие по 5 инъекций лекарства или плацебо 1 раз в 30 дней в течение РСВ-сезона 1996-1997 гг. Ежемесячные внутримышечные инъекции паливизумаба в дозе 15 мг/кг ассоциировались с 55% снижением частоты госпитализации среди детей из группы риска: 53 (10,6%) из 500 детей группы плацебо были госпитализированы с РСВ-инфекцией в отличие от 48 (4,8%) из 1002 детей в группе паливизумаба (p<0,001). Снижение числа обусловленных РСВ-инфекцией госпитализаций (РСВ-госпитализаций) на 78% (p<0,001) наблюдалось у недоношенных новорожденных <35 нед гестации, и на 38% (p=0,038) - у детей с БЛД.

Кроме того, у пациентов группы паливизумаба регистрировали уменьшение количества дней РСВ-госпитализации на 42% (p<0,001), общего количества дней РСВ-госпитализации с необходимостью оксигенотерапии - на 40% (p<0,001) и уменьшение частоты госпитализации в ОРИТ на 57% (p=0,026). По числу нежелательных явлений не наблюдалось различий между группами плацебо и паливизумаба [33]. По данным метаанализа 10 клинических исследований, включавших 15 000 пациентов, среди недоношенных детей с ГВ <32 нед, которым проводили иммунизацию паливизумабом, отмечалось снижение общей смертности более чем в 4 раза и частоты госпитализации по поводу РСВ-инфекции почти в 3 раза. У детей с БЛД, иммунизированных паливизумабом, общая смертность и количество госпитализаций в связи с РСВ-инфекцией снизились в 1,5 и 2 раза соответственно [34].

Аналогичные результаты применения паливизумаба в виде снижения частоты ИНДП и госпитализаций в связи с ними в 4,6 и 4,8 раза соответственно по сравнению с 3-месячным периодом эпидсезона 2011-2012 г. без иммунизации продемонстрировал анализ применения препарата в Москве [35]. Представленное ниже клиническое наблюдение демонстрирует течение РСВ-бронхиолита у ребенка с БЛД в случае, если нарушается схема иммунизации и паливизумаб не оказывает свое защитное действие.

Клиническое наблюдение

Девочка родилась 29.12.2021 от матери 30 лет; от 5-й беременности, протекавшей в I триместре с 12-й недели гестации на фоне ретрохориальной гематомы больших размеров, во II триместре на фоне угрозы прерывания; от 5-х преждевременных оперативных родов путем кесарева сечения на 25-й неделе гестации в тазовом предлежании. Течение беременности осложнилось частичной преждевременной отслойкой плаценты, гестационным сахарным диабетом, анемией средней тяжести. При рождении масса тела ребенка - 740 г, длина тела - 33 см, окружность головы - 22 см, окружность груди - 20 см, оценка по шкале Апгар - 4/6/7 баллов. Ребенок длительно находился на ИВЛ, нуждался в кислородотерапии >28 сут жизни и 36 нед ПКВ, в связи с чем была диагностирована среднетяжелая БЛД [8]. Был однократно иммунизирован против РСВ-инфекции препаратом паливизумаб (15 мг/кг) 05.04.202 и выписан домой в возрасте 3 мес жизни с массой тела 2300 г без потребности в кислородотерапии.

В возрасте 4 мес ребенок дома имел контакт с больным ОРВИ в семье. В 1-е сутки заболевания появились жалобы на затруднение носового дыхания, на 7-е сутки - жалобы на затруднение дыхания, одышку. На 9-е сутки от начала ОРВИ 13.05.2022 родители самотеком обратились в приемное отделение ГБУЗ "Морозовская ДГКБ ДЗМ". Масса тела ребенка при поступлении - 3670 г. В связи с дыхательной недостаточностью II степени ребенок переведен в ОРИТ. При поступлении частота дыхательных движений (ЧДД) - 60 в минуту, SpO₂ на самостоятельном дыхании - 81%, экспираторная одышка, при аускультации в легких дыхание жесткое, сухие свистящие хрипы, диффузная крепитация, частота сердечных сокращений - 160 в минуту, артериальное давление - 97/47 мм рт.ст.

Тяжесть состояния была обусловлена дыхательной недостаточностью II степени (SpO₂ 81%, PaСО₂ венозной крови 42 мм рт.ст.), лихорадки не было, в общем анализе крови гемоглобин 100 г/л, эритроциты 4,01×10¹²/л, лейкоциты 8,71×10⁹/л, лимфоцитоз до 5,75×0⁹/л, моноцитоз до 0,8×10⁹/л, умеренная нейтропения (палочкоядерные 1%, сегментоядерные 34%), эозинофилия 0,7×10⁹/л, тромбоцитоз 563×10⁹/л. По данным биохимического анализа крови, белково-синтетическая функция печени сохранена (общий белок 60 г/л, альбумин 39 г/л), нормоазотемия (мочевина 1,8 ммоль/л, креатинин 35 мкмоль/л), синдром цитолиза отсутствует (аланинаминотрансфераза - 20 ед/л, аспартатаминотрансфераза - 63 ед/л), С-реактивный белок 7,8 мг/л. По данным кислотно-щелочного состава (КЩС) венозной крови выражен декомпенсированный респираторный ацидоз (рН 7,11; PaСО₂ 68 мм рт.ст.; PaО₂ 61 мм рт.ст.; ВЕ - 9,5 ммоль/л, бикарбонаты 21,6 ммоль/л, лактат 3,3 ммоль/л). В общем анализе мочи с микроскопией осадка без патологии.

По данным ПЦР мазка из носоглотки выявлена РНК РСВ; другие вирусные агенты, такие как метапневмовирус, корона-, рино-, адено-, бокавирус, вирусы парагриппа 1-4 типов, не обнаружены. На рентгенограмме органов грудной клетки (ОГК), выполненной в прямой проекции, картина неравномерного снижения воздушности легочной ткани обоих легких, усиление легочного рисунка (рис. 1). На основании клинико-анамнестических данных, результатов лабораторно-инструментальных методов обследования был установлен диагноз "ОБ, вызванный РСВ, острая дыхательная недостаточность II степени". Ребенок был консультирован оториноларингологом, по данным эндоскопии диагностирован правосторонний острый средний гнойный и наружный отит.

В первые 72 ч госпитализации в условиях ОРИТ проводились высокопоточная оксигенотерапия со скоростью потока 7 л/мин, FiO₂ 0,4, ингаляции растворами ипратропия бромида + фенотерола гидробромида (4 кап 3 раза в сутки), будесонида (125 мкг 2 раза в сутки), амоксициллин/клавуланат 90 мг/кг в сутки внутривенно капельно.

На 3-и сутки госпитализации отмечено ухудшение состояния ребенка в виде нарастания дыхательной недостаточности до III степени (SpO₂ 80%; PaСО₂ венозной крови 62 мм рт.ст.), декомпенсированного респираторного ацидоза (рН 7,32; PaСО₂ 62 мм рт.ст.; ВЕ 4,5 ммоль/л), в связи с чем ребенок переведен на ИВЛ в режиме с управлением по давлению (BIPAP) со следующими параметрами: давление на вдохе 20 мбар, дыхательный объем при этом составил 8-9 мл/кг; частота принудительных вдохов - 40 в минуту; уровень давления поддержки (PS - pressure support) - 13 мбар; положительное давление конца выдоха - 7 мбар; общая ЧДД - 55 в минуту; минутный объем дыхания - 1,2 л/мин, FiO₂ 0,4. В клиническом анализе крови отмечено нарастание анемии (гемоглобин 64 г/л, эритроциты 2,45×10¹²/л, гематокрит 20,9%), в связи с чем была проведена трансфузия эритроцитарной взвеси.

В контрольном клиническом анализе крови анемия купирована (гемоглобин 113 г/л, эритроциты 4,1×10¹²/л, гематокрит 34,3%). На контрольной рентгенограмме ОГК, выполненной в прямой проекции на 3-и сутки госпитализации, картина ателектаза S₃ правого легкого, снижения пневматизации в правом кардиодифрагмальном углу, вероятно, соответствующая ателектазу средней доли (рис. 2). По результатам эхокардиографии открытый артериальный проток 1,2 мм, сброс из аорты в легочную артерию, данных за легочную гипертензию не получено.

В ходе терапии состояние ребенка оставалось стабильно тяжелым, проводили ИВЛ; что примечательно - сопротивление дыхательных путей оставалось в пределах нормы (35-45 см вод.ст./л в секунду). Маркеры синдрома системной воспалительной реакции и бактериальной инфекции оставались отрицательными: в клиническом анализе крови лейкоциты 8,8×10⁹/л, нейтрофилы 3,34×10⁹/л, лимфоцитоз 4,2×10⁹/л, скорость оседания эритроцитов 3 мм/ч, однократно отмечалась анэозинофилия до 0,01×10⁹/л (0,1%); в биохимическом анализе крови С-реактивный белок 1,7 мг/л.

По результатам исследования КЩС констатирован компенсированный респираторный ацидоз, сохранялась персистирующая гиперкапния до 55 мм рт.ст. На контрольной рентгенограмме ОГК, выполненной на 7-е сутки от начала ИВЛ, ателектаз S₃ верхней доли сохранялся (рис. 3). Ребенок был консультирован пульмонологом, рекомендовано продолжить ингаляционную терапию оригинальными препаратами и увеличить кратность ингаляций ипратропия бромидом + фенотеролом гидробромидом 1 капля/кг до 4 раз в сутки, будесонидом 0,25 мг до 2 раз в сутки, системная терапия дексаметазоном из расчета 0,2 мг/кг коротким курсом до 5 дней; к терапии были добавлены сеансы интрапульмональной перкуссионной вентиляции (ИППВ). Сеансы ИППВ проводили аппаратом IPV-2C длительностью по 30 мин 4 раза в день со следующими параметрами: перемежающаяся частота перкуссий 180-250 в минуту, по 5 мин в каждом диапазоне; среднее давление в дыхательных путях 8-10 см вод.ст.; попеременно с ингаляциями ипратропия бромида + фенотеролом гидробромидом и будесонидом. На фоне коррекции терапии через 2 сут состояние улучшилось: по данным исследования КЩС венозной крови рН 7,36, PaСО₂ 48 мм рт.ст., PaО₂ 42 мм рт. ст., ВЕ 0,8 ммоль/л, бикарбонаты 27 ммоль/л, лактат 0,7ммоль/л; проводили постепенное снижение параметров ИВЛ за счет уменьшения "аппаратной поддержки" (уменьшение частоты аппаратных вдохов, снижение уровней давления на вдохе и выдохе), снижение FiO₂. На 3-и сутки после коррекции терапии ребенок был экстубирован, переведен на самостоятельное дыхание с дополнительной дотацией увлажненного кислорода через биназальные канюли со скоростью потока 1 л/мин. На 15-е сутки госпитализации кислородозависимость купирована, терапия дексаметазоном, проводившаяся 5 дней, отменена. Ребенок был переведен в пульмонологическое отделение.

В пульмонологическом отделении было продолжено проведение ингаляционной терапии: ипратропия бромидом + фенотеролом гидробромидом 1 капля/кг 4 раза в сутки, будесонид 0,25 мг 2 раза в сутки. В биохимическом анализе крови обращала на себя внимание гипогаммаглобулинемия до 2,2% (норма 3,5-9,7%), выявлено снижение уровня общего IgG до 78 мг/дл (норма 187-660 мг/дл) при нормальных показателях общих IgA, IgM. При контрольном исследовании спустя 2 нед после выздоровления показатели уровня IgG нормализовались: общий IgG 113 мг/дл (норма 110-650 мг/дл). Заместительную терапию препаратами иммуноглобулина для внутривенного введения не проводили. На 25-е сутки госпитализации проведена контрольная рентгенограмма ОГК в прямой и правой боковой проекциях. Она показала, что достигнута положительная динамика в виде расправления сегментарного ателектаза верхней доли правого легкого (рис. 4). Ребенок выписан домой с выздоровлением с рекомендациями проведения иммунопрофилактики РСВ-инфекции в последующем (с сентября 2022 г.) в соответствии с показаниями к применению паливизумаба [30].

Из катамнеза известно, что 12.09.2022, несмотря на начатый с 08.09.2002 повторный курс иммунизации паливизумабом, в возрасте 8 мес (через 3 мес после перенесенного ОБ) девочка была повторно госпитализирована в стационар в связи с обструктивным бронхитом, течение заболевания сопровождалось десатурацией до 88%, что потребовало проведения лечения в условиях ОРИТ, назначения кислородотерапии. Температура тела была на уровне субфебрилитета, продолжительность госпитализации составила 14 дней. Обструктивный бронхит сопровождался эозинофилией периферической крови при выписке (822 клетки/мкл), затяжным течением, при осмотре 17.10.2022 у девочки отмечались сухие свистящие хрипы, тахипноэ до 52 дыхательных движений в минуту. Наблюдение за ребенком продолжается.

Обсуждение

Представленное клиническое наблюдение демонстрирует тяжелое течение РСВ-бронхиолита у недоношенной девочки со среднетяжелой БЛД, родившейся с экстремально низкой массой тела, имевшей дома контакт с больными ОРВИ одновременно проживающими дома старшими сибсами. Недоношенность, рождение путем кесарева сечения, БЛД, масса тела <5 кг, возраст <6 мес, наличие дома старших братьев/сестер, особенно посещающих детские коллективы, - все эти известные факторы риска ОБ и его тяжелого течения [1, 17] имелись у данной пациентки. Так, при наличии братьев/сестер риск госпитализации с РСВ-инфекцией возрастает в 2,1 раза [36].

При анализе клинической картины заболевания и результатов обследований обращают на себя внимание доминирование в клинической картине симптомов дыхательной недостаточности, двустороннего поражения легких, бронхиальной обструкции, включая крепитацию, возникающую, вопреки распространенному мнению, при слипании и разлипании не альвеол, а бронхиол; отсутствие лихорадки, лабораторных маркеров бактериальной инфекции, лимфоцитоз и моноцитоз в общем клиническом анализе крови, что характерно для ОБ [3, 9, 37]. В общем клиническом анализе также обращали на себя внимание тромбоцитоз и эозинофилия. РСВ-инфекция у младенцев с ОБ может быть связана с более высокой частотой тромбоцитоза [38]. Причем у мальчиков степень тромбоцитоза выше, чем у девочек, переносящих ОБ [39]. РСВ стимулирует in vitro увеличение синтеза и высвобождения фактора, активирующего тромбоциты, в мононуклеарных фагоцитах человека. Данный цитокин может играть решающую роль в активации, агрегации тромбоцитов и возникновении тромбоцитоза [40].

Кроме того, причиной тромобоцитоза при РСВ-инфекции, как и при других инфекциях, могут быть провоспалительные цитокины, такие как тромбопоэтин, интерлейкин (ИЛ) 6, ИЛ-1α, ИЛ-8, ИЛ-11 и фактор некроза опухолей альфа (ФНОα). Тромбоциты играют важную роль в противомикробной защите организма, регулируют проницаемость легочных сосудов и влияют на реактивность легочных сосудов, а легкие являются участками тромбопоэза [10, 41].

S.L. Shein и соавт. сопоставили наличие эозинофилии в общем анализе крови с течением ОБ у 1356 госпитализированных пациентов первых 2 лет жизни, средняя продолжительность госпитализации составила 2,46 дня, у 38% больных была длительная госпитализация. На основании пошаговой многофакторной логистической регрессии установлено, что эозинофилия в периферической крови (>0,3×10⁹/л) может рассматриваться в качестве предиктора продолжительной госпитализации и ИВЛ у детей с ОБ. Увеличение максимального абсолютного количества эозинофилов при ОБ было статистически значимо связано с увеличением продолжительности госпитализации (ОШ 1,88; 95% ДИ 1,12-3,17, р=0,02). Дети с ОБ, имевшие эозинофилию в общем анализе крови, чаще нуждались в ИВЛ (в 24,2% случаев) по сравнению с больными без эозинофилии (7,2%) и отсутствием общего анализа крови (0,7%, р<0,001) [42]. Согласно результатам другого исследования, эозинопения (<0,25×10⁹/л) во время ОБ у младенцев предсказывает низкий риск развития бронхиальной астмы, а эозинофилия (>0,45×10⁹/л) в анализе крови при выписке, после выздоровления, напротив, предсказывает высокий риск развития астмы, необратимой обструкции бронхов в возрасте 28 лет - 31 года [43]. Обзорные рентгенограммы ОГК демонстрировали типичные для ОБ признаки: вздутие легочной ткани, синдром утечки воздуха (пневмомедиастинум), самостоятельно разрешившийся ателектаз [1, 2, 6].

Кроме поражения нижних дыхательных путей, у ребенка был средний отит, что явилось основанием для назначения антибиотикотерапии. Сообщается о частоте среднего отита 17-20% у детей с РСВ-инфекцией [9].

Маркером тяжелого течения ОБ РСВ-этиологии у нашей пациентки была потребность в ИВЛ. Продолжительность заболевания составила 33 дня, продолжительность потребности в кислороде - 15 дней, ИВЛ - 10 сут. По нашим данным, общая продолжительность ОБ РСВ-этиологии у 40 госпитализированных недоношенных детей с/без БЛД колеблется от 5 до 36 (16,8±1,4) дней [6]. P.S. Chaw и соавт. (2020) был проведен метаанализ 29 исследований, в котором оценивали риск госпитализации, госпитализации в ОРИТ, потребности в кислородотерапии и ИВЛ, а также летальность в стационаре у детей с БЛД по сравнению с детьми без БЛД, переносившими РСВ-ИНДП в возрасте первых 5 лет жизни. У детей с БЛД по сравнению с детьми без БЛД были установлены более высокие риски госпитализации (ОШ 2,6; 95% ДИ 1,7-4,2; p<0,001), госпитализации в ОРИТ (ОШ 2,9; 95% ДИ 2,3-3,5; р<0,001), потребности в кислородотерапии (OШ 4,2; 95% ДИ 0,5-33,7; р=0,175) и ИВЛ (OШ 8,2; 95% ДИ 7,6-8,9; р<0,001) и внутригоспитальной летальности (OШ 12,8; 95% ДИ 9,4-17,3; р<0,001).

Медиана продолжительности госпитализации у детей с БЛД составила 7,2 дня (4-23) по сравнению с 2,5 дня (1-30) у детей без БЛД. Средняя продолжительность кислородотерапии составила 5,5 дня (0-21) у детей с БЛД по сравнению с 2,0 дня (0-26) у детей без данного хронического заболевания легких. Продолжительность ИВЛ у больных БЛД чаще была больше (>6 дней) у пациентов с БЛД по сравнению с пациентами без БЛД (ОШ 11,9; 95% ДИ 1,4-100; р=0,02). Таким образом, риск тяжелого течения РСВ-ИНДП значительно выше среди детей с БЛД [44]. Причинами тяжелого течения РСВ-ИНДП у детей с БЛД являются гипоплазия легких, узость бронхиол, бронхиальная гиперреактивность, анатомическая и функциональная незрелость дыхательной системы недоношенного ребенка, гипогаммаглобулинемия [5, 8]. Последняя была верифицирована при исследовании гуморального иммунитета у наблюдавшейся пациентки.

Также обсуждения заслуживают сезон и причины возникновения заболевания в условиях проведенной иммунизации. Ребенок был госпитализирован 13.05.2022, болел дома 8 дней, будучи иммунизированным против РСВ паливизумабом 05.04.2022, т.е. более чем за 1 мес до начала заболевания, развития ОБ РСВ-этиологии. Хорошо известна сезонность РСВ-инфекции. В большинстве проанализированных N. Suleiman-Martos и соавт. (2021) исследований из стран Европы, проведенных до пандемии COVID-19, наибольшая заболеваемость РСВ-инфекцией приходилась на зимние месяцы, но были и те исследования, в которых пик распространенности РСВ отмечался с февраля по май [45]. Особенности сезонности РСВ-инфекции в Российской Федерации продемонстрировало эпидемиологическое исследование 2008-2009 гг.: начало подъема заболеваемости приходилось на ноябрь, пик зафиксирован в марте-апреле [46].

Карантинные мероприятия, введенные в связи с пандемией COVID-19, привели к смещению пика заболеваемости РСВ-инфекцией на весенние и летние месяцы, о чем свидетельствуют отдельные исследования [47, 48]. Кроме того, по данным D.A. Foley и соавт. (2021), средний возраст пациентов с РСВ-инфекцией по сравнению с эпидемическими сезонами прошлых лет в Австралии увеличился и составил 18,4 мес [47]. Таким образом, в условиях ограниченных сведений о современной эпидемиологии РСВ-инфекции при определении показаний к иммунизации приоритетными позициями должны стать возраст, принадлежность ребенка к группе риска тяжелого течения РСВ-инфекции и наличие риска домашнего или нозокомиального инфицирования, а не сезонность. Другими словами, важным представляется продолжение иммунизации и в мае, что не было реализовано у нашего пациента, возможно, в связи с нарушением маршрутизации.

Паливизумаб представляет собой моноклональное антитело к F-белку РСВ, обеспечивающее защиту в течение в среднем 30 дней после введения препарата. Данный препарат не является вакциной, обеспечивает не активный (как при вакцинации), а пассивный иммунитет за счет имеющихся в его составе готовых моноклональных антител, иммуноглобулинов, препятствующих РСВ взаимодействовать с рецептором на эпителии организма-хозяина. В связи с этим очень важны соблюдение сроков между первым и последующими введениями препарата, маршрутизация пациентов после выписки из стационара, чему должны способствовать преемственность ведения пациента на стационарном и амбулаторном этапах, понимание важности иммунопрофилактики РСВ-инфекции и опасности данной инфекции для маленьких детей как врачами, так и родителями [5, 6-8, 35]. Указанные обязательные компоненты иммунопрофилактики РСВ-инфекции не были соблюдены у ребенка из представленного клинического наблюдения, что и привело к развитию тяжелого жизнеугрожающего РСВ-бронхиолита с потребностью в госпитализации в ОРИТ и проведении ИВЛ. Число инъекций препарата должно составлять не менее 5, при этом достижение массы тела 5 кг не является основанием для прекращения иммунизации.

Медикаментозная терапия нашей пациентки включала антибактериальный препарат (амоксициллин/клавуланат) в связи с гнойным отитом, ИГК (будесонид), комбинированный ингаляционный бронхолитик (ипратропия бромид + фенотерола гидробромид), короткий курс системного глюкокортикоида (дексаметазон). В соответствии с согласительными документами по БЛД [49, 50] ИГК у детей с БЛД могут применяться при наличии симптомов бронхиальной обструкции и очевидной клинической пользы от них в виде снижения выраженности симптомов и улучшения функции легких, что и было отмечено у нашей пациентки; ингаляционные бронхолитики могут быть показаны при ОБ у детей с БЛД в связи с развитием клинически значимой бронхиальной обструкции, в том числе при повторной госпитализации.

Патогенетической основой для применения ингаляционных бронхолитиков у детей с БЛД являются имеющиеся у них гипертрофия мышечного слоя бронхов и бронхиальная гиперреактивность. При решении вопроса об использовании ингаляционных бронхолитиков у пациентов с ОБ необходимо оценивать их эффективность, о чем будет свидетельствовать уменьшение выраженности дыхательной недостаточности (увеличение SpO₂, уменьшение ЧДД) после ингаляции [16]. Введение препаратов ингаляционной терапии чередовалось с сеансами ИППВ. ИППВ - это инновационный метод респираторной терапии, при котором воздушный поток с высокой скоростью проходит через специальный открытый дыхательный контур, подавая пациенту малые объемы воздуха, так называемые перкуссии. Устройство обеспечивает внутреннюю перкуссию грудной клетки, доставляя небольшие порции сильного потока воздуха, создавая давление в дыхательных путях, колеблющееся от 5 до 35 см вод.ст. Этот процесс заставляет стенки дыхательных путей вибрировать синхронно с колебаниями, улучшая санацию. ИППВ можно использовать как при спонтанном дыхании, так и у пациентов на ИВЛ [51].

Дыхательную недостаточность III степени и отсутствие улучшения состояния в ответ на проводимую терапию расценивают как возможное показание для назначения системных глюкокортикоидов при ОБ [3, 4, 9]. 2 исследования показали эффективность пероральных форм преднизолона в дозе 2 мг/кг в сутки или дексаметазона в дозе 1 мг/кг в первые сутки, а затем 0,6 мг/кг в течение еще 4 дней при ОБ [52, 53]. Складывается впечатление о гетерогенности популяции больных ОБ в зависимости от тяжести течения заболевания и ответа на терапию, в связи с чем эффективность терапевтических вмешательств у госпитализированных в ОРИТ пациентов может отличаться от эффективности в общей популяции больных [54].

Повторные эпизоды бронхиальной обструкции, которые следует называть обструктивными бронхитами, после перенесенного ОБ - типичное последствие обструктивного бронхиолита, что имело место у нашей пациентки [1, 4]. С учетом выявленной эозинофилии периферической крови больную следует рассматривать как относящуюся к группе риска формирования бронхиальной астмы в последующем.

Заключение

Проанализированное клиническое наблюдение позволяет сделать ряд важных выводов. Необходимо помнить о повышенном риске у недоношенных детей, особенно с БЛД, тяжелых РСВ-бронхиолитов, при которых возникает потребность в длительной госпитализации в стационар, в ОРИТ, проведении ИВЛ. Имеется высокоэффективное средство пассивной иммунопрофилактики РСВ-инфекции у детей групп риска, к которым, кроме недоношенных детей, детей с БЛД, относятся дети с гемодинамически значимыми ВПС. Иммунизация паливизумабом, которую необходимо проводить в современных условиях независимо от сезона РСВ-инфекции при доступности препарата, позволяет снизить частоту госпитализации и смертность пациентов с РСВ-ИНДП. Это особенно важно в связи с ограниченными возможностями эффективной терапии ОБ.

Ключевыми факторами успеха реализации программ иммунопрофилактики РСВ-инфекции, на наш взгляд, на основании многолетнего опыта участия в организации данных программ и их проведении, анализа представленного клинического наблюдения и опыта лечения других пациентов с ОБ, являются:

1) знания о РСВ-инфекции, ОБ, его ближайших и отдаленных последствиях, группах риска тяжелого течения заболевания (данная информация должна быть обязательно включена в программы обучения будущих врачей, начиная со студенческой скамьи);

2) финансирование программ иммунопрофилактики и равная доступность паливизумаба в разных регионах РФ;

3) личная убежденность каждого врача, работающего с недоношенными детьми и детьми из групп риска, в необходимости проведения иммунопрофилактики;

4) информированность врачей и всех медицинских работников о профилактике РСВ-инфекции, командное взаимодействие врачей стационарного и амбулаторного этапов наблюдения недоношенного ребенка, включая врачей-специалистов (пульмонологи, детские кардиологи, кардиохирурги, аллергологи-иммунологи);

5) информирование родителей недоношенного ребенка на всех этапах лечения и наблюдения о РСВ-инфекции и возможности ее профилактики, начиная с ОРИТ и отделения патологии новорожденных, и далее в кабинете катамнеза;

6) маршрутизация пациентов после выписки из неонатологического или кардиохирургического стационара.

ЛИТЕРАТУРА

1. Овсянников Д.Ю., Кршеминская И.В., Украинцев С.Е. Острый бронхиолит // Неонатальная пульмонология : монография / под ред. Д.Ю. Овсянникова. Москва : б/и, 2022. С. 46-65.

2. Сухорукова Д.Н., Кузнецова Т.А. Опыт лечения острого бронхита у детей в амбулаторных условиях // Российский педиатрический журнал. 2018. Т. 21. № 3. С. 139-144. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2018-21-3-139-144

3. Овсянников Д.Ю. Острый бронхиолит у детей // Вопросы практической педиатрии. 2010. Т. 5, № 2. С. 75-84.

4. Овсянников Д.Ю., Кршеминская И.В. Острый бронхиолит // Детская пульмонология : национальное руководство / под ред. Б.М. Блохина. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2021. С. 358-373. DOI: https://doi.org/10.33029/9704-5857-0-2021-DEP-1-960

5. Овсянников Д.Ю., Кршеминская И.В. Иммунопрофилактика респираторно-синцитиальной вирусной инфекции: почему это важно с эпидемиологической и клинической точки зрения // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2017. № 2. С. 34-49.

6. Кршеминская И.В., Овсянников Д.Ю., Дегтярев Д.Н., Дегтярева Е.А. Респираторно-синцитиальный вирусный бронхиолит у недоношенных детей и предикторы его тяжелого течения // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2016. № 2. С. 67-80.

7. Бокерия Е.Л., Дегтярева Е.А., Ковалев И.А., Солдатова И.Г. Респираторно-синцитиальная вирусная инфекция у детей с врожденными пороками сердца: актуальность проблемы и рекомендации по профилактике // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2014. Т. 59, № 5. С. 101-108.

8. Овсянников Д.Ю., Жесткова М.А. Ведение детей с бронхолегочной дисплазией на амбулаторном этапе: что необходимо знать неонатологу и участковому педиатру? // Вопросы практической педиатрии. 2021. Т. 16, № 4. С. 115-124. DOI: https://doi.org/10.20953/1817-7646-2021-4-115-124

9. Таточенко В.К., Бакрадзе М.Д. Педиатру на каждый день - 2022. Лихорадки. Справочник по диагностике и лечению. Москва : ФГАУ "НМИЦ здоровья детей" Минздрава России, 2022. С. 91-99.

10. Малахов А.Б., Анджель А.Е., Бережанский П.В. и др. Интерлейкиновый профиль у детей с острым бронхиолитом (предварительные данные) // Доктор.ру. 2021. Т. 20, № 10. С. 12-17.

11. Miller E.K., Bugna J., Libster R. et al. Human rhinoviruses in severe respiratory disease in very low birth weight infants // Pediatrics. 2012. Vol. 129, N 1. P. e60-e67.

12. Овсянников Д.Ю., Назарова Т.И., Кршеминская И.В. и др. Тяжелый риновирусный бронхиолит у недоношенного ребенка с бронхолегочной дисплазией // Педиатрия. Журнал имени Г.Н. Сперанского. 2017. Т. 96, № 4. С. 207-211.

13. Suleiman-Martos N., Caballero-Vázquez A., Gómez-Urquiza J.L. et al. Prevalence and risk actors of respiratory syncytial virus in children under 5 years of age in the WHO European Region: a systematic review and meta-analysis // J. Pers. Med. 2021. Vol. 11. P. 416. DOI: https://doi.org/10.3390/jpm11050416

14. Усенко Д.В., Тхакушинова Н.Х., Шатурина Т.Т. и др. Острые респираторные инфекции и грипп в период пандемии COVID-19 - к чему готовиться в сезоне 2021-2022 гг.? // РМЖ. Медицинское обозрение. 2021. Т. 5, № 11. С. 721-727. DOI: https://doi.org/10.32364/2587-6821-2021-5-11-721-727

15. Еженедельный бюллетень по гриппу [Электронный ресурс]. URL: https://www.influenza.spb.ru/system/epidemic_situation/laboratory_diagnostics/ (дата обращения: 06.07.2022)

16. Острый бронхиолит. Клинические рекомендации. Москва, 2021. 22 с. URL: https://diseases.medelement.com/disease (дата обращения 10.07.2022)

17. American Academy of Pediatrics. Clinical practice guideline: the diagnosis, management and prevention of bronchiolitis // Pediatrics. 2014. Vol. 134. P. 1474-1502.

18. Di Fiore J.M., Martin R.J., Gauda E.B. Apnea of prematurity - perfect storm // Respir. Physiol. Neurobiol. 2013. Vol. 189, N 2. P. 213-222. DOI: https://doi.org/10.1016/j.resp.2013.05.026

19. Петряйкина Е.С., Бойцова Е.В., Овсянников Д.Ю. и др. Современные представления об облитерирующем бронхиолите у детей // Педиатрия. Журнал имени Г.Н. Сперанского. 2020. Т. 99, № 2. С. 255-262.

20. Беляшова М.А., Овсянников Д.Ю., Колтунов И.Е. Респираторные заболевания у детей с синдромом Дауна // Педиатрия. Журнал имени Г.Н Сперанского. 2017. Т. 96, № 2. С. 58-64.

21. Shi T., Vennard S., Mahdy S., Nair H. Risk factors for RSV associated acute lower respiratory infection poor outcome and mortality in young children: a systematic review and meta-analysis // J. Infect. Dis. 2022. Vol. 226. P. S10-S16. DOI: https://doi.org/10.1093/infdis/jiaa751

22. Baraldi E., Lanari M., Manzoni P. et al. Inter-society consensus document on treatment and prevention of bronchiolitis in newborns and infants // Ital. J. Pediatr. 2014. Vol. 40. P. 65. DOI: https://doi.org/10.1186/1824-7288-40-65

23. Friedman J.N., Rieder M.J., Walton J.M.; Canadian Paediatric Society, Acute Care Committee, Drug Therapy and Hazardous Substances Committee. Bronchiolitis: recommendations for diagnosis, monitoring and management of children one to 24 months of age // Paediatr. Child Health. 2014. Vol. 19. P. 485-498.

24. National Institute for Health and Care Excellence. Bronchiolitis: diagnosis and management of bronchiolitis in children. URL: http://www.NiceOrgUk/Guidance/Ng9 (date of access July 06, 2022)

25. Tapiainen T., Aittoniemi J., Immonen J. et al. Finnish guidelines for the treatment of laryngitis, wheezing bronchitis and bronchiolitis in children // Acta Paediatr. 2016. Vol. 105. P. 44-49. DOI: https://doi.org/10.1111/apa.13162

26. O’Brien S., Borland M.L., Cotterell E. et al. Paediatric Research in Emergency Departments International Collaborative (PREDICT) Network, Australasia. Australasian bronchiolitis guideline // J. Paediatr. Child Health. 2019. Vol. 55, N 1. P. 42-53. DOI: https://doi.org/10.1111/jpc.14104

27. Marcos-Morales A., García-Salido A., Leoz-Gordillo I. et al. Respiratory and pharmacological management in severe acute bronchiolitis: were clinical guidelines not written for critical care? // Arch. Pediatr. 2021. Vol. 28, N 2. P. 150-155. DOI: https://doi.org/10.1016/j.arcped.2020.11.007

28. Mecklin M., Heikkilä P., Korppi M. The change in management of bronchiolitis in the intensive care unit between 2000 and 2015 // Eur. J. Pediatr. 2018. Vol. 177, N 7. P. 1131-1137. DOI: https://doi.org/10.1007/s00431-018-3156-4

29. Pierce H.C., Mansbach J.M., Fisher E.S. et al. Variability of intensive care management for children with bronchiolitis // Hosp. Pediatr. 2015. Vol. 5. P. 175-184. DOI: https://doi.org/10.1542/hpeds.2014-0125

30. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Синагис. ЛП-005242-101218.

31. Журавлева М.В., Гагарина Ю.В., Марин Т.В. и др. Моделирование потенциального влияния паливизумаба на снижение показателя младенческой смертности и частоты госпитализаций в связи с респираторно-синцитиальной вирусной инфекцией // Вопросы практической педиатрии. 2022. Т. 17, № 2. С. 55-64. DOI: https://doi.org/10.20953/1817-7646-2022-2-55-64

32. A systematic review of European clinical practice guidelines for respiratory syncytial virus prophylaxis // J. Iifect. Dis. 2022. Vol. 226, suppl. 1. P. S110-S116. DOI: https://doi.org/10.1093/infdis/jiac059

33. The IMpact-RSV Study Group. Palivizumab, a humanized respiratory syncytial virus monoclonal antibody, reduces hospitalization from respiratory syncytial virus infection in high-risk infants // Pediatrics. 1998. Vol. 102, N 3. Pt 1. P. 531-537.

34. Checchia P.A., Nalysnyk L., Fernandes A.W. et al. Mortality and morbidity among infants at high risk for severe respiratory syncytial virus infection receiving prophylaxis with palivizumab: a systematic literature review and meta-analysis // Pediatr. Crit. Care Med. 2011. Vol. 12, N 5. P. 580-588.

35. Корсунский А.А., Овсянников Д.Ю., Дегтярев Д.Н. и др. Иммунопрофилактика респираторно-синцитиальной вирусной инфекции у детей групп риска тяжелого течения: первые результаты реализации Московской программы // Педиатрическая фармакология. 2012. Т. 9, № 3. С. 22-30.

36. Paes B., Mitchell I., Li A. et al. Respiratory-related hospitalizations following prophylaxis in the Canadian registry for palivizumab (2005-2012) compared to other international registries // Clin. Dev. Immunol. 2013. Vol. 2013. Article ID 917068. DOI: https://doi.org/10.1155/2013/917068

37. Овсянников Д.Ю., Кузьменко Л.Г., Назарова Т.И. и др. Клинические и лабораторные маркеры бактериальной инфекции у детей разного возраста // Педиатрия. Журнал имени Г.Н. Сперанского. 2019. Т. 98, № 1. С. 186-192.

38. Bilavsky E., Yarden-Bilavsky H., Shouval D.S. et al. Respiratory syncytial virus-positive bronchiolitis in hospitalized infants is associated with thrombocytosis // Isr. Med. Assoc. J. 2010. Vol. 12, N 1. P. 39-41.

39. De Jacobis I.T., Vona R., Straface E. et al. Sex differences in blood pro-oxidant status and platelet activation in children admitted with respiratory syncytial virus bronchiolitis: a pilot study // Ital. J. Pediatr. 2020. Vol. 46. P. 29. DOI: https://doi.org/10.1186/s13052-020-0792-x

40. Villani A., Cirino N.M., Baldi E. et al. Respiratory syncytial virus infection of human mononuclear phagocytes stimulates synthesis of platelet-activating factor // J. Biol. Chem. 1991. Vol. 266, N 9. P. 5472-5479.

41. Weyrich A.S., Zimmerman G.A. Platelets in lung biology // Annu. Rev. Physiol. 2013. Vol. 75. P. 569-591.

42. Shein S.L., Li H., Gaston B. Blood eosinophilia is associated with unfavorable hospitalization outcomes in children with bronchiolitis // Pediatr. Pulmonol. 2016. Vol. 51, N 1. P. 77-83. DOI: https://doi.org/10.1002/ppul.23219

43. Backman K., Nuolivirta K., Ollikainen H. et al. Low eosinophils during bronchiolitis in infancy are associated with lower risk of adulthood asthma // Pediatr. Allergy Immunol. 2015. Vol. 26, N 7. P. 668-673. DOI: https://doi.org/10.1111/pai.12448

44. Chaw P.S., Hua L., Cunningham S. et al. Respiratory syncytial virus-associated acute lower respiratory infections in children with bronchopulmonary dysplasia: systematic review and meta-analysis // J. Infect. Dis. 2020. Vol. 222, suppl. 7. P. S620-S627.

45. Suleiman-Martos N., Caballero-Vázquez A., Gómez-Urquiza J.L. et al. Prevalence and risk actors of respiratory syncytial virus in children under 5 years of age in the WHO European Region: a systematic review and meta-analysis // J. Pers. Med. 2021. Vol. 11. P. 416. DOI: https://doi.org/10.3390/jpm11050416

46. Tatochenko V., Uchaikin V., GoreLov A. et al. Epidemiology of respiratory syncytial virus in children <2 years of age hospitalized with lower respiratory tract infections in the Russian Federation: a prospective, multicenter study // Clin. Epidemiol. 2010. Vol. 2. P. 221-227.

47. Foley D.A., Yeoh D.K., Minney-Smith C.A. et al. The interseasonal resurgence of respiratory syncytial virus in Australian children following the reduction of coronavirus disease 2019-related public health measures // Clin. Infect. Dis. 2021. Vol. 73, N 9. P. e2829-e2830. DOI: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1906

48. Agha R., Avner J.R. Delayed seasonal RSV surge observed during the COVID-19 pandemic // Pediatrics. 2021. Vol. 148, N 3. Article ID e2021052089.

49. Бронхолегочная дисплазия : монография / под ред. Д.Ю. Овсянникова, Н.А. Геппе, А.Б. Малахова, Д.Н. Дегтярева. Москва : б/и, 2020. 176 с.

50. Duijts L., van Meel E.R., Moschino L. et al. European Respiratory Society guideline on long-term management of children with bronchopulmonary dysplasia // Eur. Respir. J. 2020. Vol. 55. Article ID 1900788.

51. Fernandez-Restrepo L., Shaffer L., Amalakuhan B. et al. Effects of intrapulmonary percussive ventilation on airway mucus clearance: a bench model // World J. Crit. Care Med. 2017. Vol. 6, N 3. P. 164.

52. Ahsan Baig M.M., Anwaar O., Hussain M. et al. Efficacy of Prednisolone in bronchiolitis with and without family history of atopy // J. Pak. Med. Assoc. 2019. Vol. 69, N 10. P. 1448-1452.

53. Alansari K., Sakran M., Davidson B.L. et al. Oral dexamethasone for bronchiolitis: a randomized trial // Pediatrics. 2013. Vol. 132, N 4. P. e810-e816. DOI: https://doi.org/10.1542/peds.2012-3746

54. Цыганков А.Е., Овсянников Д.Ю., Афуков И.И. и др. Современный взгляд на лечение острого бронхиолита в педиатрических ОРИТ: обзор литературы // Вестник интенсивной терапии им. А.В. Салтанова. 2022. № 3. С. 111-123. DOI: https://doi.org/10.21320/1818-474X-2022-3-111-123

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)