Перинатальная форма гипофосфатазии: обзор литературы и клиническое наблюдение

Резюме

Гипофосфатазия (ГФФ) - редкое наследственное заболевание, при котором наблюдается дефект минерализации костей и зубов и недостаточность функции тканеспецифической щелочной фосфатазы. Известны разные формы заболевания, от перинатальной летальной до взрослой с доброкачественным течением. Основной биохимический маркер ГФФ - низкая активность щелочной фосфатазы (ЩФ) в сыворотке крови. Выявление мутаций в гене ALPL позволяет подтвердить диагноз. Для лечения ГФФ применяют ферментозаместительную терапию рекомбинантной человеческой ЩФ. В статье представлен клинический случай ранней диагностики перинатальной формы ГФФ, подтвержденной молекулярно-генетическим тестированием.

Ключевые слова:клиническое наблюдение; гипофосфатазия; щелочная фосфатаза; ген ALPL; перинатальная форма

Финансирование. Работа выполнена в рамках государственного задания № 121092400060-5.

Конфликт интересов. Авторы подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Вклад авторов. Написание текста рукописи, обзор литературы, подготовка иллюстраций - Масленников Д.Н.; сбор клинического материала - Пупышева А.Ф., Ленюшкина А.А., Крылова Н.А., Большакова А.С., Докшукина А.А.; проведение молекулярно-генетических исследований - Гольцов А.Ю.; биоинформатический анализ и интерпретация геномных данных - Саделов И.О.; проверка и утверждение рукописи - Пупышева А.Ф., Ленюшкина А.А., Крылова Н.А., Большакова А.С., Саделов И.О., Гольцов А.Ю., Докшукина А.А., Шубина Е., Дегтярева А.В., Трофимов Д.Ю.

Для цитирования: Масленников Д.Н., Пупышева А.Ф., Ленюшкина А.А., Крылова Н.А., Большакова А.С., Саделов И.О., Гольцов А.Ю., Докшукина А.А., Шубина Е., Дегтярева А.В., Трофимов Д.Ю. Перинатальная форма гипофосфатазии: обзор литературы и клиническое наблюдение // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 10, № 4. С. 75-82. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-2402-2022-10-4-75-82

Гипофосфатазия (ГФФ, коды каталога человеческих генов и генетических синдромов OMIM: 146300, 241510, 241500, 146300) представляет собой редкое наследственное заболевание, характеризующееся нарушением минерализации костей и/или зубов и низкой активностью щелочной фосфатазы (ЩФ) в сыворотке крови.

В 1948 г. канадский врач Джон С. Ратбан впервые ввел термин "гипофосфатазия" для сочетания рахитических изменений, судорог и парадоксально низкой активности ЩФ в сыворотке крови [1].

Распространенность тяжелых форм ГФФ варьирует от 1 : 100 000 в Канаде до 1 : 300 000 новорожденных в Европе [2]. В изолированной популяции канадских меннонитов распространенность тяжелой формы ГФФ составляет 1 : 2500 новорожденных, что связано с увеличением числа близкородственных браков и длительным накоплением патогенных мутаций [3]. В работе E. Mornet и соавт. приводятся данные исследования европейской когорты больных (424 пациента), по результатам которой распространенность тяжелого, умеренного и легкого течения заболевания составляет 1 : 300 000, 1 : 2430 и 1 : 508 соответственно [4].

В основе ГФФ лежат мутации в гене ALPL (OMIM: 171760), кодирующем тканенеспецифическую щелочную фосфатазу (ТНЩФ). ТНЩФ является одной из 4 изоформ человеческой ЩФ и экспрессируется повсеместно [5]. Основная функция ТНЩФ - отщепление неорганического фосфата (нФ) от ряда молекул, главные из которых - неорганический пирофосфат (НПФ) и пиридоксаль-5-фосфат (ПЛФ) [5].

НПФ играет роль сильного ингибитора минерализации костей. При взаимодействии с ТНЩФ высвободившийся нФ соединяется с ионами кальция и образует молекулы гидроксиапатита, формирующего матрикс костной ткани [6]. В свою очередь, в результате реакции с ПЛФ образуется пиридоксаль - форма витамина B6, способная проходить через гематоэнцефалический барьер. В центральную нервную систему из пиридоксаля вновь синтезируется ПЛФ. Он играет роль кофактора в реакциях синтеза нейромедиаторов, в том числе дофамина, гамма-аминомасляной кислоты, норэпинефрина [6].

Известно более 400 различных точечных мутаций, расположенных во всех экзонах гена ALPL, большинство из которых представляют собой миссенс-замены [5]. Гомозиготные и компаунд-гетерозиготные варианты чаще обусловливают тяжелое течение ГФФ с рецессивным типом наследования. В то же время при более мягком течении часто встречаются гетерозиготные варианты и доминантный тип наследования (рис. 1) [7].

Классификация ГФФ основывается на времени возникновения и тяжести клинической картины. Она включает перинатальную доброкачественную, перинатальную летальную, инфантильную, детскую, взрослую формы, а также одонтогипофосфатазию [7-9].

Перинатальная доброкачественная и летальная формы дебютируют внутриутробно или сразу после рождения. Перинатальная доброкачественная форма характеризуется аномалиями скелета, которые имеют тенденцию к спонтанному улучшению на поздних сроках беременности или внеутробно после рождения. При перинатальной летальной форме наблюдают тяжелую деформацию грудной клетки и конечностей, дефекты минерализации костей, гипоплазию легких и дыхательные нарушения, пиридоксин-зависимые судороги.

Инфантильная форма ГФФ манифестирует в первые 6 мес жизни и сопровождается задержкой развития, рахитоподобными деформациями скелета, гиперкальциемией, обусловливающей рвоту, анорексию и угнетение сознания, гиперкальциурией и нефрокальцинозом, краниосиностозом, а также судорожным синдромом.

Детская форма ГФФ дебютирует в период от 6 мес до 18 лет. Для нее характерна вариабельная клиническая картина, которая включает преждевременное выпадение интактных зубов, рахитические изменения скелета, костный болевой синдром и мышечную слабость.

Взрослая форма ГФФ сопровождается частыми и плохо заживающими переломами, псевдопереломами костей, преимущественно ног. Нередко развиваются артропатии, ведущие к хроническому болевому синдрому. Одонтогипофосфатазия - форма, для которой специфично раннее выпадение интактных зубов без другой симптоматики.

Основным биохимическим маркером ГФФ служит низкий уровень ЩФ в сыворотке крови ниже референсных значений для соответствующего возраста и пола [3]. При тяжелых формах отмечают повышение уровня кальция в крови и моче [10]. Рентгенографические изменения при ГФФ включают дефекты минерализации костной ткани, искривление и укорочение трубчатых костей, изъеденность контуров метафизов, очаги остеомаляции в виде "языков пламени" [11]. Молекулярно-генетическая диагностика, направленная на поиск мутаций в гене ALPL, позволяет как окончательно подтвердить, так и стать отправной точкой для установки диагноза.

Для лечения ГФФ с середины второго десятилетия 2000-х гг. применяют пожизненную заместительную ферментную терапию рекомбинантной человеческой ЩФ, которая с 2019 г. зарегистрирована для применения на территории РФ. По результатам клинических исследований применения препарата у детей с перинатальной и инфантильной формами ГФФ показано улучшение клинических и рентгенологических проявлений заболевания [12, 13].

Ниже представлено клиническое наблюдение перинатальной формы ГФФ у новорожденного.

Клинический случай

Доношенный мальчик родился у женщины 35 лет с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом (в 18 лет - эктопия эпителия шейки матки, хирургическая коррекция), от 2-й беременности (1-я в 2011 г., завершилась самопроизвольным выкидышем в 8 нед), в I триместре отмечалась угроза выкидыша на фоне кровянистых выделений (по данным УЗИ выявлена ретрохориальная гематома), во II триместре - на фоне бессимптомной бактериурии, в III триместре - с явлениями выраженного многоводия.

1-е своевременные оперативные роды состоялись путем операции кесарева сечения, проведенного в связи с преждевременным излитием околоплодных вод (околоплодные воды мекониальные), признаками хронической гипоксии плода, крупными размерами плода и неготовностью родовых путей к родам. Извлечен живой доношенный мальчик, закричал сразу, оценка по шкале Апгар составила 7/7 баллов. На 6-й минуте жизни у ребенка отмечалось нарастание дыхательных нарушений, в связи с чем для дальнейшего наблюдения, обследования и лечения ребенок был переведен в отделение реанимации и интенсивной терапии.

В течение первых 2 ч жизни находился на неинвазивной респираторной поддержке (NCPAP), в возрасте 2 ч 30 мин переведен на высокочастотную осцилляторную искусственную вентиляцию легких из-за отрицательной динамики респираторного статуса, с 4-х суток и далее находился на традиционной искусственной вентиляции легких (ИВЛ).

По результатам первичного обследования в неонатальном периоде проводился дифференциальный диагноз между респираторными заболеваниями инфекционного и неинфекционного генеза. Рентгенологически отмечалась диффузная гипопневматизация легких на фоне деформации грудной клетки в виде "колокола". Учитывая потребность в жестких режимах ИВЛ с дотацией кислорода до 50%, нестабильность гемодинамических показателей с необходимостью проведения кардиотонической терапии и данные дополнительного анамнеза (бессимптомная бактериурия En. faecalis во время беременности), ввиду невозможности исключить инфекционный генез дыхательных нарушений проводилась антибактериальная терапия. В дальнейшем стало очевидно, что респираторные нарушения обусловлены гипоплазией легких вследствие нарушения формирования костно-мышечного каркаса грудной клетки и уменьшения ее объема.

При осмотре ребенка с рождения обращали на себя внимание мягкие кости черепа, относительное уменьшение размеров грудной клетки, короткая отечная шея, относительное укорочение плечевых костей, гипермобильность суставов, брахидактилия стоп, мышечная гипотония (рис. 2).

Заподозрено заболевание из группы скелетных дисплазий с нарушением кальциево-фосфорного обмена. На 4-е сутки жизни ребенок консультирован эндокринологом, генетиком, с целью уточнения диагноза рекомендовано проведение рентгенографии конечностей и черепа, биохимическое исследование (уровней кальция, фосфора, магния, щелочной фосфатазы), гормональный анализ крови (уровней паратгормона и витамина D), генетическое обследование.

По результатам рентгенографии выявлены грубые нарушения формирования скелета: нарушенная фрагментарная оссификация костей черепа, деформация головок плечевых костей, повышение порозности трубчатых костей верхних и нижних конечностей, нарушение формирования кортикального слоя плечевых и лучевых костей в виде кистовидных просветлений, а также уплощение тел позвонков и истончение ребер, деформация бедренных, большеберцовых и малоберцовых костей, нарушение кортикального слоя в нижней трети большеберцовых костей (рис. 3).

Нейросонографически в задней черепной ямке выявлено расширение подоболочечного пространства, заподозрено кровоизлияние в заднюю черепную ямку, в связи с чем проводились гемостатическая терапия и динамический контроль. Ребенок консультирован неврологом, в неврологическом статусе отмечались признаки синдрома угнетения, мышечной дистонии.

По результатам лабораторного обследования выявлены снижение уровня щелочной фосфатазы почти в 4 раза от нормы, гиперкальциемия, снижение уровня паратгормона и недостаточность витамина D (см. таблицу).

В рамках научно-исследовательского проекта "ЭКЗАМЕН" ("Экзомный Клинически Значимый Анализ Мутаций Единичных Нуклеотидов") был проведен поиск мутаций в генах, ассоциированных со скелетными аномалиями, методом полноэкзомного секвенирования.

На основании клинических и параклинических данных ребенку выставлен диагноз "гипофосфатазия, перинатальная форма". На 11-е сутки жизни по жизненным показаниям ребенку начата терапия препаратом рекомбинантной человеческой ЩФ - в дозе 2 мг/кг подкожно 3 раза в неделю. В возрасте 13 сут в стабильно тяжелом состоянии на ИВЛ ребенок был переведен под наблюдение специалистов городского центра орфанных и других редких заболеваний у детей и подростков ГБУЗ "Морозовская ДГКБ ДЗМ".

На 16-е сутки жизни получен результат исследования ДНК периферической крови. У пациента выявлен гомозиготный вариант в гене ALPL c.1171del (p.Arg391ValfsTer12, NM_000478.6, rs751404811). Данная замена ранее описана в базах данных как причина аутосомно-рецессивной гипофосфатазии (OMIM: 241500). Таким образом, диагноз перинатальной формы ГФФ был подтвержден молекулярно-генетическим методом на 20-е сутки жизни ребенка.

В возрасте 3 мес жизни, несмотря на проводимую интенсивную и патогенетическую терапию, на фоне прогрессирования дыхательной недостаточности и развития инфекционных осложнений наступил летальный исход.

Обсуждение

Перинатальная форма ГФФ - быстропрогрессирующее заболевание, в отсутствие терапии приводящее к летальному исходу. Как правило, тяжесть состояния обусловливается нарастающими респираторными нарушениями вследствие гипоплазии легких и пиридоксин-зависимыми судорогами [8, 14].

Перинатальная ГФФ может быть диагностирована пренатально. При УЗИ плода выявляются искривление и укорочение длинных трубчатых костей, деминерализация скелета и костно-хрящевые шпоры [2]. В то же время нормальная УЗ-картина не всегда исключает диагноз. В работе А. Chinoy и соавт. описали случай перинатальной формы ГФФ, обнаруженной сразу после рождения. УЗИ плода не выявило признаков скелетной дисплазии [15].

В представленном клиническом наблюдении внутриутробно при плановом УЗИ также не было выявлено характерных изменений, а манифестация произошла после рождения. Развившаяся с первых минут жизни тяжелая дыхательная недостаточность в сочетании с рентгенологической картиной, лабораторными данными позволила сузить круг диагностического поиска до скелетных дисплазий, сопровождающихся нарушением фосфорно-кальциевого обмена.

В данный дифференциально-диагностический круг входят перинатальная форма ГФФ и несовершенный остеогенез II типа, реже в пул включаются кампомелическая дисплазия и хондродисплазия с дефектом минерализации костей [7].

Базовые биохимические тесты позволяют с высокой вероятностью предположить правильный диагноз. Ключевой признак ГФФ - стойкое снижение активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови. В большинстве случаев степень снижения активности ЩФ коррелирует с тяжестью клинической картины, возможны нулевые значения активности фермента [16]. При двукратном измерении активности ЩФ в сыворотке крови у пациента отмечались крайне низкие значения, что согласуется с течением заболевания.

Уровни ЩФ варьируют в зависимости от возраста. Минерализация и рост костной ткани у детей сопровождаются более высокими значениями ЩФ, чем у взрослых, поэтому необходимо использовать ее референсные значения в соответствии с возрастом и полом пациента [3]. Следует отметить, что причиной снижения ЩФ может служить широкий спектр других состояний: целиакия, тяжелая анемия, гипотиреоз, болезнь Вильсона, гипопаратиреоз. Назначение бисфосфонатов, глюкокортикоидов и эстрогенов также может исказить результат [3].

Сывороточные уровни кальция, паратгормона и витамина D обычно находятся в пределах нормы, что также помогает верифицировать диагноз. Тяжелые формы ГФФ сопровождаются гиперкальциурией и гиперкальциемией, гиперфосфатемией и гипофосфатурией, однако значения часто широко варьируют и не могут быть основой для постановки диагноза [2].

Для патогенетической терапии перинатальной и других форм ГФФ применяют рекомбинантную человеческую ТНЩФ.

Эффективность патогенетического лечения находится в прямой зависимости от клинической формы заболевания и ответа на терапию. Тогда как в отсутствие патогенетической терапии перинатальная форма ГФФ характеризуется почти 100% летальностью, лечение рекомбинантной человеческой ТНЩФ статистически значимо (р=0,0001) улучшает выживаемость. По данным M. Whyte и соавт. [8], выживаемость в возрасте 1 года на фоне патогенетического лечения составляет 95%, в возрасте 5 лет - 84% (в группе исторического контроля - 42 и 27% соответственно).

Прогноз у детей с потребностью в инвазивной ИВЛ в раннем неонатальном периоде наиболее серьезен. Клинический эффект от терапии реализуется медленно в течение нескольких месяцев, а длительное пребывание на ИВЛ несет многочисленные риски. В популяции детей с перинатальной и инфантильной формами ГФФ потребность в проведении ИВЛ в среднем составляет от 16 до 26% [12]. Описана серия случаев: 11 пациентов с ранним началом терапии в интервале от 14 дней до 6 мес жизни, 5 из них имели перинатальную форму [17]. Исходно 90% пациентов нуждались в проведении респираторной поддержки, из них 3 пациента на момент начала терапии находились на ИВЛ; 1 пациент по исходной тяжести состояния, респираторному статусу и срокам начала терапии ТНЩФ был сопоставим с описанным в нашем клиническом случае. Сроки наступления клинического эффекта различались в зависимости от исходной степени деминерализации костей. У большинства пациентов после начала терапии респираторный статус продолжал ухудшаться, однако по мере восстановления костной структуры грудной клетки, которая наступала в среднем после 6 мес лечения, отмечалась положительная динамика. В одном случае тяжелой деминерализации, при котором рентгенологически костные структуры практически не визуализировались перед началом терапии, клинический эффект и рентгенологическая реминерализация наступили после 12 мес патогенетической терапии. К 12 мес от начала терапии летальность составила 9%, к году количество находящихся на респираторной поддержке снизилось с 90 до 44%. Причиной одного летального исхода стал сепсис.

В масштабном мультицентровом международном исследовании [12], включавшем 69 детей ≤5 лет из 22 клиник 12 стран, в котором пациенты были прослежены до возраста 6 лет, получены сопоставимые результаты: выживаемость на фоне заместительной терапии составила 87%. Причинами летальных исходов в основном были пневмония, сердечно-легочная недостаточность.

Следует отметить, что не только исходная тяжесть состояния определяет прогноз, но и ответ на проводимое лечение. Около 27% всех пациентов имеют плохой ответ на терапию (нон-респондеры) [12]. В этой группе исходно больше пациентов требуют проведения инвазивной ИВЛ (26% по сравнению с 16% в группе хорошего ответа - респондеры), а показатель летальности значительно выше (37% против 4% в группе хорошего ответа на терапию). Нет однозначного мнения о причинах этого явления. Возможно, оно связано с продукцией нейтрализующих антител к рекомбинантной ТНЩФ. В конечной точке исследования [12] уровень нейтрализующих антител Nabs в группе плохого ответа на терапию был статистически значимо выше - 60 против 20% в группе хорошо ответивших на лечение.

Несмотря на то что диагноз ГФФ может быть установлен на основании клинико-биохимических данных, современная молекулярно-генетическая диагностика необходима для выполнения нескольких задач.

При тяжелых формах ГФФ патогенные варианты в гене ALPL идентифицируются примерно в 95% случаев, что позволяет подтвердить диагноз, установить тип наследования и оценить прогноз как в отношении ребенка, так и для дальнейшего планирования семьи [2].

В своей работе E. Mornet и соавт. приводят данные о генофенотипических корреляциях и классифицируют мутации по тяжести. Так, описанные тяжелые гомозиготные или компаунд-гетерозиготные варианты чаще обусловливают возникновение перинатальной и инфантильной форм ГФФ [4]. Найденный у пациента гомозиготный вариант c.1171del в работе E. Mornet классифицирован как тяжелый и значимый при аутосомно-рецессивном наследовании, что согласуется с клинической картиной.

Молекулярно-генетическая диагностика может служить инструментом для дифференцировки перинатальной доброкачественной и летальной форм. В своей публикации B. Sperelakis-Beedham и соавт. описывают серию из 46 случаев перинатальной формы ГФФ, которые были установлены внутриутробно или после рождения и подтверждены генетическим тестированием. Среди них летальный фенотип выявлен по данным УЗИ у 35 пациентов, для 11 летальность верифицировать не удалось. Исследование позволило установить доброкачественный фенотип среди 11 пациентов, у 7 (63%) выявлена доминантная форма ГФФ с наследованием варианта от родителя [18].

Знание молекулярной причины заболевания играет ведущую роль при планировании будущего деторождения с целью иметь здоровое потомство. Семья располагает несколькими вариантами репродуктивного выбора. При наступлении спонтанной беременности возможна пренатальная диагностика путем биопсии хориона в 10-11 нед. Альтернативный вариант - проведение процедуры экстракорпорального оплодотворения с преимплантационным генетическим тестированием на моногенное заболевание у эмбриона.

Заключение

Естественное течение перинатальной формы ГФФ носит прогрессирующий характер с фатальным исходом. Скорость постановки диагноза и время начала патогенетической терапии напрямую влияют на прогноз. В представленном случае перинатальной формы гипофосфатазии клинические признаки в сочетании с рентгенологической картиной и крайне низкой активностью ЩФ в крови позволили установить диагноз в раннем неонатальном периоде и своевременно назначить патогенетическую терапию. Полноэкзомное секвенирование окончательно подтвердило диагноз на 16-е сутки жизни ребенка. Несмотря на проводимую терапию, заболевание характеризовалось злокачественным течением и закончилось летальным исходом в возрасте 3 мес жизни.

Таким образом, при подозрении на тяжелую скелетную дисплазию у новорожденных оценка активности ЩФ в крови позволяет провести дифференциальную диагностику и установить диагноз ГФФ. Обследование родителей на носительство патогенных мутаций позволит семье при планировании следующей беременности иметь шанс рождения здорового ребенка.

Этика. Родителями пациента подписано добровольное информированное согласие на публикацию данных.

ЛИТЕРАТУРА

1. Whyte M.P. Hypophosphatasia: an overview for 2017 // Bone. 2017. Vol. 102. P. 15-25.

2. Tournis S. et al. Hypophosphatasia // J. Clin. Med. 2021. Vol. 10, N 23.

3. Fenn J.S. et al. Hypophosphatasia // J. Clin. Pathol. 2021. Vol. 74, N 10. P. 635-640.

4. Mornet E. et al. Hypophosphatasia: a genetic-based nosology and new insights in genotype-phenotype correlation // Eur. J. Hum. Genet. 2021. Vol. 29, N 2. P. 289-299.

5. Villa-Suárez J.M. et al. Hypophosphatasia: a unique disorder of bone mineralization // Int. J. Mol. Sci. 2021. Vol. 22, N 9. P. 4303.

6. Salles J.P. Hypophosphatasia: biological and clinical aspects, avenues for therapy // Clin. Biochem. Rev. 2020. Vol. 41, N 1. P. 13-27.

7. Mornet E. Hypophosphatasia // Metabolism. 2018. Vol. 82. P. 142-155.

8. Whyte M.P. et al. Asfotase alfa treatment improves survival for perinatal and infantile hypophosphatasia // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2016. Vol. 101, N 1. P. 334-342.

9. Нароган М.В., Рюмина И.И., Зубков В.В. Перинатальная и инфантильная формы гипофосфатазии (этиопатогенез, диагностика, возможности лечения) // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 7, № 1. С. 38-46.

10. Khan A.A. et al. Hypophosphatasia: Canadian update on diagnosis and management // Osteoporos. Int. 2019. Vol. 30, N 9. P. 1713-1722.

11. Bangura A., Wright L., Shuler T. Hypophosphatasia: current literature for pathophysiology, clinical manifestations, diagnosis, and treatment // Cureus. 2020. Vol. 12, N 6. P. E8594.

12. Hofmann C.E. et al. Efficacy and safety of asfotase alfa in infants and young children with hypophosphatasia: a phase 2 open-label study // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2019. Vol. 104, N 7. P. 2735-2747.

13. Whyte M.P. et al. Asfotase alfa for infants and young children with hypophosphatasia: 7 year outcomes of a single-arm, open-label, phase 2 extension trial // Lancet Diabetes Endocrinol. 2019. Vol. 7, N 2. P. 93-105.

14. Whyte M.P. et al. Natural history of perinatal and infantile hypophosphatasia: a retrospective study // J. Pediatr. 2019. Vol. 209. P. 116-124.e4.

15. Chinoy A. et al. Normal mid-gestation fetal ultrasonography cannot reliably exclude severe perinatal hypophosphatasia // Horm. Res. Paediatr. 2021. Vol. 94, N 7-8. P. 307-312.

16. Castells L. et al. Neonatal lethal hypophosphatasia. A case report and review of literature // Medicine (Baltimore). 2018. Vol. 97, N 48. Article ID e13269.

17. Whyte M.P. et al. Enzyme-replacement therapy in life-threatening hypophosphatasia // N. Engl. J. Med. 2012. Vol. 366, N 10. P. 904-913.

18. Sperelakis-Beedham B. et al. Utility of genetic testing for prenatal presentations of hypophosphatasia // Mol. Genet. Metab. 2021. Vol. 132, N 3. P. 198-203.

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Дегтярев Дмитрий Николаевич
Доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной работе ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, заведующий кафедрой неонатологии Клинического института детского здоровья имени Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет), председатель Этического комитета Российского общества неонатологов, Москва, Российская Федерация
Вскрытие
Медицина сегодня
II конференция InteDeCo 2022 "Интегративная дерматовенерология и косметология.

Масштабное событие в области дерматовенерологии и косметологии - II конференция InteDeCo 2022 "Интегративная дерматовенерология и косметология. Новые стандарты взаимодействия" - состоится 16-17 декабря 2022 года. Программа мероприятия пройдет на современной...

С 7 по 8 декабря 2022 года на сайте www.online-romgconference.ru состоится Научно-практическая онлайн-конференция РОМГ "Новые технологии в диагностике и лечении наследственных болезней"

С 7 по 8 декабря 2022 года на сайте www.online-romgconference.ru состоится Научно-практическая онлайн-конференция РОМГ "Новые технологии в диагностике и лечении наследственных болезней" Одно из важнейших событий для профессионального сообщества медицинских генетиков...

I Международная школа "Диагностика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний: настоящее и будущее" 15 декабря 2022 года, г. Санкт-Петербург

I Международная школа "Диагностика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний: настоящее и будущее" 15 декабря 2022 года, г. Санкт-Петербург Сердечно-сосудистые заболевания уверенно занимают лидирующие позиции среди причин, ежегодно уносящих миллионы человеческих жизней....


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»