Нейропротекция у доношенных детей в отделении интенсивной терапии: настоящее и будущее

Резюме

Исходы неонатальной энцефалопатии (НЭ) улучшились после широкого внедрения терапевтической гипотермии (ТГ) в стационарах с высоким уровнем оказания перинатальной помощи. Несмотря на то что ТГ при НЭ у доношенных и поздних недоношенных детей оказалась эффективной, 30-50% детей с НЭ от умеренной до тяжелой степени, получавших ТГ, все еще умирают или имеют значительный неврологический дефицит. Поэтому крайне необходимо найти дополнительные фармакологические и немедикаментозные вмешательства (стратегии), которые улучшат исходы у этих детей. Есть много потенциальных кандидатов, однако неясно, имеют ли данные стратегии дополнительные преимущества при использовании совместно с TГ. Хотя первичное и отсроченное (вторичное) повреждения головного мозга, начинающиеся в латентной фазе после гипоксии-ишемии, являются основными причинами неврологического дефицита, очень поздние проявления третичного повреждения головного мозга, вероятно, требуют различных вмешательств, направленных на нейровосстановление. В дополнение к продолжающимся исследованиям, сочетающим эритропоэтин, стволовые клетки и мелатонин с ТГ, необходимы клинические исследования по комплексной терапии судорог и нейропротекции.

Для цитирования: Molloy E.J., El-Dib M., Juul S.E., et al. Neuroprotective therapies in the NICU in term infants: present and future. Pediatr Res (2022). DOI: https://doi.org/10.1038/s41390-022-02295-2

PMID: 36195634.

* © The Author(s) 2022.

Данная статья находится в открытом доступе в соответствии с условиями некоммерческой лицензии Creative Commons Attribution 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), которая позволяет неограниченно использовать, распространять и воспроизводить данные любым способом при условии надлежащей ссылки на оригинальную работу.

** В конце статьи приводится список авторов и их организаций.

Влияние

· Широкое использование терапевтической гипотермии (ТГ) для лечения неонатальной энцефалопатии (НЭ) снизило связанные с ней заболеваемость и смертность. Тем не менее 30-50% новорожденных с умеренной или тяжелой НЭ, получавших ТГ, по-прежнему умирают или имеют серьезные нарушения.

· В данном обзоре подробно описаны патофизиология НЭ, а также данные об использовании ТГ и других полезных нейропротекторных стратегий, применяемых у доношенных новорожденных.

· Авторы также обсуждают стратегии лечения, которые в настоящее время оцениваются как потенциальные адъювантные методы лечения НЭ на фоне использования ТГ.

Введение

Улучшения в тактике ведения беременных и достижения в области интенсивной терапии новорожденных снизили неонатальную заболеваемость и смертность. Однако неблагоприятные неврологические исходы остаются значительной проблемой для многих детей. Различные осложнения, такие как врожденные пороки развития головного мозга, генетические аномалии, врожденные эпилепсии и пороки сердца, также могут способствовать неврологической инвалидизации. НЭ представляет собой гетерогенную проблему, которая является причиной около 700 000 смертей в год во всем мире среди доношенных и поздних недоношенных детей [1] и возникает с частотой 1-4 случая на 1000 рождений в условиях стационаров с высоким уровнем оказания перинатальной помощи. Разработка и успешное применение терапевтической гипотермии (ЛГ) подтвердили основополагающий принцип возможности снижения риска инвалидизации после острой гипоксии-ишемии (ГИ) (см. рисунок).

Основополагающим открытием, лежащим в основе развития TГ, является то, что перинатальное повреждение головного мозга после ГИ развивается с течением времени с первоначальным временным восстановлением окислительного метаболизма, за которым следует прогрессивная активация путей гибели клеток, приводящая к вторичному ухудшению примерно через 4-8 ч, с прекращением окислительного метаболизма, отсроченными судорогами и в конечном счете гибелью клеток. Эта задержка обеспечивает временное окно после ГИ, в течение которого можно использовать TГ. Кроме того, третичные механизмы повреждения головного мозга могут сохраняться в течение недель, месяцев или лет [2], включают в себя нарушение регуляции иммунного ответа и потерю трофической поддержки, что, вполне возможно, поддается новым методам лечения после завершения лечения гипотермией [3].

Многочисленные стратегии лечения были постулированы в качестве дополнительных стратегий лечения на фоне TГ для дальнейшего снижения заболеваемости. К ним относятся аллопуринол, азитромицин, аскорбиновая кислота, ибупрофен, сульфат магния, ксенон и силденафил. В этой статье основное внимание будет уделено обсуждению мелатонина (МТ), эритропоэтина и мезенхимальных стромальных клеток, поскольку в настоящее время эти методы лечения проходят клинические испытания.

Терапевтическая гипотермия

В настоящее время TГ является рутинным методом терапии новорожденных с НЭ средней и тяжелой степени [4]. Впервые она была рекомендована в качестве стандартного метода лечения Международным комитетом по взаимодействию в области реанимации (ILCOR) в 2010 г. на основании убедительных доказательств рандомизированных контролируемых исследований (РКИ). Выявили, что TГ приводит к улучшению во время лечения в неонатальном отделении интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН), уменьшает повреждение головного мозга, выявляемого с помощью современной визуализации [5], и улучшает выживаемость и неврологические исходы в младшем школьном возрасте [6, 7]. Параметры оптимальной нейропротекции в настоящее время хорошо изучены [8]. Температуру мозга необходимо снизить примерно на 3,5 °C, начиная как можно раньше, в первые 6 ч после гипоксического воздействия и затем продолжая в течение 72 ч. Более короткое или более длительное охлаждение, дольше 72 ч либо более глубокое охлаждение (>5 °C) снижают нейропротекцию как в доклинических исследованиях [9-11], так и в крупном рандомизированном клиническом исследовании [12]. Таким образом, современные клинические протоколы близки к оптимальным.

В крупных рандомизированных исследованиях гипотермическая нейропротекция была неполной, снижая комбинированный риск смерти и тяжелой инвалидности в возрасте 18 мес примерно на 12% (с 58 до 46%) [13]. Таким образом, многие новорожденные все еще умирают или выживают с серьезными инвалидизирующими нарушениями, несмотря на проведение ТГ. Имеются современные данные о том, что риск неблагоприятного исхода на фоне применения ТГ снизился примерно с 45% в первоначальных исследованиях до 29% в недавнем РКИ [12]. Недавнее исследование позднего проведения гипотермии показало, что общий риск неблагоприятного исхода составляет всего 26% [14]. Это улучшение в основном отражает снижение смертности с 25% в первоначальных исследованиях до 10% с небольшим изменением уровня инвалидности детей с НЭ.

В настоящее время стоят 2 задачи: во-первых, найти способы улучшить исходы у новорожденных с НЭ, которым проводилась ТГ, и, во-вторых, улучшить стратегии лечения в условиях, в которых ТГ неэффективна или противопоказана, например в странах с низким и средним уровнем дохода [15]. В целом ключевой механизм ТГ - ослабление развивающейся запрограммированной гибели клеток и воспаления, что повышает вероятность синергизма с механизмами потенциального дополнительного лечения [16].

Комплексы нейропротекции у доношенных и поздних недоношенных в нейроОРИТН

Неонатальное повреждение головного мозга представляет собой сложный многофакторный процесс [17]. Генетические, эпигенетические, метаболические, пренатальные, перинатальные и постнатальные факторы взаимодействуют как комплекс разнонаправленных воздействий, способных защитить мозг от повреждения, либо, напротив, вызвать или усугубить неонатальное повреждение головного мозга [18-22]. Эта сложность затрудняет разработку монотерапии, поскольку маловероятно, что какое-то одно вмешательство будет применимо во всех условиях [23]. К тому же растет интерес к комплексному подходу с несколькими вмешательствами с использованием методологии улучшения качества для уменьшения неонатального повреждения головного мозга [24]. Комплексы нейропротекции можно разделить на (1) профилактику острого повреждения головного мозга и (2) комплекс нейропластичности.

Ключевыми концепциями в комплексе профилактики острого повреждения головного мозга являются раннее выявление НЭ, предотвращение колебаний физиологических параметров (таких как уровень углекислоты в крови, глюкозы, артериальное давление, температура), малоинвазивные манипуляции и качественное обезболивание, диагностика и лечение судорог, раннее начало питания и поддержание нормального водно-электролитного баланса [25-30]. Внедрение комплексов нейропротекции, направленных на эти ключевые элементы, посредством совершенствования программ неонатальной нейрореанимации доказало свою эффективность в улучшении выявления НЭ и предотвращении краткосрочных осложнений, таких как частота повреждения головного мозга на магнитно-резонансной томографии (МРТ), необходимость применения, дозы и сроки необходимости применения противосудорожных препаратов (ASM), использование болюсов жидкости и инотропных препаратов, колебания температуры и общая продолжительность пребывания в больнице [31-35]. Доказательств долгосрочного воздействия таких программ все еще недостаточно, для того чтобы считать их стандартом терапии.

Комплекс нейропластичности нацелен на уже возникшее потенциальное повреждение головного мозга и его рост через первые несколько дней после рождения и после выписки [36]. Ключевые элементы таких комплексов (оценивались у недоношенных и/или доношенных детей) в разной степени включали в себя: (1) расширение прав и возможностей семей посредством интегрированного семейного ухода (FICARE ) [37]; (2) оптимизацию питания [38]; (3) развивающий уход [39]; (4) контакт кожа-к-коже и массажную терапию [40, 41]; (5) положительные стимулирующие звуки, такие как музыкальная терапия [42], аудиокниги [43], родительские голоса [44], сведение к минимуму мешающих шумов [45], усиление физиологических циклов сна-бодрствования [46] и (6) поощрение позитивного социального взаимодействия [47]. Хотя есть ограниченные доказательства того, что нейропластические вмешательства могут улучшить долгосрочные когнитивные и двигательные исходы, по-прежнему отсутствуют исследования с хорошими качествами доказательств [40, 41, 43].

Лечение судорог

Одной из потенциальных нейропротекторных стратегий является улучшение лечения судорог, связанных с острым повреждением головного мозга новорожденных, т.е. судорог, связанных с гипоксически-ишемической энцефалопатией (ГИЭ), инсультом и внутричерепным кровоизлиянием (ВЧК). Эти 3 заболевания являются причиной примерно 75% неонатальных судорог [48-50]. С ростом признания связи между неонатальными судорогами и неблагоприятными исходами повышенное внимание и исследовательские усилия были направлены на улучшение выявления и лечения острых симптоматических неонатальных судорог с использованием "золотого стандарта" - непрерывного видеоэлектроэнцефалографического (ЭЭГ) мониторинга [51-53]. Точно так же вырос интерес к разработке и тестированию более эффективных и безопасных методов лечения судорог у новорожденных [54].

В когортных исследованиях у детей с ГИЭ средней и тяжелой степени ТГ существенно снижает риск развития судорог по сравнению с нормотермией [55-57]. Интересно, что некоторые исследования обнаружили это только при лечении умеренной ГИЭ, в то время как другие сообщают об улучшении и при тяжелой ГИЭ [55]. Сообщается, что общая частота судорог не зависит от проведения ТГ; предположительно при ТГ продолжительность отдельных судорог и общее время судорог ниже у новорожденных, у которых случаются судороги [57], и это согласуется с исследованиями на животных [58].

Экспериментальные модели показали, что выраженные неонатальные судороги сами по себе могут приводить к снижению нейрогенеза, синаптической реорганизации, потере дендритных шипов и к другим эффектам на развивающийся мозг, которые хорошо коррелируют с более поздними когнитивными нарушениями, такими как нарушения памяти [59]. Тем не менее трудно отделить влияние судорог от влияния самого повреждения головного мозга как такового в экспериментальных моделях ГИ-повреждения. Например, инъекция экситотоксина каиновой кислоты нормоксическим крысам P10 вызывала клинические и электрографические судороги, продолжавшиеся в среднем 282 мин, но, что примечательно, не вызывала повреждения головного мозга после 3 или 20 дней восстановления [60]. Затем авторы проверили эффект судорог после моделирования ГИ в течение 30 мин, которая вызвала умеренное нейропатологическое повреждение, но не электрографические судороги. Инъекция каиновой кислоты после этого периода ГИ вызывала наложенные судороги и увеличивала гибель нейронов в гиппокампе. Важно отметить, что последующее исследование показало: каинит-индуцированные судороги были связаны с небольшим повышением температуры мозга, и предотвращение гипертермии устраняло усиление некроза нейронов до 20 дней после выздоровления [61]. Таким образом, спонтанные судороги могут не усугублять повреждение после ГИ, и по крайней мере часть их повреждающих эффектов бывает опосредована гипертермией, что согласуется с ассоциацией лихорадки с неонатальной энцефалопатией в многочисленных доклинических и клинических исследованиях новорожденных [62, 63]. Наоборот, у доношенных ягнят с ишемией головного мозга, которая привела к эпилептическому статусу и тяжелому повреждению головного мозга, лечение сильнодействующим антиэксайтотоксическим средством дизоцилпином, начиная с 6 ч жизни и до начала судорог, полностью их устраняло, но лишь умеренно влияло на уменьшение повреждения в слабо пораженных областях и отсутствие эффекта при парасагиттальном кортикальном инфаркте [64].

Определение направления причинно-следственной связи у людей является сложной задачей, поскольку невозможно определить, вызывает более тяжелое повреждение головного мозга и более тяжелые судороги, или наоборот, либо важна их комбинация. Имеются данные, демонстрирующие, что более высокая частота судорог связана с худшими краткосрочными и долгосрочными исходами [50, 65], хотя более высокая частота судорог может отражать более тяжелое повреждение. Одно небольшое исследование показало, что тяжесть судорог была связана с исходом независимо от тяжести ГИ повреждения по данным МРТ [66]. 2 небольших рандомизированных исследования лечения клинических судорог и судорог, подтвержденных на ЭЭГ, также показали, что более высокая частота судорог связана с более тяжелым повреждением головного мозга и неврологическим исходом [67, 68]. Хотя эти исследования были небольшими, лечение подтвержденных на ЭЭГ судорог приводило к снижению их тяжести по сравнению с лечением только клинически манифестных судорог, демонстрируя, что лечение под контролем ЭЭГ более эффективно. Примечательно, что оба исследования показали: снижение тяжести судорог было связано с меньшим повреждением головного мозга по данным МРТ головного мозга и улучшением неврологического исхода. Хотя эти данные свидетельствуют о том, что более высокая частота судорог вредна, клиническое влияние легких и умеренно выраженных судорог остается неясным. Консенсус экспертов рекомендовал порог судорожной активности в 30 с/ч для рандомизации в клинических исследованиях [69], но порог, который должен побуждать к началу лечения в рутинной клинической практике, неизвестен и требует дальнейших исследований.

Важно отметить, что АSМ, используемые для лечения неонатальных судорог, часто неэффективны, поскольку примерно у 40-60% новорожденных будут постоянные судороги после введения начальной нагрузочной дозы АSМ [50, 70]. Более того, имеются ограниченные данные об эффективности и безопасности АSМ для лечения судорог у новорожденных [71], поскольку было проведено только 3 рандомизированных исследования этих препаратов для лечения судорог у новорожденных [70-73], в 2 из которых использовался перекрестный дизайн [70, 73] в дополнение к открытым неконтролируемым исследованиям [74-77].

Фенобарбитал и фенитоин продемонстрировали эффективность в одном РКИ, в котором ЭЭГ-мониторинг не был непрерывным [70]. Совсем недавно было показано, что леветирацетам в дозе 40-60 мг/кг гораздо менее эффективен, чем фенобарбитал в дозе 20-40 мг/кг, хотя и с немного лучшим профилем побочных эффектов [73]. Лечение буметанидом способствовало уменьшению приступов в рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании, особенно при дополнительном назначении буметанида к стандартной терапии (фенобарбитал) по сравнению с использованием только стандартной терапии (фенобарбитал) [72]. Этот многообещающий результат необходимо проверить в более крупном исследовании, чтобы определить идеальную дозу, эффективность и безопасность, прежде чем данная стратегия будет включена в клиническую практику, поскольку этот класс препаратов может быть ототоксичным.

Другие АSМ, такие как лидокаин и мидазолам, изучались только в небольших когортных и/или ретроспективных исследованиях и показали низкую эффективность [74, 76]. Некоторые из АSМ, широко используемые у детей старшего возраста, такие как топирамат, который может иметь дополнительный нейропротекторный эффект, редко применялись или изучались [78, 79]. В рандомизированном исследовании у 110 новорожденных с ГИЭ дополнительная терапия топираматом (через назогастральный зонд) по сравнению с группой плацебо + ТГ (HYPOTOP) показала, что топирамат уменьшал судороги в подгруппе, достигавшей терапевтического уровня в первые 24 ч, но не оказывал значительного влияния на смертность или неврологические исходы через 2 года [80]. Отсутствие адекватных данных об эффективности и безопасности используемых в настоящее время АSМ говорит об острой необходимости разработки новых препаратов, ориентированных на специфическую патофизиологию неонатальных судорог, и проверки их эффективности и безопасности в тщательно спланированных РКИ, которые сбалансируют важные коварианты, такие как тяжесть неонатальной энцефалопатии и судорог [69].

Модели на животных вызвали обеспокоенность по поводу потенциальных эффектов часто используемых АSМ, особенно в области развития мозга и неврологических исходов. Было замечено, что фенобарбитал индуцирует апоптоз в нейронах грызунов в коре, гипоталамусе, таламусе, базальных ганглиях и развивающемся белом веществе, однако в более высокой дозе, чем обычно используется в клинической практике [81-83]. У крыс пороговая доза 40 мг/кг была связана с апоптозом. Важно отметить, что при сочетании фенобарбитала с диазепамом даже более низкие дозы ассоциировались с апоптозом [83]. Было показано, что фенобарбитал и фенитоин нарушают созревание синапсов в развивающемся мозге новорожденных и, таким образом, ухудшают поведение [84]. Для сравнения: хотя леветирацетам кажется менее эффективным противосудорожным средством и имеет более высокий профиль безопасности [85], некоторые данные, полученные на моделях крыс, свидетельствуют о том, что он может снижать апоптоз после ГИ [86, 87].

Эритропоэтин у доношенных новорожденных

Эритропоэтин (Epo) представляет собой гликопротеин с молекулярной массой 30,4 кДа, который в основном вырабатывается в печени у плода, а также в почках и печени после неонатального периода. Epo и его рецептор (Epo-R) экспрессируются многими типами клеток головного мозга. В моделях на животных Epo может модулировать воспаление, ангиогенез и нейрогенез и способствует развитию белого вещества. Реакция на повреждение опосредована гипоксия-индуцируемым фактором-1, который приводит к увеличению экспрессии Epo сигнальным протеином Janus kinase 2 и нижестоящими фосфатидилинозитол-3-киназа/Akt, Stat5 и киназой, регулируемой внеклеточным сигналом.

Уровни Epo в сыворотке значительно повышены как у доношенных, так и у недоношенных детей с неблагоприятными неврологическими исходами и остаются дисрегуляционными в более позднем детстве после НЭ [3, 90-93]. Рекомбинантный эритропоэтин может активировать рецепторы эритропоэтина в животных моделях неонатальной ГИ, а уровни эритропоэтина для защиты тканей могут быть в 1000 раз выше, чем это необходимо для эритропоэза [94].

Многочисленные исследования нейропротекции Epo, проведенные на грызунах, овцах и нечеловекообразных приматах, предоставили убедительные доказательства того, что экзогенный Epo дает как гистологическую, так и функциональную пользу, причем наибольшая польза наблюдается при многократных схемах лечения высокими дозами [95]. Кривая "доза-реакция" имеет U-образную форму, при этом чрезвычайно высокие дозы приводят к потере нейропротекции или даже к повышенной уязвимости [96, 97]. Менее 1% циркулирующего Epo проникает через интактный гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), скорее всего путем пассивной диффузии [98]. Напротив, более высокие дозы Epo, применяемые у крыс, приматов и людей, приводили к достижению значительного повышения концентрации Epo в спинномозговой жидкости, особенно после ГИ, когда проницаемость ГЭБ увеличивается [99]. Вызывает озабоченность то, что недавние исследования на крупных животных показали, что комбинированная терапия с использованием непрерывной инфузии эритропоэтина в сочетании с TГ после ГИ, по-видимому, не является аддитивной (рациональной) [100, 101].

У людей монотерапия эритропоэтином при НЭ была протестирована в небольших клинических исследованиях в условиях, когда ТГ не была доступна [102, 103]. Эти исследования предполагают краткосрочную пользу на неврологические исходы после приема высоких доз Epo в течение первых 5 дней жизни, или 3 раза в неделю в течение 2-4 нед, или долгосрочную пользу при приеме через день в течение 2 нед. О проблемах с безопасностью не сообщалось, но небольшой размер выборки ограничивает экстраполяцию результатов для клинического применения Epo при предполагаемой НЭ.

В больницах, где ТГ является стандартом лечения, Epo следует изучать в этом контексте, чтобы изучить как безопасность, так и долгосрочную эффективность. Фазы I и II испытаний комбинированной терапии Epo и гипотермии продемонстрировали безопасность высоких доз Epo, при этом в дозе 1000 ЕД/кг внутривенно (в/в) достигались концентрации в сыворотке, наиболее близкие к оптимальным нейропротективным уровням в доклинических моделях [96]. По данным фазы II исследования NEATO, болюсное введение Epo младенцам в возрасте 1, 2, 3, 5 и 7 дней может обеспечить дополнительную пользу при оценке повреждений с помощью МРТ и лучшие двигательные исходы в возрасте 12 мес [104]. Однако у 2 детей в группе стандартной помощи были коморбидные состояния; если этих новорожденных исключить, между группами не было существенной разницы. Также было обнаружено, что комбинированная терапия снижает содержание тау-белка в сыворотке крови, но не влияет на неврологические исходы в возрасте 9 мес [105].

К сожалению, в соответствии с этой интерпретацией фаза III исследования высоких доз эритропоэтина при асфиксии и энцефалопатии (HEAL, NCT02811263), в котором новорожденные были рандомизированы либо в группу 1000 ЕД/кг Epo (n=257), либо в группу приема плацебо с физиологическим раствором (n=243), вводимым внутривенно в течение 26 ч после рождения, а затем через 2, 3, 4 и 7 дней [106], не было обнаружено влияния на риск смерти или неврологических нарушений в возрасте 22-36 мес (52,5% после Эпо против 49,5% после плацебо). Кроме того, Epo был связан с более высокой частотой серьезных побочных эффектов. III фаза аналогичного исследования по предотвращению неблагоприятных исходов ГИЭ новорожденных с помощью эритропоэтина (PAEAN: NCT 03079167) продолжается [107].

Дарбэпоэтин, стимулятор эритропоэза пролонгированного действия, который может оказывать такое же нейропротективное действие, как и Epo, но с более практичным режимом дозирования, в настоящее время также исследуется у новорожденных при гипотермии вследствие НЭ (исследование DANCE: NCT01471015) [108] и в качестве монотерапии при легкой НЭ (исследование MEND: NCT03071861) [109]. Ни в одном исследовании не проводилось прямого сравнения этих препаратов.

Терапия стволовыми клетками

Мононуклеарные клетки пуповинной крови человека (клетки hUCB), собранные и обработанные в соответствии с установленными процедурами, с уменьшенным объемом и редуцированными эритроцитами, использовались для аллогенных трансплантаций, при нарушениях кроветворения, а также при наследственных метаболических заболеваниях [110] (https://www.fda.gov/home). Мезенхимальные стромальные клетки (MSCs), обнаруженные во многих тканях и фенотипически определенные стандартизированным способом, были протестированы в сотнях клинических исследованиях, включая исследования, в которых участвовали сотни детей, получающих MSCs в качестве потенциальной терапии реакции "трансплантат против хозяина" [111-115]. Метаанализ 46 исследований MSCs у самых разных видов животных, включая людей, крыс и мышей, а также у взрослых животных с инсультом указывает на улучшение исхода при лечении MSCs по сравнению с плацебо [116]. Не было явного влияния в зависимости от происхождения MSCs или целевых видов, способа введения, сроков, иммуногенности или дозы.

В исследованиях на новорожденных животных клетки как hUCB, так и MSCs продемонстрировали перспективность нейропротекции после ГИ [117-122]. В исследованиях на малых и крупных животных лечение после ГИ клетками hUCB увеличивает нейротрофические и ангиогенные факторы, уменьшает воспаление и активацию микроглии, а также модифицирует миграцию Т-лимфоцитов в поврежденные области мозга. MSCs действуют в основном за счет паракринной секреции множественных цитокинов, морфогенов, малых молекул и экзосом, несущих различные вещества, которые могут влиять на биологию близлежащих и отдаленных клеток-респондеров и тканей [112]. Недавние исследования in vitro описывают образование мембранных каналов между MSCs и поврежденными клетками [туннельные нанотрубочки (ТNТ)].

Считается, что MSCs ингибируют апоптоз и восстанавливают клеточную биоэнергетику путем переноса здоровых митохондрий в поврежденные клетки через ТNТ [123]. Экзосомы из MSCs могут также способствовать регенеративным реакциям из ниши нейрогенных стволовых клеток [124]. В дополнение к уменьшению маркеров воспаления введение MSCs в модели неонатального повреждения головного мозга было связано с усилением дифференцировки в сторону нейронов и олигодендроцитов и снижением пролиферации воспалительных клеток после повреждения. Повторное введение дозы через несколько дней после повреждения, по-видимому, усиливало дифференцировку клеток и функциональные исходы [122]. Хотя доклинические исследования, в которых MSCs вводили до и сразу после ТГ, были связаны с улучшением анатомических и функциональных исходов, одно исследование на мышах P9 показало, что введение MSCs через 3 дня после ТГ в течение 4 ч может быть вредным [125]. У новорожденных поросят гипотермия от 1 до 13 ч после ГИ в комбинации с интраназальным введением MSCs через 24 и 48 ч была связана с (i) более быстрой нормализацией аЭЭГ после повреждения; (ii) улучшением энергетического метаболизма мозга на основании данных магнитно-резонансной спектроскопии фосфора-31 (MRS), но не отношения Lac/NAA; (iii) уменьшением общего количества TUNEL-позитивных клеток и увеличением количества олигодендроцитов в белом веществе по сравнению с монотерапией гипотермией [126], но не влияло на серое вещество.

Неизвестно, будут ли эти ограниченные преимущества достигнуты после проведения полного клинического протокола ТГ. В дополнение к неотъемлемым свойствам MSCs и их экзосом дополнительные преимущества могут быть достигнуты за счет модификаций, направленных на усиление продукции определенных нейротрофических факторов [115]. Одним из ключевых вопросов является то, что иммуномодулирующие эффекты MSCs, по-видимому, определяются локальными воспалительными состояниями у хозяина с поляризацией MSCs на провоспалительный или противовоспалительный фенотип в зависимости от исходной воспалительной среды [127]. Следовательно, время введения MSCs может иметь решающее значение для характера терапевтического ответа.

Исследования на людях по использованию клеток hUCB и MSCs все еще находятся на очень ранней стадии. Опубликовано 2 исследования новорожденных с НЭ от умеренной до тяжелой степени, демонстрирующие безопасность и осуществимость сбора и подготовки нуклеарных клеток пуповинной крови [128, 129]. Кроме того, недавно был завершен набор участников (NCT03356821: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03356821) в небольшое открытое одногрупповое исследование фазы I/II, в котором оценивались безопасность и переносимость интраназально вводимых MSCs при перинатальном артериальном ишемическом инсульте (Лечение перинатального артериального инсульта стромальными клетками интраназально, PASSIoN). Наиболее многообещающим исследованием было многоцентровое двойное слепое РКИ фазы II, целью которого была оценка нейропротекторной эффективности аутологичных клеток hUCB у новорожденных с НЭ средней и тяжелой степени. Это исследование было преждевременно остановлено после рандомизации 35 из запланированных 160 новорожденных из-за медленного набора и трудностей с финансированием (NCT02612155: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02612155). В то время как краткосрочные критерии безопасности были обнадеживающими, необходима большая работа, чтобы установить безопасность и эффективность клеточной терапии при повреждении головного мозга у новорожденных.

Мелатонин

Мелатонин (МТ) является эндогенным гормоном, выделяемым эпифизом. Его высвобождение ингибируется световой стимуляцией, поэтому уровни МТ значительно варьируют в течение 24 ч с более высокой физиологической концентрацией в ночное время и более низкой в ​​дневное время [130]. MT легко проникает через ГЭБ [131], а рецепторы MT широко распространены в разных областях мозга [132] и среди большого количества иммунных клеток, включая нейтрофилы, моноциты и микроглию [133]. МТ обладает противовоспалительными свойствами, прежде всего за счет предотвращения активации воспалительных процессов [134] и ингибирования продукции провоспалительных цитокинов. Он также обладает антиоксидантными свойствами в качестве прямого поглотителя свободных радикалов. За счет усиления антиоксидантных ферментов, активации МТ-рецепторов (MT1 и МТ2) [135] и антиапоптотических свойств за счет предотвращения митохондриального высвобождения цитохрома С и фактора, индуцирующего апоптоз [136], МТ является хронобиотическим агентом, который регулирует другие циркадные ритмы, включая экспрессию их генов [137], которые оказывают большое влияние на воспалительные реакции и иммунную функцию [138].

Данные нескольких исследований на животных, в том числе на поросятах, ягнятах, овцах и крысах, продемонстрировали неоспоримые нейропротекторные преимущества МТ как в качестве монотерапии, так и в качестве дополнительной терапии с ТГ. В модели перинатальной асфиксии поросята, получавшие ТГ в комбинации с 30 мг/кг МТ в течение 10 мин после ГИ, имели лучшие маркеры жизнеспособности нейронов на МРТ и сниженные маркеры гибели нейронов по сравнению с теми, кто получал только ТГ [139]. Дальнейшие исследования на поросятах и эмбрионах овец показывают, что польза МТ, по-видимому, критична по времени, зависит от терапевтических уровней (15-30 мг/л), достигаемых в течение 3-4 ч после ГИ, а составы с этанолом в качестве вспомогательного вещества являются наиболее эффективными [140-143].

Совсем недавно небольшие пилотные исследования у младенцев показали возможные нейропротекторные преимущества МТ в качестве дополнительной терапии к ТГ. Первое небольшое РКИ с участием 25 новорожденных с НЭ для изучения долгосрочных эффектов МТ (5 мг/кг внутривенно) в качестве дополнения к ТГ показало, что пациенты, получавшие лечение МТ, имели лучшие когнитивные способности по шкале Бейли-III в возрасте 18 мес по сравнению с теми, кто получал плацебо. Между группами не было различий в выживаемости или заболеваемости детским церебральным параличом. Тем не менее исследование не было достаточно мощным, чтобы обнаружить разницу [144]. Более раннее небольшое исследование также показало улучшение выживаемости с уменьшением патологических неврологических исходов в возрасте 6 мес у пациентов, получавших МТ (в течение 5 дней энтерально в дозе 10 мг/кг) и ТГ по сравнению с группой, которой проводилась только гипотермия [145]. Еще в 2 исследованиях монотерапия МТ перорально сравнивалась с плацебо, и сообщалось о снижении смертности [146, 147] при использовании 8 доз по 10 мг/кг каждые 2 ч и однократной дозы 10 мг/кг. В недавнем систематическом обзоре и метаанализе было описано недостаточное количество РКИ высокого качества по МТ в качестве дополнения к ТГ при НЭ из-за неадекватного размера выборки, субтерапевтических уровней с неопределенной биодоступностью при пероральном приеме у больных новорожденных, отсутствия фармакокинетических исследований и последовательной валидированной оценки результатов [148]. Необходимы крупные клинические исследования МТ.

Исследование "Использование мелатонина для нейропротекции у новорожденных с асфиксией" (MELPRO), первое плацебо-контролируемое исследование III фазы энтерального введения МТ в качестве дополнительной терапии к ТГ, в настоящее время набирает участников, и в нем будет сообщено о первичных неврологических исходах по шкале Бейли-III в возрасте 12 мес и вторичные неврологические исходы через 24 мес, результаты МРТ и аЭЭГ (NCT03806816). 100 новорожденных с НЭ от умеренной до тяжелой степени будут рандомизированы в группу TГ или TГ с 5-дневным курсом энтерально вводимого MT в дозе 10 мг/кг. Биодоступность энтерального МТ может варьировать у больных новорожденных, подвергшихся ТГ; однако сывороточные уровни MT и аутофагия будут измеряться при начале, ежедневно во время TГ, и на 5-й и 7-й дни.

Другие предлагаемые вмешательства включают непсихотропный каннабиноид, каннабидиол (CBD) и аллопуринол. CBD безопасно использовался для лечения судорог, устойчивых к другим ASM, в педиатрической популяции. CBD показал неоднозначные результаты после ГИ, с некоторыми краткосрочными доказательствами пользы после немедленной внутривенной инфузии после ГИ у поросят при нормотермии или TГ [150, 151]. Тем не менее другие исследования не обнаружили доказательств нейропротекции, к тому же при терапии высокими дозами развилась гипотензия [152, 153]. Таким образом, необходимы дальнейшие доклинические исследования, чтобы определить его потенциальную ценность и практические ограничения, прежде чем его можно будет рассматривать как стратегию для клинического применения. Аллопуринол, ингибитор ксантиноксидазы, в настоящее время оценивается в многоцентровом РКИ в 13 европейских центрах в качестве дополнительного лечения совместно с TГ [154].

Заключение

После проведения TГ у значительной части новорожденных с НЭ все еще развивается длительная инвалидность вследствие неврологических нарушений. Таким образом, оптимизация и дальнейшее совершенствование неонатальной интенсивной терапии и нейрореанимации жизненно важны. Дополнительные нейропротекторные стратегии, такие как эритропоэтин, МТ и стволовые клетки, в настоящее время проходят клинические исследования. Последующее наблюдение с момента выписки из больницы в течение всего детства для оптимизации системных и неврологических исходов будет ценным, поскольку может открыть новые возможности для дальнейшей нейропротекторной терапии для предотвращения третичного повреждения головного мозга. Недавно созданное Общество изучения мозга новорожденных (newbornbrainsociety.org) будет играть важную роль в разработке клинических рекомендаций для оптимизации тактики ведения подобных детей, содействия ведению международных регистров и организации/координации многоцентровых исследований для развития этой важной области.

Заявление о обмене данными. Совместное использование данных неприменимо к этой статье, поскольку в ходе данного исследования базы данных не создавались и не анализировались.

Вклад авторов. Все авторы участвовали в составлении проекта статьи и ее критическом редактировании на предмет важного интеллектуального содержания. Каждый автор утвердил окончательный вариант для публикации.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

* От имени Комитета по клиническим рекомендациям и публикациям Общества мозга новорожденных: Бонифачо С.27, Винтермарк П.28, Али Г.29, Чанг Т.30, Чау В.31, Гласс Г.32, Леммон М.33, Массаро А.34, Вустхофф К.35, деВебер Г.36, Пардо А.37, МакКаул М.К.38

27 Неонатология, педиатрия, Медицинская школа Стэнфордского университета, Пало-Альто, Калифорния, США

28 Неонатология, педиатрия/медицина новорожденных, Детская больница Монреаля, Университет Макгилла, Монреаль, Квебек, Канада

29 Неонаталогия, Детская больница Кливлендской клиники, Братенал, Огайо, США

30 Неврология, Детская национальная больница, Вашингтон, округ Колумбия, США

31 Неврология, педиатрия, Больница для больных детей, Торонто, Онтарио, Канада

32 Неврология, педиатрия, эпидемиология и биостатистика, Калифорнийский университет, Сан-Франциско, Калифорния, США

33 Неврология, педиатрия, наука о здоровье населения, Медицинский факультет Университета Дьюка, Дарем, Северная Каролина, США

34 Неонатология, Детская национальная больница и Медицинский факультет Университета Джорджа Вашингтона, Вашингтон, округ Колумбия, США

35 Неврология, детская неврология, Стэнфорд, Стэнфорд, Калифорния, США

36 Неврология, Больница для больных детей, Торонто, Онтарио, Канада

37 Неврология, педиатрия, Детская больница Энн и Роберта Х. Лурье в Чикаго, Чикаго, Иллинойс, США

38 Неврология, Университет Висконсина, Мэдисон, Висконсин, США

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Liu L., et al. Global, regional, and national causes of under-5 mortality in 2000-15: an updated systematic analysis with implications for the sustainable development goals. Lancet. 2016; 388: 3027-35.

2. Fleiss B., Gressens P. Tertiary mechanisms of brain damage: a new hope for treatment of cerebral palsy? Lancet Neurol. 2012; 11: 556-66.

3. Zareen Z., et al. Cytokine dysregulation persists in childhood post neonatal encephalopathy. BMC Neurol. 2020; 20: 115.

4. Azzopardi D., et al. Implementation and conduct of therapeutic hypothermia for perinatal asphyxial encephalopathy in the UK - analysis of national data. PLoS One. 2012; 7: e38504.

5. Shankaran S., et al. Neonatal magnetic resonance imaging pattern of brain injury as a biomarker of childhood outcomes following a trial of hypothermia for neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy. J Pediatr. 2015; 167: 987.e3-93.e3.

6. Jacobs S.E., et al. Cooling for newborns with hypoxic ischaemic encephalopathy. Cochrane Database Syst Rev. 2013. 2013: CD003311.

7. Natarajan G., Pappas A., Shankaran S. Outcomes in childhood following therapeutic hypothermia for neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy (HIE). Semin Perinatol. 2016; 40: 549-55.

8. Wassink G., Gunn E.R., Drury P.P., Bennet L., Gunn A.J. The mechanisms and treatment of asphyxial encephalopathy. Front Neurosci. 2014; 8: 40.

9. Davidson J.O., et al. How long is sufficient for optimal neuroprotection with cerebral cooling after ischemia in fetal sheep? J Cereb Blood Flow Metab. 2018; 38: 1047-59.

10. Alonso-Alconada D., et al. Brain cell death is reduced with cooling by 3.5°C to 5°C but increased with cooling by 8.5°C in a piglet asphyxia model. Stroke. 2015; 46: 275-8.

11. Davidson J.O., et al. How long is too long for cerebral cooling after ischemia in fetal sheep? J Cereb Blood Flow Metab. 2015; 35: 751-8.

12. Shankaran S., et al. Effect of depth and duration of cooling on death or disability at age 18 months among neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy: a randomized clinical trial. JAMA. 2017; 318: 57-67.

13. Edwards A.D., et al. Neurological outcomes at 18 months of age after moderate hypothermia for perinatal hypoxic ischaemic encephalopathy: synthesis and meta-analysis of trial data. BMJ. 2010; 340: c363.

14. Laptook A.R., et al. Effect of therapeutic hypothermia initiated after 6 h of age on death or disability among newborns with hypoxic-ischemic encephalopathy: a randomized clinical trial. JAMA. 2017; 318: 1550-60.

15. Thayyil S., et al. Hypothermia for moderate or severe neonatal encephalopathy in low-income and middle-income countries (HELIX): a randomised controlled trial in India, Sri Lanka, and Bangladesh. Lancet Glob Health. 2021; 9: e1273-85.

16. Wassink G., et al. A working model for hypothermic neuroprotection. J Physiol. 2018; 596: 5641-54.

17. Aslam S., Strickland T., Molloy E.J. Neonatal encephalopathy: need for recognition of multiple etiologies for optimal management. Front Pediatr. 2019; 7: 142.

18. Calkavur S., et al. Genetic factors that influence short-term neurodevelopmental outcome in term hypoxic-ischaemic encephalopathic neonates. J Int Med Res. 2011; 39: 1744-56.

19. Tan E.S. Inborn errors of metabolism presenting as neonatal encephalopathy: practical tips for clinicians. Ann Acad Med Singapore. 2008; 37: 94-3.

20. Wood S., Crawford S., Hicks M., Mohammad K. Hospital-related, maternal, and fetal risk factors for neonatal asphyxia and moderate or severe hypoxicischemic encephalopathy: a retrospective cohort study. J Matern Fetal Neonatal Med. 2021; 34: 1448-53.

21. Tann C.J., et al. Perinatal risk factors for neonatal encephalopathy: an unmatched case-control study. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2018; 103: F250-6.

22. Rossi A.C., Prefumo F. Antepartum and intrapartum risk factors for neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy: a systematic review with meta-analysis. Curr Opin Obstet Gynecol. 2019; 31: 410-7.

23. Oliveira V., et al. Hypothermia for encephalopathy in low-income and middle-income countries: feasibility of whole-body cooling using a low-cost servo-controlled device. BMJ Paediatr Open. 2018; 2: e000245.

24. Kofke W.A. Incrementally applied multifaceted therapeutic bundles in neuroprotection clinical trials- time for change. Neurocrit Care. 2010; 12: 438-44.

25. Williams K.P., Galerneau F. Intrapartum fetal heart rate patterns in the prediction of neonatal acidemia. Am J Obstet Gynecol. 2003; 188: 820-3.

26. Lingappan K., Kaiser J.R., Srinivasan C., Gunn A.J. Relationship between PCO2 and unfavorable outcome in infants with moderate-to-severe hypoxic ischemic encephalopathy. Pediatr Res. 2016; 80: 204-8.

27. Ivy A.S., Clark C.L., Bahm S.M., Meurs K.P., Wusthoff C.J. Improving the identification of neonatal encephalopathy: utility of a web-based video tool. Am J Perinatol. 2017; 34: 520-2.

28. Mohammad K., et al. Hemodynamic instability associated with increased risk of death or brain injury in neonates with hypoxic ischemic encephalopathy. J Neonatal Perinat Med. 2017; 10: 363-70.

29. Ilves P., Kiisk M., Soopõld T., Talvik T. Serum total magnesium and ionized calcium concentrations in asphyxiated term newborn infants with hypoxicischaemic encephalopathy. Acta Paediatr. 2000; 89: 680-5.

30. Wintermark P., Mohammad K., Bonifacio S.L. Proposing a care practice bundle for neonatal encephalopathy during therapeutic hypothermia. Semin Fetal Neonatal Med. 2021; 26: 101303.

31. Roychoudhury S., et al. Implementation of neonatal neurocritical care program improved short-term outcomes in neonates with moderate-to-severe hypoxic ischemic encephalopathy. Pediatr Neurol. 2019; 101: 64-70.

32. Bashir R.A., et al. Implementation of a neurocritical care program: improved seizure detection and decreased antiseizure medication at discharge in neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy. Pediatr Neurol. 2016; 64: 38-43.

33. Goswami I., et al. Introduction of continuous video EEG monitoring into 2 different NICU models by training neonatal nurses. Adv Neonatal Care. 2018; 18: 250-9.

34. Mohammad K., et al. Impact of outreach education program on outcomes of neonates with hypoxic ischemic encephalopathy. Paediatr Child Health. 2020; 26: e215-21.

35. Arriagada S., Huang H., Fletcher K., Giannone P. Prevention of excessive hypothermia in infants with hypoxic ischemic encephalopathy prior to admission to a quaternary care center: a Neonatal Outreach Educational Project. J Perinatol. 2019; 39: 1417-27.

36. Cramer S.C., et al. Harnessing neuroplasticity for clinical applications. Brain. 2011; 134: 1591-609.

37. O’Brien K., et al. Effectiveness of family integrated care in neonatal intensive care units on infant and parent outcomes: a multicentre, multinational, cluster-randomised controlled trial. Lancet Child Adolesc Health, 2018; 2: 245-54.

38. DeMaster D., et al. Nurturing the preterm infant brain: leveraging neuroplasticity to improve neurobehavioral outcomes. Pediatr Res. 2019; 85: 166-75.

39. Maguire C.M., et al. Effects of individualized developmental care in a randomized trial of preterm infants <32 weeks. Pediatrics. 2009; 124: 1021-30.

40. Procianoy R.S., Mendes E.W., Silveira R.C. Massage therapy improves neurodevelopment outcome at two years corrected age for very low birth weight infants. Early Hum Dev. 2010; 86: 7-11.

41. Feldman R., Rosenthal Z., Eidelman A.I. Maternal-preterm skin-to-skin contact enhances child physiologic organization and cognitive control across the first 10 years of life. Biol Psychiatry. 2014; 75: 56-64.

42. Chorna O., et al. Neuroprocessing mechanisms of music during fetal and neonatal development: a role in neuroplasticity and neurodevelopment. Neural Plast. 2019. 2019; 3972918.

43. Braid S., Bernstein J. Improved cognitive development in preterm infants with shared book reading. Neonatal Netw. 2015; 34: 10-7.

44. Shellhaas R.A., Burns J.W., Barks J.D.E., Hassan F., Chervin R.D. Maternal voice and infant sleep in the neonatal intensive care unit. Pediatrics. 2019; 144: e20190288.

45. Smith S.W., Ortmann A.J., Clark W.W. Noise in the neonatal intensive care unit: a new approach to examining acoustic events. Noise Health. 2018; 20: 121-30.

46. Shellhaas R.A., et al. Neonatal sleep-wake analyses predict 18-month neurodevelopmental outcomes. Sleep. 2017; 40: zsx144.

47. Forcada-Guex M., Pierrehumbert B., Borghini A., Moessinger A., Muller-Nix C. Early dyadic patterns of mother-infant interactions and outcomes of prematurity at 18 months. Pediatrics. 2006; 118: e107-14.

48. Osmond E., et al. Neonatal seizures: magnetic resonance imaging adds value in the diagnosis and prediction of neurodisability. Acta Paediatr. 2014; 103: 820-6.

49. Soul J.S. Acute symptomatic seizures in term neonates: etiologies and treatments. Semin Fetal Neonatal Med. 2018; 23: 183-90.

50. Glass H.C., et al. Contemporary profile of seizures in neonates: a prospective cohort study. J Pediatr. 2016; 174: 98-103.e101.

51. Shellhaas R.A., et al. The American Clinical Neurophysiology Society’s Guideline on continuous electroencephalography monitoring in neonates. J Clin Neurophysiol. 2011; 28: 611-7.

52. Massey S.L., Jensen F.E., Abend N.S. Electroencephalographic monitoring for seizure identification and prognosis in term neonates. Semin Fetal Neonatal Med. 2018; 23: 168-74.

53. Pavel A.M., et al. A machine-learning algorithm for neonatal seizure recognition: a multicentre, randomised, controlled trial. Lancet Child Adolesc Health. 2020; 4: 740-9.

54. Hellström-Westas L., Boylan G., Agren J. Systematic review of neonatal seizure management strategies provides guidance on anti-epileptic treatment. Acta Paediatr. 2015; 104: 123-9.

55. Guidotti I., et al. Hypothermia reduces seizure burden and improves neurological outcome in severe hypoxic-ischemic encephalopathy: an observational study. Dev Med Child Neurol. 2016; 58: 1235-41.

56. Srinivasakumar P., et al. Therapeutic hypothermia in neonatal hypoxic ischemic encephalopathy: electrographic seizures and magnetic resonance imaging evidence of injury. J Pediatr. 2013; 163: 465-70.

57. Low E., et al. Cooling and seizure burden in term neonates: an observational study. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2012; 97: F267.

58. Davidson J.O., et al. Non-additive effects of delayed connexin hemichannel blockade and hypothermia after cerebral ischemia in near-term fetal sheep. J Cereb Blood Flow Metab. 2015; 35: 2052-61.

59. Holmes G.L. The long-term effects of neonatal seizures. Clin Perinatol. 2009; 36: 901-4.

60. Wirrell E.C., Armstrong E.A., Osman L.D., Yager J.Y. Prolonged seizures exacerbate perinatal hypoxic-ischemic brain damage. Pediatr Res. 2001; 50: 445-54.

61. Yager J.Y., Armstrong E.A., Jaharus C., Saucier D.M., Wirrell E.C. Preventing hyperthermia decreases brain damage following neonatal hypoxic-ischemic seizures. Brain Res. 2004; 1011: 48-57.

62. Wyatt J.S., et al. Determinants of outcomes after head cooling for neonatal encephalopathy. Pediatrics. 2007; 119: 912-21.

63. Laptook A., et al. Elevated temperature after hypoxic-ischemic encephalopathy: risk factor for adverse outcomes. Pediatrics. 2008; 122: 491-9.

64. Tan W.K., Williams C.E., Gunn A.J., Mallard C.E., Gluckman P.D. Suppression of postischemic epileptiform activity with MK-801 improves neural outcome in fetal sheep. Ann Neurol. 1992; 32: 677-82.

65. Kharoshankaya L. et al. Seizure burden and neurodevelopmental outcome in neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy. Dev Med Child Neurol. 2016; 58: 1242-8.

66. Glass H.C., et al. Clinical neonatal seizures are independently associated with outcome in infants at risk for hypoxic-ischemic brain injury. J Pediatr. 2009; 155: 318-23.

67. Srinivasakumar P., et al. Treating EEG seizures in hypoxic ischemic encephalopathy: a randomized controlled trial. Pediatrics. 2015; 136: e1302-9.

68. van Rooij L.G., et al. Effect of treatment of subclinical neonatal seizures detected with aEEG: randomized, controlled trial. Pediatrics. 2010; 125: e358-66.

69. Soul J.S., et al. Recommendations for the design of therapeutic trials for neonatal seizures. Pediatr Res. 2019; 85: 943-54.

70. Painter M.J., et al. Phenobarbital compared with phenytoin for the treatment of neonatal seizures. N Engl J Med. 1999; 341: 485-9.

71. El-Dib M., Soul J.S. The use of phenobarbital and other anti-seizure drugs in newborns. Semin Fetal Neonatal Med. 2017; 22: 321-7.

72. Soul J.S., et al. A pilot randomized, controlled, double-blind trial of bumetanide to treat neonatal seizures. Ann Neurol. 2021; 89: 327-40.

73. Sharpe C., et al. Levetiracetam versus phenobarbital for neonatal seizures: a randomized controlled trial. Pediatrics. 2020; 145: e20193182.

74. Boylan G.B., et al. Second-line anticonvulsant treatment of neonatal seizures: a video-EEG monitoring study. Neurology. 2004; 62: 486-8.

75. Castro Conde J.R., Hernández Borges A.A., Doménech Martínez E., González Campo C., Perera Soler R. Midazolam in neonatal seizures with no response to phenobarbital. Neurology. 2005; 64: 876-9.

76. Weeke L.C., et al. Lidocaine response rate in aEEG-confirmed neonatal seizures: retrospective study of 413 full-term and preterm infants. Epilepsia. 2016; 57: 233-42.

77. Pressler R.M., et al. Bumetanide for the treatment of seizures in newborn babies with hypoxic ischaemic encephalopathy (NEMO): an open-label, dose finding, and feasibility phase 1/2 trial. Lancet Neurol. 2015; 14: 469-77.

78. Koh S., Tibayan F.D., Simpson J.N., Jensen F.E. Nbqx or topiramate treatment after perinatal hypoxia-induced seizures prevents later increases in seizure-induced neuronal injury. Epilepsia. 2004; 45: 569-75.

79. Glass H.C., Poulin C., Shevell M.I. Topiramate for the treatment of neonatal seizures. Pediatr Neurol. 2011; 44: 439-42.

80. Nuñez-Ramiro A., et al. Topiramate plus cooling for hypoxic-ischemic encephalopathy: a randomized, controlled, multicenter, double-blinded trial. Neonatology. 2019; 116: 76-84.

81. van den Broek M.P., et al. Pharmacokinetics and clinical efficacy of phenobarbital in asphyxiated newborns treated with hypothermia: a thermopharmacological approach. Clin Pharmacokinet. 2012; 51: 671-9.

82. Shellhaas R.A., Ng C.M., Dillon C.H., Barks J.D., Bhatt-Mehta V. Population pharmacokinetics of phenobarbital in infants with neonatal encephalopathy treated with therapeutic hypothermia. Pediatr Crit Care Med. 2013; 14: 194-202.

83. Bittigau P., et al. Antiepileptic drugs and apoptotic neurodegeneration in the developing brain. Proc Natl Acad Sci USA. 2002; 99: 15 089-94.

84. Forcelli P.A., Kim J., Kondratyev A., Gale K. Pattern of antiepileptic drug-induced cell death in limbic regions of the neonatal rat brain. Epilepsia. 2011; 52: e207-11.

85. Zhou K.Q., et al. Treating seizures after hypoxic-ischemic encephalopathy-current controversies and future directions. Int J Mol Sci. 2021; 22: 7121.

86. Kilicdag H., et al. The effect of levetiracetam on neuronal apoptosis in neonatal ratmodel of hypoxic ischemic brain injury. Early Hum Dev. 2013; 89: 355-60.

87. Komur M., et al. Neuroprotective effect of levetiracetam on hypoxic ischemic brain injury in neonatal rats. Childs Nerv Syst. 2014; 30: 1001-9.

88. Gonzalez F.F., et al. Erythropoietin increases neurogenesis and oligodendrogliosis of subventricular zone precursor cells after neonatal stroke. Stroke. 2013; 44: 753-8.

89. Shingo T., Sorokan S.T., Shimazaki T., Weiss S. Erythropoietin regulates the in vitro and in vivo production of neuronal progenitors by mammalian forebrain neural stem cells. J Neurosci. 2001; 21: 9733-43.

90. O’Dea M.I. et al. Altered cytokine endotoxin responses in neonatal encephalopathy predict MRI outcomes. Front Pediatr. 2021; 9: 734540.

91. O’Hare F.M., et al. Serial cytokine alterations and abnormal neuroimaging in newborn infants with encephalopathy. Acta Paediatr. 2017; 106: 561-7.

92. Ruth V., Widness J.A., Clemons G., Raivio K.O. Postnatal changes in serum immunoreactive erythropoietin in relation to hypoxia before and after birth. J Pediatr. 1990; 116: 950-4.

93. Hagag A.A., El Frargy M.S., Abd El-Latif A.E. Study of cord blood erythropoietin, leptin and adiponectin levels in neonates with hypoxic ischemic encephalopathy. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2020; 20: 213-20.

94. Teramo K.A., Klemetti M.M., Widness J.A. Robust increases in erythropoietin production by the hypoxic fetus is a response to protect the brain and other vital organs. Pediatr Res. 2018; 84: 807-12.

95. van der Kooij M.A., Groenendaal F., Kavelaars A., Heijnen C.J., van Bel F. Neuroprotective properties and mechanisms of erythropoietin in in vitro and in vivo experimental models for hypoxia/ischemia. Brain Res Rev. 2008; 59: 22-33.

96. Kellert B.A., McPherson R.J., Juul S.E. A comparison of high-dose recombinant erythropoietin treatment regimens in brain-injured neonatal rats. Pediatr Res. 2007; 61: 451-5.

97. Weber A., et al. Neuronal damage after moderate hypoxia and erythropoietin. Neurobiol Dis. 2005; 20: 594-600.

98. Juul S.E., et al. Erytropoietin concentrations in cerebrospinal fluid of nonhuman primates and fetal sheep following high-dose recombinant erythropoietin. Biol Neonate. 2004; 85: 138-44.

99. Statler P.A., McPherson R.J., Bauer L.A., Kellert B.A., Juul S.E. Pharmacokinetics of high-dose recombinant erythropoietin in plasma and brain of neonatal rats. Pediatr Res. 2007; 61: 671-5.

100. Wassink G., et al. Recombinant erythropoietin does not augment hypothermic white matter protection after global cerebral ischaemia in near-term fetal sheep. Brain Commun. 2021; 3: fcab172.

101. Wassink G., et al. Non-additive effects of adjunct erythropoietin therapy with therapeutic hypothermia after global cerebral ischaemia in near-term fetal sheep. J Physiol. 2020; 598: 999-1015.

102. Malla R.R., Asimi R., Teli M.A., Shaheen F., Bhat M.A. Erythropoietin monotherapy in perinatal asphyxia with moderate to severe encephalopathy: a randomized placebo-controlled trial. J Perinatol. 2017; 37: 596-601.

103. Zhu C., et al. Erythropoietin improved neurologic outcomes in newborns with hypoxic-ischemic encephalopathy. Pediatrics. 2009; 124: e218-26.

104. Wu Y.W., et al. High-dose erythropoietin and hypothermia for hypoxic-ischemic encephalopathy: a phase II trial. Pediatrics. 2016; 137: e20160191.

105. Massaro A.N., et al. Plasma biomarkers of brain injury in neonatal hypoxicischemic encephalopathy. J Pediatr. 2018; 194: 67.e61-75.e61.

106. Wu Y.W., et al. Trial of erythropoietin for hypoxic-ischemic encephalopathy in newborns. N Engl J Med. 2022; 387: 148-59.

107. University of Sidney, National Health and Medical Research Council, Australia. PAEAN - Erythropoietin for Hypoxic Ischaemic Encephalopathy in Newborns. 2016. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03079167

108. University of Utah, Darbe Administration in Newborns Undergoing Cooling for Encephalopathy. 2015. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01471015

109. University of New M. & University of U. Mild Encephalopathy in the Newborn Treated With Darbepoetin. 2021. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03071861

110. Kurtzberg J. A history of cord blood banking and transplantation. Stem Cells Transl Med. 2017; 6: 1309-11.

111. Wang X., et al. Effect of umbilical cord mesenchymal stromal cells on motor functions of identical twins with cerebral palsy: pilot study on the correlation of efficacy and hereditary factors. Cytotherapy. 2015; 17: 224-31.

112. Wang Y., Chen X., Cao W., Shi Y. Plasticity of mesenchymal stem cells in immunomodulation: pathological and therapeutic implications. Nat Immunol. 2014; 15: 1009-16.

113. Cunningham C.J., Redondo-Castro E., Allan S.M. The therapeutic potential of the mesenchymal stem cell secretome in ischaemic stroke. J Cereb Blood Flow Metab. 2018; 38: 1276-92.

114. Fisher S.A., et al. Mesenchymal stromal cells as treatment or prophylaxis for acute or chronic graft-versus-host disease in haematopoietic stem cell transplant (HSCT) recipients with a haematological condition. Cochrane Database Syst Rev. 2019; 1: CD009768.

115. Vaes J.E.G., et al. The potential of stem cell therapy to repair white matter injury in preterm infants: lessons learned from experimental models. Front Physiol. 2019; 10: 540.

116. Vu Q., Xie K., Eckert M., Zhao W., Cramer S.C. Meta-analysis of preclinical studies of mesenchymal stromal cells for ischemic stroke. Neurology. 2014; 82: 1277-86.

117. Meier C., et al. Spastic paresis after perinatal brain damage in rats is reduced by human cord blood mononuclear cells. Pediatr Res. 2006; 59: 244-9.

118. Rosenkranz K., Meier C. Umbilical cord blood cell transplantation after brain ischemia - from recovery of function to cellular mechanisms. Ann Anat. 2011; 193: 371-9.

119. Rosenkranz K., et al. Transplantation of human umbilical cord blood cells mediated beneficial effects on apoptosis, angiogenesis and neuronal survival after hypoxic-ischemic brain injury in rats. Cell Tissue Res. 2012; 348: 429-38.

120. McDonald C.A., et al. Effects of umbilical cord blood cells, and subtypes, to reduce neuroinflammation following perinatal hypoxic-ischemic brain injury. J Neuroinflamm. 2018; 15: 47.

121. van Velthoven C.T., Kavelaars A., van Bel F., Heijnen C.J. Mesenchymal stem cell treatment after neonatal hypoxic-ischemic brain injury improves behavioral outcome and induces neuronal and oligodendrocyte regeneration. Brain Behav Immun. 2010; 24: 387-93.

122. van Velthoven C.T., Kavelaars A., van Bel F., Heijnen C.J. Repeated mesenchymal stem cell treatment after neonatal hypoxia-ischemia has distinct effects on formation and maturation of new neurons and oligodendrocytes leading to restoration of damage, corticospinal motor tract activity, and sensorimotor function. J Neurosci. 2010; 30: 9603-11.

123. Nair S., et al. Neuroprotection offered by mesenchymal stem cells in perinatal brain injury: role of mitochondria, inflammation, and reactive oxygen species. J Neurochem. 2021; 158: 59-73.

124. Kaminski N., et al. Mesenchymal stromal cell-derived extracellular vesicles reduce neuroinflammation, promote neural cell proliferation and improve oligodendrocyte maturation in neonatal hypoxic-ischemic brain injury. Front Cell Neurosci. 2020; 14: 601176.

125. Herz J., et al. Interaction between hypothermia and delayed mesenchymal stem cell therapy in neonatal hypoxic-ischemic brain injury. Brain Behav Immun. 2018; 70: 118-30.

126. Robertson N.J., et al. Human umbilical cord mesenchymal stromal cells as an adjunct therapy with therapeutic hypothermia in a piglet model of perinatal asphyxia. Cytotherapy. 2021; 23: 521-35.

127. Bernardo M.E., Fibbe W.E. Mesenchymal stromal cells and hematopoietic stem cell transplantation. Immunol Lett. 2015; 168: 215-21.

128. Cotten C.M., et al. Feasibility of autologous cord blood cells for infants with hypoxic-ischemic encephalopathy. J Pediatr. 2014; 164: 973.e1-9.e1.

129. Tsuji M., et al. Autologous cord blood cell therapy for neonatal hypoxicischaemic encephalopathy: a pilot study for feasibility and safety. Sci Rep. 2020; 10: 4603.

130. Reiter R.J. Pineal melatonin: cell biology of its synthesis and of its physiological interactions. Endocr Rev. 1991; 12: 151-80.

131. Tarocco A., et al. Melatonin as a master regulator of cell death and inflammation: molecular mechanisms and clinical implications for newborn care. Cell Death Dis. 2019; 10: 317.

132. Ng K.Y., Leong M.K., Liang H., Paxinos G. Melatonin receptors: distribution in mammalian brain and their respective putative functions. Brain Struct Funct. 2017; 222: 2921-39.

133. Calvo J.R., González-Yanes C., Maldonado M.D. The role of melatonin in the cells of the innate immunity: a review. J Pineal Res. 2013; 55: 103-20.

134. Hardeland R. Melatonin and inflammation-story of a double-edged blade. J Pineal Res. 2018; 65: e12525.

135. Reiter R.J., et al. Melatonin as an antioxidant: under promises but over delivers. J Pineal Res. 2016; 61: 253-78.

136. Sun F.Y., et al. Neuroprotection by melatonin against ischemic neuronal injury associated with modulation of DNA damage and repair in the rat following a transient cerebral ischemia. J Pineal Res. 2002; 33: 48-56.

137. Vriend J., Reiter R.J. Melatonin feedback on clock genes: a theory involving the proteasome. J Pineal Res. 2015; 58: 1-11.

138. Curtis A.M., Bellet M.M., Sassone-Corsi P., O’Neill L.A. Circadian clock proteins and immunity. Immunity. 2014; 40: 178-86.

139. Robertson N.J., et al. Melatonin augments hypothermic neuroprotection in a perinatal asphyxia model. Brain. 2013; 136: 90-105.

140. Aridas J.D., et al. Melatonin augments the neuroprotective effects of hypothermia in lambs following perinatal asphyxia. J Pineal Res. 2021; 71: e12744.

141. Pang R., et al. Melatonin and/or erythropoietin combined with hypothermia in a piglet model of perinatal asphyxia. Brain Commun. 2020; 3: fcaa211.

142. Robertson N.J., et al. Melatonin as an adjunct to therapeutic hypothermia in a piglet model of neonatal encephalopathy: a translational study. Neurobiol Dis. 2019; 121: 240-51.

143. Robertson N.J., et al. High-dose melatonin and ethanol excipient combined with therapeutic hypothermia in a newborn piglet asphyxia model. Sci Rep. 2020; 10: 3898.

144. Jerez-Calero A., et al. Hypothermia plus melatonin in asphyctic newborns: a randomized-controlled pilot study. Pediatr Crit Care Med. 2020; 21: 647-55.

145. Aly H., et al. Melatonin use for neuroprotection in perinatal asphyxia: a randomized controlled pilot study. J Perinatol. 2015; 35: 186-91.

146. Fulia F., et al. Increased levels of malondialdehyde and nitrite/nitrate in the blood of asphyxiated newborns: reduction by melatonin. J Pineal Res. 2001; 31: 343-9.

147. Ahmad Q.M., Chishti A.L., Waseem N. Role of melatonin in management of hypoxic ischaemic encephalopathy in newborns: a randomized control trial. J Pak Med Assoc. 2018; 68: 1233-7.

148. Ahmed J., Pullattayil S.A., Robertson N.J., More K. Melatonin for neuroprotection in neonatal encephalopathy: a systematic review & meta-analysis of clinical trials. Eur J Paediatr Neurol. 2021; 31: 38-45.

149. Moreira G.A., Moraes Neto R., Ribeiro R.G., Crippa A.C.S. Cannabidiol for the treatment of refractory epilepsy in children: a critical review of the literature. Rev Paul Pediatr. 2022; 41: e2021197.

150. Lafuente H., et al. Effects of cannabidiol and hypothermia on short-term brain damage in new-born piglets after acute hypoxia-ischemia. Front Neurosci. 2016; 10: 323.

151. Barata L., et al. Neuroprotection by cannabidiol and hypothermia in a piglet model of newborn hypoxic-ischemic brain damage. Neuropharmacology. 2019; 146: 1-11.

152. Garberg H.T., et al. Short-term effects of cannabidiol after global hypoxiaischemia in newborn piglets. Pediatr Res. 2016; 80: 710-8.

153. Garberg H.T., et al. High-dose cannabidiol induced hypotension after global hypoxia-ischemia in piglets. Neonatology. 2017; 112: 143-9.

154. Maiwald C.A., et al. Effect of allopurinol in addition to hypothermia treatment in neonates for hypoxic-ischemic brain injury on neurocognitive outcome

(Albino): study protocol of a blinded randomized placebo-controlled parallel group multicenter trial for superiority (phase III). BMC Pediatr. 2019; 19: 210.

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Дегтярев Дмитрий Николаевич
Доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной работе ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, заведующий кафедрой неонатологии Клинического института детского здоровья имени Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет), председатель Этического комитета Российского общества неонатологов, Москва, Российская Федерация
Вскрытие
Медицина сегодня
II конференция InteDeCo 2022 "Интегративная дерматовенерология и косметология.

Масштабное событие в области дерматовенерологии и косметологии - II конференция InteDeCo 2022 "Интегративная дерматовенерология и косметология. Новые стандарты взаимодействия" - состоится 16-17 декабря 2022 года. Программа мероприятия пройдет на современной...

С 7 по 8 декабря 2022 года на сайте www.online-romgconference.ru состоится Научно-практическая онлайн-конференция РОМГ "Новые технологии в диагностике и лечении наследственных болезней"

С 7 по 8 декабря 2022 года на сайте www.online-romgconference.ru состоится Научно-практическая онлайн-конференция РОМГ "Новые технологии в диагностике и лечении наследственных болезней" Одно из важнейших событий для профессионального сообщества медицинских генетиков...

I Международная школа "Диагностика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний: настоящее и будущее" 15 декабря 2022 года, г. Санкт-Петербург

I Международная школа "Диагностика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний: настоящее и будущее" 15 декабря 2022 года, г. Санкт-Петербург Сердечно-сосудистые заболевания уверенно занимают лидирующие позиции среди причин, ежегодно уносящих миллионы человеческих жизней....


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»