Кофеина цитрат в неонатологии: история применения, особенности фармакодинамики и фармакокинетики, клинические эффекты, режимы дозирования (обзор литературы)

Резюме

Кофеина цитрат - наиболее распространенное фармакологическое средство для лечения апноэ у недоношенных новорожденных. В обзоре кратко освещены вопросы истории применения кофеина цитрата, представлены современные сведения о краткосрочных и долгосрочных эффектах использования данного лекарственного препарата, его эффективности, безопасности и режимах дозирования у недоношенных новорожденных. Методологической основой данной работы стал анализ релевантных исследований, опубликованных за последние 50 лет в периодических журналах, входящих в международные базы данных PubMed, Cochrane Library, EMBASE, Web of Science, Chinese Biomedical Literature. Данный обзор дает возможность выделить наиболее актуальные перспективы дальнейших исследований по представленной теме.

Ключевые слова:кофеина цитрат; апноэ недоношенных; недоношенные новорожденные

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки.

Для цитирования: Ленюшкина А.А., Андреев А.В., Шарафутдинова Д.Р., Крог-Йенсен О.А. Кофеина цитрат в неонатологии: история применения, особенности фармакодинамики и фармакокинетики, клинические эффекты, режимы дозирования (обзор литературы) // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2023. Т. 11, № 1. С. 76-82. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-2402-2023-11-1-76-82

Статья поступила в редакцию 20.02.2023. Принята в печать 16.03.2023.

Препараты группы метилксантинов назначают недоношенным детям для предотвращения апноэ и уменьшения потребности в инвазивной искусственной вентиляции легких (ИВЛ) на протяжении более 50 лет, с 1970-х гг. [1]. Кофеина цитрат является препаратом первого выбора среди других метилксантинов из-за его более длительного периода полураспада, более широкого терапевтического диапазона, экономической эффективности и меньшей потребности в мониторинге концентрации по сравнению с другими препаратами данной группы, в частности с теофиллином [2] и аминофиллином [3].

Цель обзора - представить современные данные об использовании кофеина цитрата у недоношенных детей, уделяя внимание истории его применения, особенностям фармакодинамики и фармакокинетики, известным в настоящее время его кратко- и долгосрочным клиническим эффектам, профилю безопасности, режимам дозирования и направлениям дальнейших исследований.

Апноэ недоношенных является одной из клинически значимых проблем при выхаживании преждевременно родившихся детей и определяется как дыхательные паузы >20 с или паузы <20 с, связанные с брадикардией (<100 в минуту), центральным цианозом, или сатурацией <85% у новорожденных, родившихся раньше 37-й недели беременности, и без других расстройств, вызывающих апноэ. Частота регистрации апноэ увеличивается по мере уменьшения гестационного возраста (ГВ), от 7% новорожденных, рожденных при сроке гестации 34-35 нед, до почти 100% у новорожденных, родившихся до завершения 29-й недели [4]. Наличие апноэ существенно влияет на продолжительность госпитализации [5]. Эпизоды задержки дыхания продолжительностью >20 с обычно сопровождаются брадикардией и/или десатурацией, что, в свою очередь, может привести к нарушениям церебральной гемодинамики, влияющим на развитие нервной системы [4]. Кроме того, при ретроспективном анализе данных о крайне недоношенных новорожденных продолжительные эпизоды гипоксемии в течение первых 3 мес после рождения были связаны с рядом неблагоприятных исходов, включая более высокую смертность к 36-й неделе постконцептуального возраста, двигательные нарушения, задержку когнитивного или речевого развития, тяжелую потерю слуха и двустороннюю слепоту [6]. В тяжелых случаях апноэ также может потребоваться проведение ИВЛ. Пролонгированная ИВЛ у недоношенных детей повышает вероятность развития неблагоприятных легочных и внелегочных исходов, включая бронхолегочную дисплазию (БЛД). Современные международные консенсусные рекомендации уделяют особое внимание стратегиям неинвазивной респираторной терапии, подчеркивая их особую значимость при выхаживании крайне недоношенных новорожденных, а также тот факт, что терапия метилксантинами является одним из средств повышения эффективности неинвазивной респираторной поддержки. Европейский консенсус по ведению недоношенных с респираторным дистресс-синдромом (РДС) пересмотра 2022 г. [7] рекомендует рутинное назначение кофеина всем недоношенным новорожденным ГВ <32 нед.

История применения

В 1973 г. J. Kuzemko и J. Paala сообщили об уменьшении апноэ у 10 недоношенных детей после введения суппозиториев аминофиллина по 5 мг [8]. 4 года спустя J.V. Aranda и соавт. опубликовали первое исследование применения кофеина, в котором 18 недоношенным детям с апноэ вводили кофеина цитрат и наблюдали заметное сокращение приступов - в среднем с 14 до 2 за сутки после лечения [9]. Авторы отметили, что их цель состояла в поддержании концентрации препарата в плазме в диапазоне от 5 до 20 мг/л. Эта целевая концентрация была основана на сходных концентрациях теофиллина в плазме, которые эффективны для устранения обструкции дыхательных путей у взрослых пациентов с бронхиальной астмой и токсичностью, наблюдаемой при концентрации в плазме выше 20 мг/л [10]. В 1979 г. J.V. Aranda и соавт. предоставили дополнительные данные о фармакокинетическом профиле лекарственного средства и рекомендовали использовать нагрузочную дозу цитрата кофеина 20 мг/кг с последующей поддерживающей дозой 5 мг/кг в течение 24 ч [11].

В 2000 г. в США было проведено двойное слепое рандомизированное исследование эффективности цитрата кофеина [12] с использованием режима дозирования, первоначально рекомендованного J.V. Aranda и соавт. (нагрузочная доза 20 мг/кг, затем 5 мг/кг в cутки) [9]. В этом исследовании 85 недоношенных новорожденных ГВ от 28 до 32 нед и в возрасте не менее 24 ч жизни были рандомизированы на группу детей, которым назначался кофеина цитрат, и группу получавших плацебо в течение 10 дней. Лечение кофеином привело к снижению числа случаев апноэ более чем в 2 раза (р=0,02) и полному устранению апноэ у 24% новорожденных, получавших кофеин, по сравнению с группой плацебо, в которой такого эффекта не наблюдалось. Концентрация кофеина в сыворотке варьировала от 4,5 до 16,5 мг/л, что соответствует целевому диапазону от 5 до 20 мг/л, предложенному J.V. Aranda и соавт. Это исследование было использовано Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) в качестве маркированного показания приема кофеина для краткосрочного лечения апноэ недоношенных у новорожденных ГВ от 28 до 33 нед. В инструкции к лекарственному средству FDA был рекомендован следующий режим дозирования: нагрузочная доза 20 мг/кг цитрата кофеина с последующей поддерживающей дозой кофеина 5 мг/кг каждые 24 ч [13]. Аналогичный режим дозирования был одобрен Европейским агентством по лекарственным средствам [14].

Механизмы действия

Кофеина цитрат - триметилксантин, являющийся специфическим ингибитором по крайней мере двух аденозиновых рецепторов (подтипы А1 и А2а), которые присутствуют в различных органах и тканях, в том числе в центральной нервной системе (ЦНС). Известно, что активация и увеличение количества аденозиновых рецепторов ассоциированы с развитием и интенсификацией воспалительных процессов. Блокируя эти рецепторы, кофеин проявляет наиболее важные фармакологические эффекты у недоношенных новорожденных [15].

Кофеин также является ингибитором фосфодиэстеразы и предотвращает распад циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Повышенный уровень цАМФ приводит к стимуляции ЦНС. Однако, учитывая слабую антифосфодиэстеразную активность кофеина, для реализации данного эффекта требуется высокая концентрация препарата [16].

Третьим механизмом действия кофеина цитрата является возможность связываться с кальциевыми каналами и высвобождать кальций из внутриклеточного компартмента, ингибируя нейротрансмиссию. Однако доза, необходимая для этих эффектов, может быть токсичной для новорожденных [17].

Фармакокинетика и фармакодинамика

Кофеин быстро и полностью всасывается при пероральном приеме. Он метаболизируется ферментами печени, функциональная степень зрелости которых пропорциональна увеличению ГВ. Следовательно, метаболизм кофеина у недоношенных новорожденных происходит значительно медленнее, чем у детей и взрослых [18]. Стоит отметить, что большинство исследований, изучающих метаболизм кофеина у недоношенных новорожденных, были проведены с 1970-х по 1990-е гг. Метаболизм кофеина происходит главным образом с помощью CYP1A2, с последующим N-деметилированием в положениях 1, 3 и 7 и гидроксилированием в положении 8. N7-деметилирование (преобладающий процесс у недоношенных новорожденных) полноценно развивается к 4 мес жизни [19], ацетилирование с помощью N-ацетилтрансферазы (NAT2) - к 1 году постнатального возраста [20], а активность 8-гидроксилирования начинается уже с 1-го месяца [21]. Период полувыведения кофеина у недоношенных новорожденных достаточно велик и составляет от 65 до 102 ч. Эта особенность сохраняется вплоть до 38 нед постконцептуального возраста до достижения зрелости печеночной биотрансформации [22]. Установлено, что скорость метаболизма кофеина у недоношенных новорожденных девочек выше, чем у мальчиков [19]. Зависимость кофеина от монооксигеназы цитохрома Р450 делает его восприимчивым к взаимодействию с препаратами, которые являются субстратом, ингибируют или индуцируют этот печеночный фермент. Такие препараты, как кетоконазол и циметидин, ингибируют метаболизм кофеина, поэтому при одновременном применении этих лекарственных средств могут потребоваться более низкие дозы кофеина. С другой стороны, противосудорожные препараты, такие как фенитоин и фенобарбитон, усиливают метаболизм кофеина, и могут потребоваться более высокие дозы кофеина при их совместном применении [18, 23].

Пиковая концентрация кофеина в плазме как при пероральном, так и при внутривенном введении практически одинакова и достигается, как правило, в течение 30 мин - 2 ч от введения препарата. Коррекция дозы лекарственного средства при переходе с парентеральных способов введения на пероральный прием не требуется. Клиренс увеличивается нелинейно с увеличением постнатального возраста, достигая своего плато через 120 дней, а объем распределения увеличивается линейно с увеличением массы тела [24]. Биодоступность перорального введения препарата на фоне кормления не нарушается.

Почечный путь экскреции лекарственного вещества является основным у новорожденных, которые выводят более 85% препарата с мочой в неизмененном виде [25], тогда как у взрослых через почки выводится только 2-4% [26]. Период полувыведения начинает уменьшаться с рождения и достигает стабильных значений в возрасте 60 нед корригированного возраста [17, 27], выведение кофеина печенью постепенно увеличивается в результате развития монооксигеназной системы цитохрома Р450.

В частности, к особенностям кофеина цитрата относятся широкая межиндивидуальная фармакодинамическая изменчивость и широкий терапевтический индекс у недоношенных новорожденных. Пороговые значения измеряемой эффективности в отношении дыхательного центра у недоношенных детей были зарегистрированы при уровне кофеина в плазме около 2 мг/л. При таких низких уровнях кофеин конкурентно ингибирует рецепторы аденозина (подтипы A1 и A2A). Порог токсичности плохо определен и, возможно, достигает 60 мг/л, что может привести к летальному исходу у взрослых. Высокие дозы кофеина могут лучше контролировать апноэ. Однако при высоких системных концентрациях препарата фармакодинамические действия кофеина становятся более сложными. Они включают ингибирование рецепторов гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и холинергических рецепторов в дополнение к ингибированию аденозиновых рецепторов, мобилизацию внутриклеточного кальция и действия на адренергическую, дофаминергическую и фосфодиэстеразную системы [28]. Роль фармакогеномных факторов как детерминант фармакологического ответа у новорожденных и клинических эффектов еще предстоит изучить.

Клинические эффекты

Кофеин стимулирует дыхательный центр, повышая его чувствительность к гиперкапнии [18]. Это, в свою очередь, приводит к увеличению средней частоты дыхания и дыхательного объема, улучшению легочного кровотока, лучшей чувствительности рецепторов к углекислому газу, к усилению функции диафрагмы и характера дыхания. В исследовании E.E. Williams и соавт. продемонстрировано, что у недоношенных новорожденных ГВ <34 нед после внутривенного введения нагрузочной дозы цитрата кофеина отмечается как кратковременное увеличение электрической активности диафрагмы, так и активация дыхательной функции [на 20-й минуте отмечалось увеличение минутного объема вентиляции (p=0,034) и снижение пикового давления на вдохе (p=0,049)] [29].

Кофеина цитрат действует в отношении ЦНС в основном как центральный стимулятор, однако известно, что блокирующее действие кофеина на аденозин вторично влияет на несколько других нейротрансмиттеров в головном мозге, таких как дофамин, серотонин, норадреналин, ацетилхолин, ГАМК и т.д., что может обусловить в том числе снотворный и седативный эффекты [30, 31]. Кофеин стимулирует клетки миокарда и увеличивает частоту сердечных сокращений (ЧСС), сердечный выброс, ударный объем и среднее артериальное давление (АД). В проспективном исследовании вариабельности ритма сердца у детей раннего возраста с апноэ недоношенных показано, что кофеин не оказывает воздействия на вариабельность сердечного ритма, ЧСС и АД в обычных дозах, вводимых недоношенным новорожденным [32]. Кофеин стимулирует диурез за счет усиления почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации, увеличивает клиренс креатинина и экскрецию кальция с мочой, не вызывая изменений концентрации натрия, калия, фосфора или кальция в сыворотке [33, 34]. Последний эффект в первую очередь опосредован его аденозин-антагонистической активностью в почках. Также кофеин увеличивает скорость основного обмена, усиливает секрецию катехоламинов и изменяет гомеостаз глюкозы. Кофеин стимулирует иммунную систему за счет антагонизма к аденозиновым рецепторам, поскольку аденозиновые рецепторы экспрессируются в том числе и на иммунных клетках [35, 36]. В терапевтической дозе кофеин оказывает противовоспалительное действие за счет снижения уровня цитокинов, таких как интерлейкин-6 (ИЛ-6) и фактор некроза опухоли α, и увеличения уровня ИЛ-10 [37]. В более высоких терапевтических дозах он опосредует провоспалительную реакцию [38].

Режимы дозирования

Стандартный режим дозирования кофеина был тщательно оценен в международном многоцентровом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании "Кофеин при апноэ недоношенных" (Caffeine for Apnea of Prematurity, CAP) [35]. В этом исследовании новорожденные были рандомизированы на группы, из которых одна получала плацебо, а вторая - кофеина цитрат в нагрузочной дозе 20 мг/кг с последующей поддерживающей дозой 5 мг/кг в сутки, которую можно было увеличить до 10 мг/кг в сутки при наличии стойкого апноэ. Это исследование продемонстрировало ряд эффектов кофеина, в том числе снижение риска БЛД [отношение шансов (ОШ) 0,64, доверительный интервал (ДИ) 95% 0,64-0,78), p<0,001] и снижение необходимости консервативной терапии открытого артериального протока [ОШ 0,67 (ДИ 95% 0,54-0,82), p<0,001] и его хирургического закрытия [ОШ 0,29 (ДИ 95% 0,20-0,43), p<0,001].

Фармакодинамические и фармакокинетические особенности кофеина цитрата у недоношенных новорожденных, в частности преобладание почечного клиренса и его увеличение с постнатальным возрастом, определяют сложность выбора оптимальных режимов дозирования препарата [36, 39, 40].

В другом исследовании недоношенные новорожденные ГВ от 25±0 до 29±6 нед получали нагрузочную дозу кофеина цитрата 20 мг/кг в родильном зале внутривенно через пупочную вену либо энтерально через орогастральный зонд, концентрацию кофеина в крови измеряли через 60±15 мин после введения и за 60±15 мин до введения следующей дозы (поддерживающая доза 5 мг/кг) препарата. Пиковые концентрации кофеина в крови через 60±15 мин после введения были ниже терапевтического диапазона (5-20 мкг/мл) в 25% образцов и выше - в 3%. Концентрация кофеина в крови за 60±15 мин до введения второй дозы оказалась ниже терапевтического диапазона в 18% образцов [37].

G. Koch и соавт. оценили 3 режима дозирования цитрата кофеина для поддержания концентрации не менее 15 мг/л: 1) "стандартная" доза с использованием нагрузочной 20 мг/кг, за которой следует 5 мг/кг в сутки; 2) "высокая" доза с использованием нагрузочной 20 мг/кг, а затем 10 мг/кг в сутки и 3) "скорректированный режим" [38]. Исследователи обнаружили, что "стандартный" режим дозирования приводил к падению концентрации кофеина ниже 15 мг/л после 2-й недели жизни, в то время как в режиме с "высокими" дозами концентрация кофеина цитрата оставалась выше 15 мг/л, достигая 30 мг/л и выше. "Скорректированный" режим позволял поддерживать минимальные концентрации кофеина выше 15 мг/л, обычно не превышая значения >20 мг/л. Коррекция включала в себя увеличение поддерживающей дозы цитрата кофеина на 1 мг/кг каждые 1-2 нед жизни с увеличением до 6 мг/кг в сутки ко 2-й неделе жизни, 7 мг/кг в сутки к 3-4 нед и 8 мг/кг в сутки к 5-8 нед жизни.

Авторы также отметили, что альтернативой было бы первоначальное использование поддерживающей дозы 10 мг/кг в сутки, хотя это, возможно, приводило бы к достижению концентрации кофеина выше желаемого диапазона. Ретроспективное исследование 89 новорожденных показало, что лечение поддерживающей дозой кофеина >7,9 мг/кг в сутки было связано с меньшим количеством клинических вмешательств (коррекция дозы, повышение поддерживающей дозы) по сравнению с новорожденными, получавшими поддерживающую дозу ≤7,9 мг/кг в сутки [37]. Эти данные, в дополнение к исследованию G. Koch и соавт., позволяют предположить, что эмпирическое увеличение дозы кофеина с учетом изменения клиренса в неонатальном периоде может быть механизмом достижения стабильных концентраций кофеина в сыворотке у новорожденных и уменьшения необходимости коррекции дозы.

В исследовании [41], включавшем 162 недоношенных ребенка ГВ ≤32 нед с тяжелым РДС, нуждавшихся в инвазивной ИВЛ, была проведена рандомизация новорожденных на 2 группы в зависимости от выбора поддерживающей дозы кофеина. В первые 6 ч после рождения всем новорожденным назначали нагрузочную дозу кофеина цитрата (20 мг/кг), далее препарат вводился в поддерживающей дозе (в одной группе - 10 мг/кг и во второй - 5 мг/кг). Группы сравнивались по частоте повторных интубаций в течение 48 ч после отлучения от аппарата ИВЛ, продолжительности вентиляции и оксигенотерапии, энтерального питания, динамике прибавки массы тела, а также по частоте осложнений и побочных реакций во время госпитализации. В группе с более высокими дозами кофеина частота повторных интубаций в течение 48 ч после завершения ИВЛ была значительно ниже, чем в группе с низкими дозами кофеина (р<0,05), при этом частые апноэ были основной причиной неудачного отлучения от ИВЛ в обеих группах. В группе с высокими дозами кофеина продолжительность ИВЛ и оксигенотерапии была значительно короче, чем в группе с низкими дозами кофеина (р<0,05). Достоверных различий между двумя группами по времени перехода на полное энтеральное питание, среднесуточной прибавке массы тела, массе тела при выписке, частоте осложнений [БЛД, ретинопатии недоношенных, некротизирующего энтероколита (НЭК), внутрижелудочковых кровоизлияний] и побочных реакций (тахикардия, артериальная гипертензия и непереносимость энтерального питания) (р>0,05) не выявлено.

Важным в клиническом отношении аспектом применения препарата является возраст начала и окончания терапии. В пилотном исследовании A.C. Katheria и соавт. новорожденные ГВ до 29 нед были рандомизированы на группы раннего профилактического применения кофеина - в возрасте первых 2 ч жизни и стандартного возраста введения кофеина - 12 ч жизни [42]. В исследовании сообщалось, что дети в группе раннего назначения кофеина нуждались в меньшем количестве интубаций к 12-часовому возрасту жизни в сравнении с группой более позднего назначения кофеина (27 против 70%; р=0,08).

M.K. Borszewska-Kornacka и соавт. в проспективном многоцентровом исследовании выявили, что при назначении кофеина недоношенным новорожденным с РДС в течение первых 24 ч жизни уменьшаются частота использования инвазивной ИВЛ (71,3 против 83,2%; р=0,0165) и общая продолжительность ИВЛ (5±11,1 против 10,8±14,6 сут; р=0,000), частота внутрижелудочковых кровоизлияний (ВЖК) (ОШ 0,48; 95% ДИ 0,299-0,778) и открытого артериального протока (ОШ 0,57; 95% ДИ 0,34-0,95) по сравнению с недоношенными новорожденными, которым назначался кофеин в возрасте 2 сут жизни и более [43]. Однако, принимая во внимание возможные побочные эффекты, вопрос о том, следует ли профилактически использовать кофеин у всех глубоконедоношенных новорожденных, остается спорным [44]. В данном аспекте необходимо упомянуть исследование O. Ilhan и соавт., в котором было показано влияние нагрузочной дозы кофеина на оксигенацию внутренних органов у недоношенных новорожденных (ГВ 29,2±1,6 нед, масса тела при рождении 1315±257 г). С помощью спектроскопии ближнего инфракрасного отражения (NIRS) показано снижение оксигенации внутренних органов (rsSO2) и увеличение экстракции кислорода внутренними органами (sFTOE) в течение по крайней мере 2 ч после введения кофеина с последующим восстановлением уровня показателей до нормативных через 3 ч после приема лекарственного препарата [45].

Решение о прекращении терапии кофеином обычно принимается на 33-35-й неделях постконцептуального возраста ребенка при отсутствии апноэ. Медиана постконцептуального возраста при введении последней дозы препарата в исследовании CAP составила 34,4 (33,0-35,9) нед [35]. Однако в настоящее время нет единого мнения об оптимальной продолжительности наблюдения за ребенком после прекращения лечения кофеином и времени, когда его можно будет выписать домой [1]. Обычно период наблюдения составляет от 5 до 7 сут.

Влияние терапии кофеином на ближайшие и отдаленные исходы у недоношенных новорожденных

Продолжительное лечение кофеином уменьшает частоту эпизодов гипоксемии, тяжесть и продолжительность которых, вероятно, связаны с неблагоприятными последствиями для развития нервной системы [46-48].

В ряде исследований было высказано предположение, что терапия кофеином может оказывать нейропротективное действие. Так, у недоношенных новорожденных в течение 2 ч после приема кофеина наблюдалась повышенная активность коры головного мозга по данным электроэнцефалографии [36]. Кроме того, в постконцептуальном возрасте 36 нед дети, получавшие кофеин, имели более высокий показатель функционального состояния головного мозга по данным амплитудно-интегральной электроэнцефалографии по сравнению с контрольной группой (р<0,001), без увеличения частоты судорожной активности [28, 36].

Наиболее всеобъемлющим на сегодняшний день исследованием, изучающим отдаленные эффекты терапии кофеином у недоношенных детей, является исследование CAP, а также результаты последующего наблюдения за детьми в возрасте 5 и 11 лет. Анализ отдаленных исходов исследования CAP-trial продемонстрировал, что у новорожденных, получавших кофеин, по сравнению с новорожденными, получавшими плацебо, в возрасте 18-22 мес жизни был ниже риск развития церебрального паралича (ОШ 0,58; 95% ДИ 0,39-0,87; р=0,009) и когнитивных нарушений (ОШ 0,81; 95% ДИ 0,66-0,99; р=0,04) [36]. В возрасте 5 лет разница в комбинированном исходе и смертности между новорожденными, получавшими кофеин, и новорожденными, получавшими плацебо, больше не была видна [49]. Тем не менее в возрасте 11 лет у новорожденных с очень низкой массой тела, получавших кофеин, по сравнению с новорожденными, получавшими плацебо, было описано снижение риска двигательных нарушений (19,7 против 27,5%, р=0,009), без существенной разницы в показателях функциональных нарушений (31,7 против 37,6%, р=0,07), успеваемости и поведенческих проблем (10,9 против 8,3%; р=0,22) [50].

Помимо респираторных эффектов, применение кофеина у недоношенных новорожденных связано со снижением частоты и тяжести острого повреждения почек (ОПП) [51]. ОПП возникало реже у новорожденных, получавших кофеин, чем у тех, кто его не получал [50 (11,2%) из 447 против 72 (31,6%) из 228 новорожденных, р<0,01]. Также среди новорожденных с ранним ОПП те, кто получал кофеин, были менее склонны к развитию 2-й или 3-й стадии заболевания по KDIGO (скорректированное ОШ 0,20; 95% ДИ 0,12- 0,34) [51].

Противовоспалительная роль кофеина, вероятно, может объяснить механизм благоприятного воздействия, которое он оказывает на течение БЛД. Однако объяснить точную природу эффекта, который кофеин оказывает на воспаление, предстоит в будущих исследованиях.

Предупреждение FDA о потенциальной связи кофеина цитрата с развитием НЭК [52] основано на анализе данных рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования (n=85), в котором НЭК развилсяу 6 детей, 5 из них были рандомизированы в группу детей, получавших кофеина цитрат, 3 из них умерли [12]. Напротив, результаты других крупных исследований [53-55] и исследование CAP [35] не продемонстрировали никакой связи между терапией кофеина цитратом и развитием НЭК.

Заключение

Кофеина цитрат - одно из наиболее эффективных лекарственных средств, применяемых в неонатологии для предотвращения неблагоприятных отдаленных респираторных и неврологических исходов при выхаживании глубоконедоношенных новорожденных: БЛД, церебрального паралича и когнитивных нарушений. Несмотря на то что в настоящее время единственным показанием к назначению препарата у новорожденных в соответствии с инструкцией к применению является лечение апноэ недоношенных, терапевтические возможности кофеина цитрата далеко не ограничены его респираторными эффектами: стимуляцией дыхательного центра, усилением работы дыхательной мускулатуры и ответа на гиперкапнию, в результате чего сокращаются выраженность и длительность апноэ, а также потребность в проведении ИВЛ. Важную роль в предотвращении неблагоприятных исходов играют нейропротективные, противовоспалительные свойства препарата, а также его кардиальный и почечный эффекты. Определение оптимального времени начала и окончания терапии, режима дозирования наряду с изучением профиля безопасности и отдаленных результатов применения кофеина цитрата является на сегодня перспективой дальнейших научных исследований.

ЛИТЕРАТУРА

1.Eichenwald E.C., Committee on Fetus and Newborn, American Academy of Pediatrics. Apnea of prematurity. Pediatrics. 2016; 137: 1-7.

2.Henderson-Smart D.J., De Paoli A.G. Methylxanthine treatment for apnoea in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev. 2010; 12: CD000140.

3.Miao Y., Zhou Y., Zhao S., Liu W., Wang A., Zhang Y., et al. Comparative efficacy and safety of caffeine citrate and aminophylline in treating apnea of prematurity: A systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2022; 17 (9): e0274882.

4.Zhao J., Gonzalez F., Mu D. Apnea of prematurity: from cause to treatment. Eur J Pediatr. 2011; 170: 1097-105.

5.Doyle J., Davidson D., Katz S., Varela M., Demeglio D., DeCristofaro J. Apnea of prematurity and caffeine pharmacokinetics: potential impact on hospital discharge. J Perinatol. 2016; 36 (2): 141-4.

6.Gray P.H., Flenady V.J., Charles B.G., Steer P.A., Caffeine Collaborative Study. G. Caffeine citrate for very preterm infants: effects on development, temperament and behavior. J Paediatr Child Health. 2011; 47: 167-72.

7.Sweet D.G., Carnielli V.P., Greisen G., Hallman M., Klebermass-Schrehof K., Ozek E., et al. European Consensus Guidelines on the Management of Respiratory Distress Syndrome: 2022 Update. Neonatology. 2023; 120 (1): 3-23.

8.Kuzemko J.A., Paala J. Apnoeic attacks in the newborn treated with aminophylline. Arch Dis Child. 1973; 48 (5): 404-6.

9.Aranda J.V., Gorman W., Bergsteinsson H., Gunn T. Efficacy of caffeine in treatment of apnea in the low-birth-weight infant. J Pediatr. 1977; 90 (3): 467-72.

10.Mitenko P.A., Ogilvie R.I. Rational intravenous doses of theophylline. N Engl J Med. 1973; 289 (12): 600-3.

11.Aranda J.V., Cook C.E., Gorman W., et al. Pharmacokinetic profile of caffeine in the premature newborn infant with apnea. J Pediatr. 1979; 94 (4): 663-8.

12.Erenberg A., Leff R.D., Haack D.G., Mosdell K.W., Hicks G.M., Wynne B.A. Caffeine citrate for the treatment of apnea of prematurity: a double-blind, placebo-controlled study. Pharmacotherapy. 2000; 20 (6): 644-52.

13.Food and Drug Administration (FDA) [Electronic resource]. NDA 20-793/S-001. 2000. URL: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2000/20793s1lbl.pdf (date of accessed: 17.02.2023).

14.European Medicines Agency - Peyona (caffeine citrate). https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/peyona-previously-nymusa. Accessed 10/1/2020.

15.Kreutzer K., Bassler D. Caffeine for apnea of prematurity: a neonatal success story. Neonatology. 2014; 105: 332e6.

16.Myers J.P., Johnson D.A., McVey D.E. Caffeine in the modulation of brain function. In: Gupta B.S., Gupta U., eds. Caffeine and behavior: current views and research trends. Boca Raton (FL): CRC Press LLC, 1999: 17-30.

17.Shrestha B., Jawa G. Caffeine citrate - Is it a silver bullet in neonatology? Pediatr Neonatol. 2017; 58 (5): 391-7.

18. Dobson N.R., Hunt C.E. Pharmacology review: caffeine use in neonates: indications, pharmacokinetics, clinical effects, outcomes. Neoreviews. 2013; 14: 540-50.

19. al-Alaiyan S., al-Rawithi S., Raines D. et al. Caffeine metabolism in premature infants. J Clin Pharmacol. 2001; 41: 620-7.

20. Pons G., Rey E., Carrier O., et al. Maturation of AFMU excretion in infants. Fundam Clin Pharmacol. 1989; 3: 589-95.

21. Pacifici G.M. Clinical pharmacology of caffeine citrate in preterm infants. Medical Express. 2014; 1: 243-50.

22. Natarajan G., Lulic-Botica M., Aranda J.V. Clinical pharmacology of caffeine in the newborn. Neoreviews. 2007; 8: 214-21.

23. Comer AM, Perry CM, Figgitt DP. Caffeine citrate: a review of its use in apnoea of prematurity. Pediatr Drugs. 2001; Vol.3: 61-79.

24.Aldridge A., Aranda J.V., Neims A.H. Caffeine metabolism in the newborn. Clin Pharmacol Ther. 1979; 25 (4): 447-53.

25.Burg A.W. Physiological disposition of caffeine. Drug Metab Rev. 1975; 4 (2): 199-228.

26.Aranda J.V., Beharry K.D. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and metabolism of caffeine in newborns. Semin Fetal Neonatal Med. 2020; 25 (6): 101183.

27.Supcun S., Kutz P., Pielemeier W., et al. Caffeine increases cerebral cortical activity in preterm infants. J Pediatr. 2010; 156 (3): 490-1.

28.Hassanein S.M.A., Gad G.I., Ismail R.I.H., et al. Effect of caffeine on preterm infants’ cerebral cortical activity: an observational study. J Matern Fetal Neonatal Med. 2015; 28 (17): 2090-5.

29.Williams E.E., Hunt K.A., Jeyakara J., Subba-Rao R., Dassios T., Greenough A. Electrical activity of the diaphragm following a loading dose of caffeine citrate in ventilated preterm infants. Pediatr Res. 2020; 87 (4): 740-4.

30.Ulanovsky I., Haleluya N.S., Blazer S., Weissman A. The effects of caffeine on heart rate variability in newborns with apnea of prematurity. J Perinatol. 2014; 34 (8): 620-3.

31.Chavez-Valdez R., Wills-Karp M., Ahlawat R., Cristofalo E.A., Nathan A., Gauda E.B. Caffeine modulates TNF-alpha production by cord blood monocytes: the role of adenosine receptors. Pediatr Res. 2009; 65: 203-8.

32.Chavez-Valdez R., Ahlawat R., Wills-Karp M., Gauda E.B. Mechanisms of modulation of cytokine release by human cord blood monocytes exposed to high concentrations of caffeine. Pediatr Res. 2016; 80: 101-9.

33.Chavez-Valdez R., Ahlawat R., Wills-Karp M., Nathan A., Ezell T., Gauda E.B. Correlation between serum caffeine levels and changes in cytokine profile in a cohort of preterm infants. J Pediatr. 2011; 158: 57-64.

34.Schmidt B., Roberts R.S., Davis P., et al. Caffeine therapy for apnea of prematurity. N Engl J Med. 2006; 354 (20): 2112-21.

35.Schmidt B., Roberts R.S., Davis P., et al. Long-term effects of caffeine therapy for apnea of prematurity. N Engl J Med. 2007; 357 (19): 1893-902.

36.Moschino L., Zivanovic S., Hartley C., Trevisanuto D., Baraldi E., Roehr C.C. Caffeine in preterm infants: where are we in 2020? ERJ Open Res. 2020; 6 (1): 00330-2019.

37. Dani C., Cecchi A., Ciarcià M., Miselli F., Luzzati M., Remaschi G., et al. Enteral and parenteral treatment with caffeine for preterm infants in the delivery room: A Randomised Trial. Paediatr Drugs. 2023; 25 (1): 79-86.

38. Koch G., Datta A.N., Jost K., Schulzke S.M., van den Anker J., Pfister M. Caffeine citrate dosing adjustments to assure stable caffeine concentrations in preterm neonates. J Pediatr. 2017; 191: 50-6.

39. Francart S.J., Allen M.K., Stegall-Zanation J. Apnea of prematurity: caffeine dose optimization. J Pediatr Pharmacol Ther. 2013; 18 (1): 45-52.

40. Saroha V., Patel R.M. Caffeine for preterm infants: Fixed standard dose, adjustments for age or high dose?Semin Fetal Neonatal Med. 2020; 25 (6): 101178.

41.Li X.L., Cai Y.J., Zhang Z., Li J., Chen X.W., Song Y.Y., et al. Effect of different maintenance doses of caffeine citrate on ventilator weaning in very preterm infants with respiratory distress syndrome: a prospective randomized controlled trial. Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. 2021; 23 (11): 1097-102.

42.Katheria A.C., Sauberan J.B., Akotia D., Rich W., Durham J., Finer N.N. A pilot randomized controlled trial of early versus routine caffeine in extremely premature infants. Am J Perinatol. 2015; 32: 879-86.

43.Borszewska-Kornacka M.K., Hożejowski R., Rutkowska M., Lauterbach R. Shifting the boundaries for early caffeine initiation in neonatal practice: Results of a prospective, multicenter study on very preterm infants with respiratory distress syndrome. PLoS One. 2017; 12 (12): e0189152.

44.Eichenwald E.C. National and international guidelines for neonatal caffeine use: Are they evidenced-based? Semin Fetal Neonatal Med. 2020; 25 (6): 101177.

45.Ilhan O., Bor M. Effects of caffeine on splanchnic oxygenation in preterm infants. Am J Perinatol. 2021; 38 (10): 1062-9.

46.Rhein L.M., Dobson N.R., Darnall R.A., et al. Effects of caffeine on intermittent hypoxia in infants born prematurely: a randomized clinical trial. JAMA Pediatr. 2014; 168: 250-7.

47.Poets C.F., Roberts R.S., Schmidt B. et al. Association between intermittent hypoxemia or bradycardia and late death or disability in extremely preterm infants. JAMA. 2015; 314: 595-603.

48.Kumar V.H.S., Lipshultz S.E. Caffeine and clinical outcomes in premature neonates. Children. 2019; 6: E118.

49.Schmidt B., Anderson P.J., Doyle L.W., et al. Survival without disability to age 5 years after neonatal caffeine therapy for apnea of prematurity. JAMA. 2012; 307 (3): 275-82.

50.Schmidt B., Roberts R.S., Anderson P.J., et al. Academic performance, motor function, and behavior 11 years after neonatal caffeine citrate therapy for apnea of prematurity: An 11-year follow-up of the CAP randomized clinical trial. JAMA Pediatr. 2017; 171 (6): 564-72.

51.Harer M.W., Askenazi D.J., Boohaker L.J., Carmody J.B., Griffin R.L., et al. Neonatal Kidney Collaborative (NKC). Association between early caffeine citrate administration and risk of acute kidney injury in preterm neonates: Results from the AWAKEN Study. JAMA Pediatr. 2018; 172 (6): e180322.

52.American Regent, Inc. Caffeine Citrate [cited 6/6/17]. Available from: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=d17e3be5-514f-454a-8347-d804cd5ec37f.

53.Puia-Dumitrescu M., Smith P.B., Zhao J., Soriano A., et al.; Best Pharmaceuticals for Children Act-Pediatric Trials Network Steering Committee. Dosing and safety of off-label use of caffeine citrate in premature infants. J Pediatr. 2019; 211: 27-32.

54.Stoll B.J., Hansen N.I., Bell E.F., Shankaran S., Laptook A.R., Walsh M.C., et al. Neonatal outcomes of extremely preterm infants from the NICHD Neonatal Research Network. Pediatrics. 2010; 126: 443-56.

55.Horbar J.D., Carpenter J.H., Badger G.J., Kenny M.J., Soll R.F., Morrow K.A., et al. Mortality and neonatal morbidity among infants 501 to 1500 grams from 2000 to 2009. Pediatrics. 2012; 129: 1019-26.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Дегтярев Дмитрий Николаевич
Доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной работе ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, заведующий кафедрой неонатологии Клинического института детского здоровья имени Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет), председатель Этического комитета Российского общества неонатологов, Москва, Российская Федерация

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»