Клинические рекомендации и реальная клиническая практика в диагностике и лечении цитомегаловирусной инфекции у беременных и новорожденных

Резюме

Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) является самой частой вирусной причиной внутриутробной патологии, серьезных отклонений в физическом, психоневрологическом и интеллектуальном развитии ребенка. В статье на примере клинических случаев показаны проблемы диагностики и лечения острой и вторичной активной ЦМВИ у беременных, новорожденных и детей младшего возраста. Представлен анализ подходов к решению данных вопросов в российских клинических рекомендациях. Обсуждаются показания для назначения иммуноглобулина антицитомегаловирусного, валацикловира в высоких дозах, ганцикловира, валганцикловира беременным, новорожденным и детям раннего возраста.

Ключевые слова:цитомегаловирусная инфекция; беременность; новорожденные; иммуноглобулин антицитомегаловирусный; валганцикловир; валацикловир

Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки.

Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Шахгильдян В.И. Клинические рекомендации и реальная клиническая практика в диагностике и лечении цитомегаловирусной инфекции у беременных и новорожденных // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2023. Т. 11, № 1. С. 83-91. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-2402-2023-11-1-83-91

Статья поступила в редакцию 14.02.2023. Принята в печать 06.03.2023.

Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) является самой частой вирусной причиной внутриутробной патологии, серьезных отклонений в развитии ребенка [1-3]. Вместе с тем у специалистов до сих пор отсутствует единый выверенный подход к ведению беременных с острой или вторичной активной ЦМВИ и младенцев с антенатальной формой инфекции. В 2022 г. разработаны клинические рекомендации "Врожденная цитомегаловирусная инфекция", в которых ряд вопросов остался непроработанным [4]. Более того, несмотря на существенную роль цитомегаловируса (ЦМВ) в формировании тяжелой патологии у детей, в клинических рекомендациях "Нормальная беременность" (2020) рутинное обследование беременной на наличие антител к ЦМВ классов IgM и IgG не рекомендовано [5]. На примере клинических случаев важно показать ошибочность данного положения в рекомендациях "Нормальная беременность" и указать на "белые пятна" в ряде разделов клинических рекомендаций "Врожденная цитомегаловирусная инфекция".

Материал и методы

Описаны клинические случаи ЦМВИ у беременных и детей. Женщины и дети наблюдались в различных медицинских учреждениях г. Москвы и Московской области, но консультативную помощь врача-инфекциониста получали в клиническом госпитале "Лапино" или клиническом госпитале MD GROUP ГК "Мать и дитя". Обследование на серологические и в ряде случаев на молекулярно-биологические маркеры ЦМВИ проводили в учреждениях по месту наблюдения пациентов, при консультации врача-инфекциониста. Биоматериалы направляли на исследования по определению в крови антител классов IgM и IgG к ЦМВ, авидности анти-ЦМВ IgG, ДНК ЦМВ в лейкоцитах крови, моче, мазке со слизистой ротовой полости (МСРП) с количественной оценкой содержания вируса в клинические лаборатории ГК "Мать и дитя" и/или в Центр молекулярной диагностики CMD, где использовали наборы реагентов производства ФБУН "Центральный НИИ эпидемиологии" Роспотребнадзора. Антицитомегаловирусный иммуноглобулин (анти-ЦМВ ИГ) применяли у беременных по схеме 2 мл/кг массы тела внутривенно, капельно, 3 введения с интервалом 2 нед; у новорожденных - по схеме 1 мл/кг массы тела, внутривенно, капельно, каждые 48 ч, 6 введений [6]. Валацикловир назначали в высокой дозе (8 г/сут), ганцикловир и валганцикловир - в стандартных терапевтических дозах [7].

Клинические случаи

Клинический случай 1

Беременная А., 26 лет, срок беременности 11-12 нед. Самочувствие хорошее, в анамнезе слабые респираторные явления на ранних сроках беременности. При плановом обследовании в крови выявлены анти-ЦМВ IgM при отсутствии в крови анти-ЦМВ IgG. Направлена к врачу-инфекционисту. В ходе проведения дополнительных исследований было подтверждено наличие анти-ЦМВ IgM при отсутствии анти-ЦМВ IgG, выявлена ДНК ЦМВ в МСРП и моче при отсутствии в лейкоцитах крови. Диагностирована острая (первичная) ЦМВИ. Учитывая I триместр беременности, риск антенатального заражения вирусом плода с высокой вероятностью поражения ЦНС и развитием манифестной врожденной ЦМВИ, невозможно было назначить на ранних сроках беременности препараты с прямым антицитомегаловирусным действием или очень высокие дозы противогерпетического препарата. Также была зарегистрирована абсолютная неэффективность индукторов интерферона. Назначено лечение анти-ЦМВ ИГ. Нежелательных явлений не зарегистрировано. После завершения терапии ДНК ЦМВ в моче и анти-ЦМВ IgM в крови определяться перестали, отмечено появление анти-ЦМВ IgG. В МСРП ДНК ЦМВ сохранилась. По данным УЗИ, патологии плода не выявлено. На сроке беременности 21-22 нед проведен амниоцентез. В амниотической жидкости (АЖ) ДНК ЦМВ отсутствует, данных, свидетельствующих о заражении ЦМВ плода, не получено.

Клинический случай 2

Беременная А., 30 лет, срок беременности 7-8 нед, самочувствие хорошее, жалоб нет. При плановом обследовании в крови выявлены анти-ЦМВ IgM на фоне анти-ЦМВ IgG. Направлена к врачу-инфекционисту. Согласно результатам исследований, подтверждено наличие анти-ЦМВ IgM, установлена низкая авидность анти-ЦМВ IgG (0,3) и наличие ДНК ЦМВ в моче при отсутствии вируса в крови. Поставлен диагноз острой ЦМВИ. Назначен анти-ЦМВ ИГ (НеоЦитотект®). После проведенной терапии ДНК ЦМВ в моче отсутствовала, авидность анти-ЦМВ IgG стала средней, анти-ЦМВ IgM в крови сохранялись. На сроке беременности 21-22 нед проведен амниоцентез. В АЖ ДНК ЦМВ не обнаружена, данных, свидетельствующих о заражении плода, не получено. Течение беременности и развитие плода сохранялись в пределах нормы.

Клинический случай 3

Беременная К., 29 лет, наблюдалась в женской консультации при родильном доме. При плановом обследовании на сроке беременности 7-8 нед в крови выявлены анти-ЦМВ IgM на фоне анти-ЦМВ IgG (67,1 АЕ/мл). Клинических проявлений инфекционной патологии не выявлено. При дополнительном обследовании определены низкая авидность антител класса IgG к ЦМВ (0,3), отсутствие ДНК ЦМВ в лейкоцитах крови. Врач-инфекционист медицинского центра лечение не назначил. Рекомендовано провести повторное обследование через 2 нед. Повторно выявлены анти-ЦМВ IgМ и низкоавидные анти-ЦМВ IgG (0,36). Вновь лечение не назначено. Беременная направлена на консультацию к врачу-инфекционисту инфекционной больницы. При дополнительном обследовании ДНК ЦМВ определена в соскобе из цервикального канала в количестве 1700 копий/105 клеток при отсутствии ДНК ЦМВ в моче. Лечение не назначено. Рекомендовано через 4-5 нед проведение амниоцентеза и обследование АЖ на наличие ДНК ЦМВ. Врач - акушер-гинеколог принял решение воздержаться от проведения амниоцентеза, причем провести его только при развитии "манифестного заболевания" не ранее 21 нед беременности. Лечение не назначено, рекомендовано повторить обследование через 3-4 нед.

При очередном обследовании женщины на сроке беременности 19-20 нед в крови сохранялись анти-ЦМВ IgМ, авидность анти-ЦМВ IgG стала средней (0,57), количество ДНК ЦМВ в соскобе из цервикального канала увеличилось до 6200 копий/105 клеток, ДНК ЦМВ в моче отсутствовала. При УЗИ плода патологии не выявлено. Врач-инфекционист инфекционной больницы сделал заключение о "нецелесообразности специфического лечения" и необходимости проведения контрольного обследования на сроке беременности 30 нед. Больная самостоятельно обратилась за консультацией к врачу-инфекционисту КГ "Лапино" на сроке беременности 34-36 нед. По данным обследования, в моче обнаружена ДНК ЦМВ при ее отсутствии в крови, наблюдалось сохранение анти-ЦМВ IgМ со средней авидностью анти-ЦМВ IgG (0,59). Диагностирована острая ЦМВИ в результате первичного заражения вирусом, произошедшего, вероятно, в начале I триместра. Учитывая длительный период от момента заражения ЦМВ, введение анти-ЦМВ ИГ было признано нецелесообразным. Отсутствовали показания для проведения терапии валацикловиром в высоких дозах.

Ребенок (девочка) родился на сроке 38-39 нед, масса тела 3100 кг, длина 48 см. Клинически выраженной патологии не отмечено, но ДНК ЦМВ была выявлена в крови, моче и МСРП. Поставлен диагноз врожденной ЦМВИ. С целью профилактики усиления репликативной активности ЦМВ, снижения риска развития манифестной формы болезни, риска развития отдаленных последствий антенатального заражения ЦМВ начата терапия анти-ЦМВ ИГ. После завершения лечения состояние ребенка было удовлетворительное, ДНК ЦМВ в лейкоцитах крови отсутствовала, но сохранялась в МСРП и моче. Было продолжено клиническое наблюдение за состоянием ребенка. Составлен алгоритм обследования у педиатра, невролога, офтальмолога. Назначено проведение аудиометрического скрининга, нейросонографии. В возрасте 1 и 3 мес самочувствие ребенка было хорошее, клинических проявлений заболевания не выявлено, как и патологии, по данным инструментальных исследований. Развитие в пределах нормы.

Комментарий

Анализ приведенных клинических случаев показывает, что, несмотря на вероятность ложноположительного результата по наличию анти-ЦМВ IgМ в крови на фоне беременности, не следует отказываться от проведения планового серологического обследования на маркеры ЦМВИ, как предложено в клинических рекомендациях "Нормальная беременность". А при обнаружении анти-ЦМВ IgМ следует использовать дополнительные исследования (анализ крови на анти-ЦМВ IgG в динамике для исключения сероконверсии; определение авидности анти-ЦМВ IgG для исключения недавнего заражения вирусом - острой ЦМВИ); анализ МСРП, мочи и крови на наличие ДНК ЦМВ) для уточнения диагноза и, при необходимости, назначения терапии.

Обследование беременных на серологические маркеры ЦМВИ целесообразно и для выявления серонегативных женщин с целью проведения подробного консультирования по мерам профилактики первичного заражения вирусом в период беременности. Прежде всего нуждаются в обследовании женщины, относящиеся к группе риска по первичной ЦМВИ (матери детей дошкольного возраста, сотрудники детских учреждений, врачи, работающие с детьми) [3, 8]. Помимо профилактики заражения ЦМВ, при отсутствии антител к вирусу необходимы повторные обследования женщин на сроке до 20 нед и далее на 22-24-й и 32-34-й неделях беременности для исключения или своевременного установления первичного заражения ЦМВ.

Плановое обследование беременной на серологические маркеры ЦМВИ вне зависимости от наличия или отсутствия клинических симптомов либо патологии по данным УЗИ плода позволяет при определении сероконверсии по анти-ЦМВ IgG или их низкой авидности в сочетании или без наличия анти-ЦМВ IgM своевременно диагностировать первичную ЦМВИ, что особенно важно на ранних сроках беременности [9]. Отсутствие ДНК ЦМВ в биоматериалах не имеет в этом случае принципиального значения. При наличии в крови анти-ЦМВ IgМ без анти-ЦМВ IgG выявление ДНК ЦМВ в любом биоматериале (МСРП, моче или крови) позволяет максимально быстро исключить ложноположительный серологический результат и приступить к лечению острой ЦМВИ.

При выявлении у беременной повышения температуры тела, продолжительного сухого кашля, слабости, миалгий, головных болей должно быть внепланово проведено обследование на маркеры ЦМВИ, особенно если известно об отсутствии в анамнезе анти-ЦМВ IgG или существовании эпидемиологических факторов риска первичного либо повторного заражения ЦМВ. Следует отметить, что обследование беременных только по клиническим показаниям и, тем более, только при выявлении патологии плода по данным УЗИ не является своевременным и очень ограничивает круг беременных, подлежащих обследованию на маркеры ЦМВИ, что в результате приводит к невыявлению во многих случаях первичного заражения вирусом, формированию патологии плода и поздней диагностике ЦМВИ у ребенка.

В клинических центрах ГК "Мать и дитя" существует четкий алгоритм обследования беременных на маркеры врожденных инфекций, в том числе ЦМВИ, отработанные правила взаимодействия с врачом-инфекционистом, сформирована тактика лечения [10]. Как следует из описания клинического случая 3, у врачей акушеров-гинекологов, инфекционистов различных медицинских учреждений существует субъективная трактовка результатов исследований на маркеры ЦМВИ и, соответственно, различная малообоснованная лечебная тактика (либо ее отсутствие). В результате лечение беременной откладывается или не отвечает принципам доказательной медицины, что нередко приводит к заражению плода ЦМВ.

Данные исследований, а также приведенные клинические случаи демонстрируют целесообразность применения анти-ЦМВ ИГ в качестве профилактики антенатального заражения ЦМВ плода и снижения риска развития манифестных форм болезни [9, 11, 12]. Эффективность анти-ЦМВ ИГ высока при его назначении в течение 4-6 нед после заражения вирусом, в дозе 2 мл/кг массы тела и на сроке до 20 нед беременности [9]. Учитывая принципы доказательной медицины, применение анти-ЦМВ ИГ у беременных с острой ЦМВИ нуждается в более сильном обосновании и дальнейших исследованиях эффективности.

Клинический случай 4

Беременная Т., 31 год, срок беременности 20-21 нед. Беременность третья, имеет двух детей 3 и 6 лет. В ходе планового обследования в соскобе из цервикального канала выявлена ДНК ЦМВ. В крови присутствуют анти-ЦМВ IgG (анти-ЦМВ IgM не обнаружены). Клинических проявлений острого инфекционного заболевания не зарегистрировано. По данным УЗИ плода патологии не выявлено. Проведены консультация врача-инфекциониста и дополнительное обследование. Выявлена высокая авидность анти-ЦМВ IgG (0,68), при этом в лейкоцитах крови обнаружена ДНК ЦМВ в количестве 2,3 lg/105 клеток, в моче - в концентрации 6000 копий/мл. Диагностирована вторичная активная ЦМВИ, что послужило основанием для назначения анти-ЦМВИ ИГ. После завершения лечения ДНК ЦМВ в крови не определялась, в моче концентрация существенно снизилась. Ребенок родился в срок, масса и длина - в пределах нормы. Был обследован в первые дни жизни. Учитывая отсутствие ДНК ЦМВ в МСРП, моче и крови, антенатальное заражение ЦМВ было исключено.

Комментарий

Согласно исследованиям, включая собственные, до 80% случаев врожденной ЦМВИ обусловлены вторичной активной, а не первичной ЦМВИ у матери [13, 14]. Повторное заражение или реактивация ЦМВ на фоне беременности существенно реже приводит к инфицированию плода. Однако вследствие значительно большей частоты встречаемости активной ЦМВИ как результата реинфицирования или реактивации вируса, а не первичного заражения, именно вторичная активная ЦМВИ обусловливает большинство случаев заражения плода и имеет те же последствия для него, что и при первичном инфицировании матери [13, 15]. Достоверным подтверждением факта активной репликации ЦМВ служит определение ДНК вируса в лейкоцитах крови (независимо от концентрации) или высокая концентрация ДНК ЦМВ в моче (ее значение требует уточнения), а также сочетание наличия ДНК ЦМВ в моче и анти-ЦМВ IgМ в крови на фоне высокоавидных анти-ЦМВ IgG. Обследование беременной на наличие ДНК ЦМВ в биоматериалах целесообразно проводить по клиническим показаниям (хотя при повторном заражении или реактивации вируса клинические проявления встречаются редко), результатам УЗИ плода (утолщение плаценты, многоводие или маловодие, патологические изменения у плода), эпидемиологическим данным, позволяющим предположить высокую вероятность не только первичного, но и повторного заражения ЦМВ. При определении ДНК ЦМВ в крови следует назначать анализ на наличие ДНК ЦМВ в лейкоцитах крови, а не в плазме, в связи с большой чувствительностью этого теста [8]. Анализ мочи на наличие ДНК ЦМВ должен быть количественный, так как концентрация ДНК ЦМВ играет роль в определении необходимости проведения антицитомегаловирусной терапии. Выявление ДНК ЦМВ в соскобе из цервикального канала не является фактором риска антенатального заражения плода, но нередко служит сигналом инфекционного неблагополучия и необходимости в назначении дополнительного обследования. Обратим внимание, что в рекомендациях "Нормальная беременность" нет ни слова о молекулярно-биологических методах диагностики ЦМВИ, необходимости определения ДНК ЦМВ в лейкоцитах крови и моче как маркеров реинфицирования или реактивации вируса и критериев проведения терапии [5]. Лечение может быть проведено анти-ЦМВ ИГ. В последних публикациях обсуждается вопрос применения у беременных валацикловира в высоких дозах (8 г/сут), который можно считать препаратом выбора при манифестной острой или вторичной активной ЦМВИ в случае высокой концентрации ДНК ЦМВ в крови или неэффективности анти-ЦМВ ИГ [16, 17].

Клинический случай 5

Беременная К., 36 лет, направлена к врачу-инфекционисту на сроке 22-23 нед. Около 4-6 нед назад появились симптомы острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ): субфебрильная температура тела, боли в горле, незначительный сухой кашель. Через 2 нед лихорадка приобрела ремиттирующий тип с подъемами температуры до 38,5-39,0 оС (принимала большие дозы парацетамола), появились сильные головные боли, выраженная ломота во всем теле, слабость, незначительная боль в правом подреберье. При осмотре врачом-терапевтом соматической патологии, заболеваний почек не выявлено. Постепенно кашель стал сильным сухим приступообразным. Был эпизод мелкоточечной сыпи на коже живота. Врач - акушер-гинеколог перинатального центра, где женщина наблюдалась по беременности, рекомендовал симптоматическое лечение, а далее, учитывая отсутствие положительной динамики, - антибактериальную терапию и госпитализацию в инфекционный стационар, от которой пациентка отказалась. Пришла на консультацию к врачу-терапевту из госпиталя MD GROUP. Учитывая предъявляемые жалобы, вероятную интерстициальную пневмонию, признаки гепатита [гепатомегалия, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) до 157 ед/л, уровни аспартатаминотрансферазы (АСТ) - 94 ед/л, щелочной фосфатазы (ЩФ) - 131 ед/л] была рекомендована срочная консультация врача-инфекциониста.

По итогам консультации врача-инфекциониста назначено срочное обследование на маркеры врожденных инфекций, в частности ЦМВИ. Ранее (в I триместре беременности) серологическое обследование проведено не было. Согласно полученным результатам, в крови выявлены анти-ЦМВ IgM при отсутствии анти-ЦМВ IgG. Установлено наличие ДНК ЦМВ в лейкоцитах крови в концентрации 2,2 lg/105 клеток [при отсутствии ДНК вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ), вируса герпеса человека (ВГЧ-6], в моче - в количестве 7000 копий/мл, в МСРП - в количестве 1000 копий/мл, а также в соскобе из цервикального канала. По данным КТ органов грудной клетки (КТ ОГК) наличие пневмонии не подтверждено. УЗИ плода - без патологии. Через 7 дней отмечено появление в крови анти-ЦМВ IgG, установлена их низкая авидность (0,33). Учитывая результаты лабораторных исследований, развитие характерных для манифестной ЦМВИ клинических и лабораторных признаков, поставлен диагноз: "беременность 23-24 нед. Острая манифестная ЦМВ-инфекция". Учитывая высокую концентрацию ДНК ЦМВ в крови, развитие клинически выраженной острой ЦМВИ, после проведения врачебного консилиума и получения информированного согласия со стороны женщины принято решение о проведении противовирусной терапии валацикловиром (Валвир®) в дозе 4 г 2 раза в сутки, перорально, длительно (не менее 4 нед). После 3 дней терапии отмечены лишь однократный подъем температуры тела до 37,1 оС, уменьшение кашля, улучшение общего состояния. Через 4 нед лечения состояние удовлетворительное, температура тела периодически субфебрильная, сохраняется незначительный сухой кашель, других жалоб нет. Приверженность лечению высокая, переносимость лечения хорошая, клинически выраженных нежелательных явлений нет.

В общем анализе крови незначительный лейкоцитоз (12,8×109/л), снижение гемоглобина (106 г/л), незначительное повышение количества лимфоцитов (3,37×109/л), моноцитов (1,17×109/л), повышение СОЭ (26 мм/ч). Отмечено снижение активности АЛТ до 48 ед/л, креатинина до 49 мкмоль/л, скорость клубочковой фильтрации - 122 мл/мин/1,73 м2. УЗИ плода - без существенной патологии, незначительное утолщение плаценты. ДНК ЦМВ в клетках крови отсутствует, но сохраняются анти-ЦМВ IgМ, ДНК ЦМВ в моче в концентрации 1300 копий/мл, в МСРП в количестве 800 копий/мл, низкое количество анти-ЦМВ IgG (21,1 АЕ/мл) и их низкая авидность (0,23). Решено продолжить терапию валацикловиром в тех же дозах (8 г/сут). Через 6 нед приема валацикловира самочувствие хорошее, отмечены лишь незначительный сухой кашель и периодически субфебрильная температура тела. Показатели лабораторных исследований: гемоглобин 111 г/л, количество моноцитов 0,42×109/л, активность АЛТ 40 ед/мл, общий белок 61,4 г/л, креатинин 50,3 мкмоль/л.

Беременность 31-32 нед (8 нед лечения валацикловиром) - самочувствие полностью нормализовалось. Патологии плода по данным УЗИ нет. Нежелательных явлений на фоне приема препарата не отмечено, ДНК ЦМВ в моче определяться перестала, в крови отсутствует, в МСРП количество ДНК ЦМВ снизилось до 200 копий/мл. Прием валацикловира прекращен после 10 нед лечения, но через 7 дней ДНК ЦМВ вновь появилась в моче в концентрации 11 200 копий/мл и в МСРП - в количестве 400 копий/мл при отсутствии ДНК ЦМВ в клетках крови. В крови сохраняются анти-ЦМВ IgM и низкоавидные анти-ЦМВ IgG (0,47), количество анти-ЦМВ IgG увеличилось до 60,8 АЕ/мл.

Роды на сроке беременности 38-39 нед. Состояние ребенка удовлетворительное, признаков гипотрофии нет. Патологии со стороны ЦНС, органов брюшной полости не выявлено. Согласно результатам анализов, взятых в первый день жизни ребенка, количество анти-ЦМВ IgG 171,8 АЕ/мл (у матери - 21,1 АЕ/мл), авидность высокая (0,65), анти-ЦМВ IgM в крови нет, ДНК ЦМВ выявлена в МСРП в количестве 1 400 000 копий/мл, в лейкоцитах крови в концентрации 2,0 lg/105 клеток, в плазме крови - 25 000 МЕ/мл. Врач-инфекционист настоятельно рекомендовал начать лечение анти-ЦМВ ИГ или валганцикловиром в суспензии для снижения репликативной активности ЦМВ и предотвращения развития ЦМВ-заболевания и/или отдаленных последствий антенатального заражения ЦМВ. По итогам консультации врачей-неонатологов перинатального центра принято решение не проводить антицитомегаловирусную терапию, мотивируя решение отсутствием клинических проявлений болезни. Продолжено наблюдение за состоянием новорожденного.

Клинический случай 6

Беременная А., 29 лет. Имеет 2 детей возраста 3 лет и 4,5 года. Обращение к врачу-инфекционисту на сроке беременности 33-34 нед. В первые 20 нед беременность протекала без особенностей, развитие плода было в пределах нормы, но на сроке 21-22 нед появились респираторные явления, отмечено повышение температуры тела до 37,8 С в течение 4 дней, головные боли. В дальнейшем - длительный (1,5 мес) сухой приступообразный кашель. При наступлении беременности и в более поздние сроки, в том числе во время респираторных явлений, обследование на маркеры ЦМВИ в женской консультации при родильном доме г. Москвы не проводили, мотивируя тем, что оно не прописано в клинических рекомендациях "Нормальная беременность". На сроке беременности 30-31 нед при плановом УЗИ выявлено значительное многоводие: индекс амниотической жидкости 37 см, выраженный асцит плода (количество жидкости 50 мм) без патологии со стороны органов и систем. Через 7 дней проведены трансабдоминальный лапароцентез (получено 290 мл насыщенного желтого прозрачного содержимого) и амниодренирование (удалено 600 мл светлых вод). В АЖ выявлена ДНК ЦМВ в концентрации 780 000 копий/мл. Через 2 дня отмечено накопление жидкостей до прежнего объема, значительное увеличение окружности живота.

По итогам консультации врача-инфекциониста проведено дополнительное обследование, согласно результатам которого отмечены высокая авидность анти-ЦМВ IgG (0,96), анти-ЦМВ IgM в крови отсутствуют, ДНК ЦМВ в клетках крови и в моче не обнаружена. Поставлен диагноз: "беременность 33-34 нед. Активная ЦМВ-инфекция. Антенатальная ЦМВИ. Асцит плода". Учитывая результаты опубликованных исследований, решением врачебного консилиума после консультирования женщины по возможной тактике лечения и получения ее информированного согласия, с целью снижения риска развития манифестной врожденной ЦМВИ назначен валацикловир в дозе 4 г 2 раза в сутки. Через 17 дней терапии индекс АЖ снизился до 30 см; количество асцитической жидкости уменьшилось до 23 мм, снизилась масса тела матери, окружность живота уменьшилась с 105 до 100 см. Через 22 дня приема препарата было отмечено значительное уменьшение многоводия "с критически выраженного до незначительного": снижение индекса АЖ до 22,7 см, количества асцитической жидкости у плода до 15 мм. Показатели развития плода оставались в пределах нормы. На фоне продолжения лечения отмечено дальнейшее снижение объемов амниотической и асцитической жидкостей, уменьшение объема живота, повышение физической активности, улучшение качества жизни матери. Через 30 дней лечения проявлений многоводия асцита у плода отмечено не было. Переносимость терапии хорошая, клинически выраженных нежелательных явлений нет, но имело место снижение гемоглобина до 101 г/л с дальнейшим повышением до 117 г/л, а также снижение количества тромбоцитов до 152×109/л с дальнейшем повышением до 218×109/л. Показатели биохимического анализа крови (АЛТ, АСТ, ЩФ, амилаза, креатинин) были в пределах нормальных значений. Длительность приема валацикловира составила 8 нед (до родов).

Роды естественным путем на сроке беременности 39-40 нед. Ребенок с нормальной массой тела без выраженных клинических проявлений, по шкале Апгар 9/9 баллов. По данным нейросонографии выявлено расширение боковых желудочков (на уровне затылочных рогов, на уровне тела слева), большой цистерны; стриарная васкулопатия обоих таламусов 1-й степени. Определяется незначительное количество кист в веществе головного мозга. УЗИ показало расширение стенок желчного пузыря без гепатоспленомегалии. Эхокардиография патологии не выявила. По данным рентгенографии ОГК диагностирована пневмония. По итогам осмотра врачом-офтальмологом: патология отсутствует. В первый день жизни ребенок обследован на наличие маркеров врожденной ЦМВИ. В крови выявлены высокоавидные анти-ЦМВ IgG (0,91) в количестве 1716 АЕ/мл (у матери перед родами 1700 АЕ/мл), отсутствие анти-ЦМВ IgM, но наличие ДНК ЦМВ в лейкоцитах крови в концентрации 1,6 lg/105 клеток, плазме крови в концентрации <300 копий/мл, в МСРП - в количестве 7 200 000 копий/мл, отмечается наличие ДНК ЦМВ в моче. Поставлен диагноз врожденной ЦМВИ. Ребенок переведен в ГБУЗ "ДГКБ № 9 им. Г.Н. Сперанского ДЗМ". Назначена этиотропная терапия ганцикловиром. Пневмония купирована. Через 2 нед в крови выявлены анти-ЦМВ IgM с нарастанием их количества. После 21 дня лечения ганцикловиром ребенок переведен на пероральный прием валганцикловира в дозе 16 мг/кг 2 раза в сутки, которое будет продолжаться 6 мес в качестве поддерживающей терапии с целью профилактики рецидивов болезни и развития отдаленных последствий антенатальной ЦМВИ. В связи с отсутствием в стране валганцикловира в форме суспензии (Препарат Вальцит® не зарегистрирован Минздравом России) его применяли в форме порошка, изготовленного из таблетки (в 1 таблетке 450 мг препарата).

Комментарий

Данные клинические случаи демонстрируют, что при развитии у беременной клинических симптомов инфекционной патологии необходимо проводить обследования на серологические и молекулярно-биологические маркеры врожденных инфекций (в частности, ЦМВИ, а не склоняться к диагнозам "ОРВИ, тонзиллит, бронхит"), что позволяет правильно определить этиологию болезни и начать "агрессивную" этиотропную терапию. Применение валацикловира в максимально высоких дозах длительно (оптимально 12 нед) является эффективным и безопасным при лечении манифестной ЦМВИ у беременных, позволяя купировать клинические симптомы, снизить риск заражения плода и вероятность развития клинически выраженной врожденной ЦМВИ, при которой в 90% случаев наблюдают отдаленные последствия. В редких случаях тяжелой клинически выраженной ЦМВИ у ВИЧ-инфицированных беременных мы применяли ганцикловир для внутривенного введения или валганцикловир перорально с целью лечения матери и защиты плода от заражения ЦМВ [18]. Серьезных нежелательных явлений на фоне проводимой терапии не выявлено.

В условиях практического здравоохранения возможность проведения лечения беременных при выявлении острой или вторичной активной ЦМВИ существует далеко не всегда, как следствие, лабораторные исследования на предмет ее выявления не назначаются вообще. С таким подходом невозможно согласиться, так как определение "вирусного неблагополучия" у матери является весомой причиной для обследования новорожденного с целью исключения или максимально быстрого подтверждения антенатального заражения ЦМВ. Нередко ребенок с врожденной ЦМВИ рождается относительно благополучным. Клинические проявления болезни развиваются через несколько недель либо обнаруживаются отдаленные последствия при бессимптомном течении заболевания. Соответственно при отсутствии сигнала от акушеров-гинекологов неонатологи обследование на маркеры ЦМВИ не проводят, субклиническая или малосимптомная врожденная ЦМВИ не выявляется, лечение анти-ЦМВ ИГ, позволяющее снизить репликативную активность вируса и вероятность развития клинических осложнений, не проводится.

Далее приводим несколько клинических случаев, демонстрирующих проблемы в диагностике и лечении врожденной ЦМВИ у детей.

Клинический случай 7

Ребенок Э., мальчик, 4 дня жизни. У матери на 9-10-й и 17-18-й неделях беременности отмечались эпизоды ОРВИ: субфебрильная температура тела, боли в горле, ринит, сухой затяжной кашель, длительностью более 2 нед. В медицинском учреждении, где наблюдалась женщина, обследование на маркеры врожденных инфекций, в частности ЦМВИ, не проводили. По данным УЗИ плода на сроке беременности 19-20 нед зафиксированы маловодие, гиперэхогенный кишечник, на 32-33-й неделе - отсутствие набора массы тела, нарушение кровотока в спинномозговой артерии и в пуповине. В дальнейшем отмечались задержка развития плода, многоводие, спленомегалия, нарушение кровотока в системе "мать-плацента-плод" и системе мозговой артерии плода. Поступила на роды в КГ "Лапино". Ребенок родился в срок, с признаками синдрома задержки роста плода, проявлениями тромбоцитопенической пурпуры, количеством тромбоцитов 20×109/л. По данным УЗИ определены выраженная спленомегалия, незначительная гепатомегалия, кавернозная трансформация ветвей воротной вены, умеренные диффузные изменения почек. По данным нейросонографии - эхопризнаки диффузных изменений головного мозга на фоне незрелости структур мозга. По данным эхокардиографии - открытый артериальный проток (2 мм), открытое овальное окно (2,7 мм), расширение правого предсердия. В биохимическом анализе крови - выраженный синдром цитолиза (АЛТ 238 ед/л, АСТ 506 ед/л), повышение общего (86 мкмоль/л) и прямого (18 мкмоль/л) билирубина, активности ЩФ (153 ед/л). При обследовании ребенка в первый день жизни ДНК ЦМВ выявлена в лейкоцитах крови в количестве 2,8 lg/105 клеток, плазме крови в концентрации 100 000 копий/мл, в МСРП - в количестве 90 000 000 копий/мл и в моче. Количество анти-ЦМВ IgG составило 172,2 АЕ/мл, авидность была низкой (0,3), анти-ЦМВ IgM в крови отсутствовали. При обследовании матери в день родов ДНК ЦМВ присутствовала в МСРП в количестве 1900 копий/мл, в моче - 1800 копий/мл, при отсутствии ДНК вируса в плазме крови и лейкоцитах крови, но наличии анти-ЦМВ IgM в крови, при наличии анти-ЦМВ IgG 193 АЕ/мл с высокой авидностью (0,8).

Со дня рождения ребенок находился в отделении реанимации и интенсивной терапии с диагнозом "врожденная генерализованная ЦМВИ (энцефалит, пневмония, тромбоцитопеническая пурпура, гепатоспленомегалия)". Диагностированы следующие осложнения: атрофическая вентрикулопатия, перивентрикулярная лейкомаляция, анемия недоношенных, постгипоксическая кардиопатия, синдром холестаза, маловесный к сроку гестации плод, морфофункциональная незрелость. С 3-го дня жизни начата терапия ганцикловиром в дозе 6 мг/кг 2 раза в день внутривенно капельно в сочетании с анти-ЦМВ ИГ 1 мл/кг массы тела каждые 48 ч, 6 введений. Отмечено снижение активности АЛТ до 163 ед/л, АСТ до 113 ед/л, общего билирубина до 65 мкмоль/л, прямого билирубина до 14 мкмоль/л, активность ЩФ оставалась прежней (154 ед/л). После 14 дней терапии ребенок переведен в ГБУЗ "ДГКБ № 9 им. Г.Н. Сперанского ДЗМ". Лечение ганцикловиром продолжено на протяжении еще 7 дней. По окончании 21 дня терапии концентрация ДНК ЦМВ в плазме снизилась до 670 копий/мл, в лейкоцитах крови осталась на прежнем уровне - 2,69 lg/105 клеток. Продолжено лечение валганцикловиром в суспензии в дозе 16 мг/кг 2 раза в день. Через 7 дней приема валганцикловира концентрация ДНК ЦМВ в плазме составила 1200 копий/мл, в лейкоцитах крови - 2,6 lg/105 клеток при отсутствии ДНК ЦМВ в МСРП, количестве анти-ЦМВ IgG 143,8 АЕ/мл и их низкой авидности (0,4). Через 30 дней лечения ДНК ЦМВ в плазме отсутствовала, в лейкоцитах крови составила 1,1 lg/105 клеток, были выявлены лейкопения (3,41×109/л), анемия (77 г/л), тромбоцитопения (105×109/л), нейтропения (8%), лимфоцитоз (88%), наличие тромбобластов (7%). Прием валганцикловира был остановлен на 7 дней и возобновлен после нормализации показателей общего анализа крови. Состояние ребенка существенно улучшилось.

Клинический случай 8

Ребенок М., возраст 3,5 мес. У матери на 20-21-й неделе беременности по клиническим данным был поставлен диагноз "новая коронавирусная инфекция", на 36-37-й неделе беременности был эпизод повышения температуры тела до 38-38,5 оС, длившийся 3 дня. По данным УЗИ - преждевременное старение плаценты, наличие в ней кальцинатов. Во время беременности обследование на маркеры врожденных инфекций не проводилось. Есть 2 ребенка в возрасте 3,5 и 5 лет. Ребенок родился в срок, масса тела 4230 г, длина 55 см. При проведении УЗИ установлены атрезия желчного пузыря, увеличение печени и особенно селезенки, признаки портальной гипертензии. Отмечено повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) (600 ед/л), общего билирубина (50 г/л). С первых дней жизни наблюдался в научно-консультативном педиатрическом отделении перинатального центра с диагнозом "синдром холестаза неуточненной этиологии. Холестатическое заболевание печени". Не исключался врожденный порок развития желчевыводящий путей. По данным УЗИ, размеры печени и селезенки увеличены, умеренно выражен перипортальный фиброз, желчный пузырь не определялся. Лабораторные показатели: общий билирубин 171 мкмоль/л, прямой 96 мкмоль/л, АЛТ 130 ед/л, АСТ 166 ед/л, ГГТ 913 ед/л; гемоглобин 106 г/л, тромбоциты 527×109/л. Скрининг на наличие генетических заболеваний был отрицательным. Обследование на маркеры врожденных инфекций не проводили. Ребенок несколько раз госпитализировался в ДГКБ в связи с интенсивной желтухой, выраженной гепатоспленомегалией, ахоличным "жирным" стулом, ухудшением общего состояния. Обследование на маркеры врожденных инфекций не проводили.

В ФГБУ "НМИЦ ТИО им. ак. В.И. Шумакова" Минздрава России было сделано заключение о наличии "клинико-лабораторно-инструментальных признаков хронического холестатического заболевания печени, возможно, врожденный порок развития желчевыводящих путей (билиарная атрезия)". Рекомендовано динамическое наблюдение с целью решения вопроса о сроках проведения трансплантации печени. Впервые был обследован на маркеры ЦМВИ в возрасте 3 мес. В крови выявлены анти-ЦМВ IgM, низкое количество анти-ЦМВ IgG (14,2 АЕ/мл), с низкой авидностью (0,06), наличие ДНК ЦМВ в лейкоцитах в концентрации 1,0 lg/105 клеток, плазме крови - 300 копий/мл, моче - в количестве 1 600 000 копий/мл, в МСРП - 40 000 копий/мл. ДНК ВЭБ, ВГЧ-6, ВПГ-1,2 в крови и слюне отсутствовали. Представители ребенка были направлены на консультацию к врачу-инфекционисту. Поставлен диагноз: "врожденная ЦМВИ. Атрезия желчевыводящих путей. Начальные признаки портальной гипертензии". С целью профилактики дальнейшей манифестации болезни, развития отдаленных последствий врожденной ЦМВИ, клинически выраженной ЦМВИ после трансплантации печени рекомендована длительная терапия валганцикловиром в дозе 16 мг/кг 2 раза в сутки. В возрасте 4 мес начата терапия валганцикловиром в суспензии в дозе 16 мг/кг 2 раза в сутки. Через 10 дней лечения ДНК ЦМВ не выявлялась в лейкоцитах и плазме крови, существенно снизилась концентрация вируса в моче и МСРП. В крови сохранились анти-ЦМВ IgM, количество анти-ЦМВ IgG существенно выросло (155,9 АЕ/мл), авидность стала высокой (0,6). Через 20 дней лечения отмечено снижение гемоглобина до 103 г/л, тромбоцитов - до 148×109/л, количество лейкоцитов в крови составило 5,2×109/л, лимфоцитов - 3,31×109/л, моноцитов - 3,1%. Диагностирована пневмония, проведена антибактериальная терапия. По решению врача-педиатра валганцикловир отменен на 14 дней. Количество лейкоцитов и моноцитов восстановилось, но возросла концентрация ДНК ЦМВ в моче. Антицитомегаловирусная терапия продолжена. Переносимость лечения хорошая. Ребенок готовится к трансплантации печени.

Комментарий

Данные клинические случаи демонстрируют необходимость обследования младенцев на маркеры внутриутробных инфекций при развитии у них клинической симптоматики. В случае подтверждения манифестной ЦМВИ применение анти-ЦМВ ИГ малоэффективно, применение интерферона альфа-2b абсолютно не обосновано. При тяжелом или среднетяжелом течении врожденной ЦМВИ у детей препаратом выбора является ганцикловир [1, 4]. В случае существенного снижения концентрации ДНК ЦМВ в крови и улучшения клинической картины на фоне терапии, проводимой в течение 21 дня, возможен переход на прием валганцикловира в суспензии или в крайнем случае в виде порошка из таблеток в указанной выше дозировке [4]. С целью профилактики отдаленных последствий врожденной ЦМВИ, прежде всего со стороны ЦНС и слуха, прием валганцикловира у детей с врожденной манифестной ЦМВИ должен длиться не менее 6 мес [4, 19, 20]. Однако в рекомендациях по врожденной ЦМВИ нет четких рекомендаций о возможности проведения такой терапии в связи с отсутствием в России валганцикловира в суспензии и разрешения на использование валганцикловира в таблетках у детей до 12 лет в инструкции к препарату [21].

Заключение

Приведенные клинические случаи демонстрируют целесообразность планового обследования беременных на серологические, возможно, и на молекулярно-биологические маркеры ЦМВИ. При наличии клинических симптомов и отклонений по данным УЗИ плода проведение такого обследования просто необходимо. Именно такой подход обеспечивает не только раннее выявление инфекции у матери, но и своевременное принятие мер для исключения или подтверждения антенатальной инфекции у новорожденного и, при необходимости, назначение этиотропной терапии. В противном случае внутриутробное заражение вирусом ребенка не выявляется, при относительном благополучном состоянии он выписывается, клинические симптомы развиваются позднее, и даже при постановке диагноза врожденной ЦМВИ возникает серьезная проблема выбора медицинского учреждения, которое будет осуществлять терапевтическую помощь такому ребенку.

Обостряют проблему различная клиническая интерпретация результатов обследования ребенка на маркеры ЦМВИ и формулировка критериев для начала антицитомегаловирусной терапии разными специалистами. По нашему мнению, проведение лечения необходимо при обнаружении ДНК ЦМВ в лейкоцитах или плазме крови (тем более в высокой концентрации, ≥2,0 lg/105 клеток и >10 000 копий/мл в плазме) и/или выявлении ДНК ЦМВ в моче и в МСРП в концентрации >1 000 000 копий/мл. Отсутствие или наличие анти-ЦМВ IgМ не принципиально. По-прежнему превалирует точка зрения об отсутствии необходимости лечения младенцев с субклинической и даже с клинически легкой врожденной ЦМВИ или с изолированным поражением слуха [4, 22]. При этом вопрос подавления репликации вируса и, соответственно, профилактики отдаленных последствий, в частности развития глухоты и нейрокогнитивных нарушений, остается без ответа.

И, конечно, на сегодняшний день крайне остра проблема выбора препаратов для лечения активной ЦМВИ у беременных и антенатальной ЦМВИ у новорожденных. Использование интерферона альфа-2b и подобных ему препаратов иммуноглобулина человека (раствор для внутримышечного введения) абсолютно не оправдано. Применение анти-ЦМВ ИГ целесообразно для лечения острой и высокоактивной вторичной ЦМВИ в I триместре беременности, а также при терапии врожденной, но бессимптомной ЦМВИ у детей. Данные недавних исследований и собственный опыт показывают эффективность и безопасность применения валацикловира в дозе 8 г/сут при манифестной или высокоактивной острой ЦМВИ у беременных.

Отметим "на полях", что, согласно инструкции по применению валацикловира, рекомендуемая доза составляет именно 8 г/сут при назначении взрослым и подросткам в возрасте от 12 до 18 лет с "целью профилактики инфекций, вызванных ЦМВ, и заболеваний после трансплантации паренхиматозных органов" [7]. Для лечения детей с высокоактивной репликацией ЦМВ (наличием вируса в крови, высокой концентрацией ДНК ЦМВ в моче), но с отсутствием выраженной органной патологии очень перспективен валганцикловир в суспензии. Доказана необходимость его 6-месячного применения после завершения лечения ганцикловиром детей с врожденной манифестной ЦМВИ. Лечение врожденной ЦМВИ, протекающей с поражением ЦНС, осуществляется ганцикловиром. Следовательно, обследование беременных, новорожденных, детей младшего возраста на маркеры ЦМВИ целесообразно и, возможно, существуют серологические и молекулярно-биологические критерии острой и вторичной активной ЦМВИ.

В случае раннего выявления болезни, своевременного адекватного лечения есть все шансы сохранить здоровье ребенку и обеспечить высокое качество его жизни и жизни его родителей.

ЛИТЕРАТУРА

1. Дегтярев Д.Н., Заплатников А.Л. Внутриутробные инфекции. Цитомегаловирусная инфекция // Неонатология : национальное руководство. Краткое издание / под ред. Н.Н. Володина. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2013. С. 725-731.

2. Кистенева Л.Б. Роль цитомегаловирусной инфекции в формировании перинатальной патологии // Детские инфекции. 2013. № 3. С. 44-47.

3. Mussi-Pinhata M.M., Yamamoto A.Y. Natural history of congenital cytomegalovirus infection in highly seropositive populations // J. Infect. Dis. 2020. Vol. 221. P. 15-22.

4. Клинические рекомендации "Врожденная цитомегаловирусная инфекция". Москва, 2022. [Электронный ресурс]. URL: https://www.raspm.ru/files/cmvi.pdf (дата обращения: 09.02.2023).

5. Клинические рекомендации "Нормальная беременность" (утв. Минздравом России). Москва, 2020. [Электронный ресурс]. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomennd (дата обращения: 09.02.2023).

6. Неоцитотект. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения. [Электронный ресурс]. URL: https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_35536.htm (дата обращения: 09.02.2023).

7. Валвир. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения. [Электронный ресурс]. URL: https://www.vidal.ru/drugs/valvir 35634 (дата обращения: 01.02.2023).

8. Шахгильдян В.И. Цитомегаловирусная инфекция // Ющук Н.Д., Венгеров Ю.Я. Лекции по инфекционным болезням: в 2 т. 5-е изд., перераб. и доп. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2022. Т. 2. С. 264-291.

9. Kagan K.O., Enders M., Schampera M.S. et al. Prevention of maternal-fetal transmission of cytomegalovirus after primary maternal infection in the first trimester by biweekly hyperimmunoglobulin administration // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2019. Vol. 53, N 3, P. 383-389.

10. Шахгильдян В.И. Врожденная цитомегаловирусная инфекция: актуальные вопросы, возможные ответы // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 8, № 4. С. 61-72. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-2402-2020-8-4-61-72

11. Nigro G., Adler S.P., La Torre R., Best A.M. Congenital Cytomegalovirus Collaborating Group. Passive immunization during pregnancy for congenital cytomegalovirus infection // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 353, N 13. P. 1350-1362.

12. Visentin S., Manara R., Milanese L., Da Roit A. Early primary cytomegalovirus infection in pregnancy: maternal hyperimmunoglobulin therapy improves outcomes among infants at 1 year of age // Clin. Inft. Dis. 2012. Vol. 55, N 4. P. 497-503.

13. Dietrich M.L., Schieffelin J.S. Congenital cytomegalovirus infection // Ochsner J. 2019. Vol. 19, N 2. P. 123-130.

14. Шахгильдян В.И., Шипулина О.Ю., Сильц В.В. и др. Диагностика цитомегаловирусной инфекции у ВИЧ-инфицированных беременных женщин и определение факторов риска антенатального и перинатального заражения плода цитомегаловирусом // Акушерство и гинекология. 2005. № 2. С. 24-29.

15. Leruez-Ville M., Foulon I., Pass R., Ville Y. Cytomegalovirus infection during pregnancy: state of the science // Am. J. Obstet. Gynecol. 2020. Vol. 223, N 3. P. 330-349.

16. Shahar-Nissan K., Pardo J., Peled O. et al. Valaciclovir to prevent vertical transmission of cytomegalovirus after maternal primary infection during pregnancy: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial [published correction appears in Lancet. 2020. Vol. 396, N 10257. P. 1070] // Lancet. 2020. Vol. 396, N 10253. P. 779-785. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31868-7

17. Leruez-Ville M., Ghout I, Bussieres L. et al. In utero treatment of congenital cytomegalovirus infection with valacyclovir in a multicenter, open-label, phase II study // Am. J. Obstet. Gynecol. 2016. Vol. 215, N 4, P. 462.e1-462.e10.

18. Шахгильдян В.И., Галина М.В., Шамшурина М.К., Сильц В.В. Первый опыт применения валганцикловира для лечения цитомегаловирусной инфекции у ВИЧ-инфицированной беременной женщины // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2008. № 3. С. 60-65.

19. Valganciclovir effective in infants with cytomegalovirus // IDWeek. 2013. Abstract LB-1. (Presented October 5, 2013) https://www.medscape.com/viewarticle/812402?icd=login_success_email_match_norm

20. Kimberlin D.W., Jester P.M., Sanchez P.J. et al. Valganciclovir for symptomatic congenital cytomegalovirus disease // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 372, N 10. P. 933-943.

21. Валганцикловир. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения. [Электронный ресурс]. URL: https://vidal.ru/drugs/valganciclovir (дата обращения: 01.02.2023)

22. Rawlinson W.D., Boppana S.B., Fowler K.B. et al. Congenital cytomegalovirus infection in pregnancy and the neonate: consensus recommendations for prevention, diagnosis, and therapy // Lancet Infect. Dis. 2017. Vol. 17, N 6. P. e177-e188. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(17)30143-3

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Дегтярев Дмитрий Николаевич
Доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной работе ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, заведующий кафедрой неонатологии Клинического института детского здоровья имени Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет), председатель Этического комитета Российского общества неонатологов, Москва, Российская Федерация

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»