Иммунизация недоношенных детей: современные данные и перспективные стратегии для индивидуализированных подходов

Резюме

У недоношенных детей особенно высок риск развития инфекционных заболеваний. Поскольку эта предрасположенность распространяется за пределы неонатального периода на детский и подростковый возраст, велико значение профилактических мероприятий, таких как пассивная и активная иммунизация (вакцинация). Тем не менее продолжается дискуссия о безопасности и эффективности вакцинации из-за различных иммунологических особенностей недоношенных детей. Значительная часть новорожденных остаются не привитыми или привитыми не в полном объеме после выписки из стационара. Обучение медицинских работников и родителей, содействие вакцинации матерей и оценка потенциала новых вакцин являются важными средствами снижения частоты тяжелых инфекционных заболеваний у недоношенных детей. В данном обзоре авторы обобщают современные знания о вакцинации недоношенных. Авторы обсуждают особенности раннего иммунитета и функции памяти, включая роль полиреактивных В-клеток, ограниченное разнообразие рецепторов В-клеток и гетерологичный иммунитет, опосредованный перекрестно-реагирующими Т-клетками. Недавние исследования продемонстрировали, что популяции тканево-резидентных (находящихся в тканях) клеток памяти (Trm), включая Т-клетки, В-клетки и макрофаги, уже имеются у плода. Однако их роль в иммунитете человека в раннем возрасте еще не изучена. Например, тканево-резидентные Т-клетки памяти в меньшем количестве расположены в тканях дыхательных путей у новорожденных по сравнению с детьми старшего возраста или взрослыми. Следовательно, затрудняется способность вызывать специфические ответные реакции после вторичного инфекционного стимула - явление, которое транскрипционно регулируется усиленной экспрессией T-bet. Кроме того, установление микробиома является доминирующим фактором формирования резидентного иммунитета на поверхностях слизистых оболочек, однако данный процесс часто нарушается в случае преждевременных родов. Таким образом, предполагаемая функция Trm T-клеток по запоминанию взаимодействий с микробиомом может быть снижена, что будет способствовать повышенному риску устойчивого воспаления. Лучшее понимание взаимодействия Trm может определить новые цели вакцинации, например модуляцию ответов T-bet, и способствовать более индивидуальным подходам к защите недоношенных детей в будущем.

Ключевые слова:недоношенные дети; иммунизация; вакцинация; безопасность; механизмы; резидентные Т-клетки памяти

Для цитирования: Fortmann M.I., Dirks J., Goedicke-Fritz S., Liese J., et al. Immunization of preterm infants: current evidence and future strategies to individualized approaches. Semin Immunopathol. 2022; 44 (6): 767-84.

DOI: https://doi.org/10.1007/s00281-022-00957-1

PMID: 35922638.

Автор(-ы) 2022.

* Данная статья находится под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 International License (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0), которая разрешает использование, отправку другим лицам, адаптацию, распространение и воспроизведение на любом носителе или в любом формате при условии, что вы укажете первоначальных авторов и источник, предоставите ссылку на лицензию Creative Commons и укажите, были ли внесены изменения.



Преждевременные роды являются актуальной проблемой здравоохранения и затрагивают 6-12% новорожденных во всем мире. Недоношенные дети имеют повышенный риск заражения инфекциями в неонатальном периоде, но также у них в 1,5-4 раза выше риск повторной госпитализации из-за инфекций в грудном, детском и подростковом возрасте [1]. Это в основном связано с комбинацией физиологических особенностей, включая антиген-наивный иммунологический фенотип, а также связанные с гестационным возрастом аспекты незрелости защитных барьеров и анатомические особенности, связанные с маленькими размерами, снижение вертикального переноса защитных материнских антител и высокую подверженность иммунологическим проблемам вследствие инвазивных манипуляций. В отличие от предыдущих парадигм "дефицитной" иммунной системы, иммунную систему новорожденных следует рассматривать как особенную, имеющую цель обеспечение адаптации к внешнему миру. Нарушение этого баланса в критический период развития может привести к существенной заболеваемости в раннем и более позднем возрасте, т.е. к повышенному риску развития хронических заболеваний легких (ХЗЛ) и астмы, нервно-психических и сердечно-сосудистых расстройств [2]. Чтобы предотвратить подобные долгосрочные последствия после перенесенной инфекции, необходимо более глубокое понимание опосредующих потенциально модулируемых процессов, таких как (I) устойчивое, слабо контролируемое воспаление, (II) нарушение микробиоты и (III) нарушение регуляции иммунного метаболизма [3].

Вакцинация является доступной профилактической мерой, позволяющей снизить заболеваемость инфекциями у новорожденных и спасти миллионы жизней [4]. Недоношенные дети подвергаются особому риску заболеваний, которые можно предотвратить с помощью вакцин, т.е. у них в 2,5-5 раз выше риск заболеть тяжелой ротавирусной инфекцией, инвазивной пневмококковой инфекцией или коклюшем [5]. Тем не менее исторически сложившийся скептицизм в отношении вакцинации наиболее восприимчивых недоношенных детей препятствовал вакцинации по календарю прививок в соответствии с хронологическим возрастом во многих отделениях интенсивной терапии новорожденных, специализированных детских садах и амбулаторных учреждениях. Так, примерно 50% недоношенных детей в США не вакцинируются вовремя [6]. Конкретные причины этой задержки включают предположения о (I) "дефицитных" иммунных реакциях, вызванных вакцинами, (II) смещении баланса в сторону провоспалительного действия вакцин в уязвимые периоды развития болезни (например, риск инфекции, период активного развития для неврологических последствий, хроническое заболевание легких и ретинопатия) или (III) потенциальный вред иммунизации в период предполагаемых вмешательств (например, хирургического вмешательства). Данные наблюдений крупных когорт недоношенных, таких как Немецкая неонатальная сеть (GNN), показывают, что сроки вакцинации, основанные на рекомендуемом графике, не усугубляют риск заболеваний, связанных с недоношенностью, таких как ретинопатия недоношенных (РН) и ХЗЛ у новорожденных с очень низкой массой тела при рождении (ОНМТ) [7]. Несмотря на данные о переносимости, безопасности, иммуногенности и эффективности вакцинации, практическое внедрение плановой вакцинации медицинскими работниками и родителями по-прежнему остается проблемой.

В недавних исследованиях демонстрируется, что защитные эффекты своевременной вакцинации направлены не только против болезней, которые можно предотвратить с помощью вакцин, они также могут вызывать ускоренную активацию врожденных иммунных реакций [8]. У недоношенных детей подобная "иммунная тренировка" снижает риск развития бронхита в младенческом возрасте [7]. Концепция "тренированного иммунитета" или "врожденной иммунной памяти" ранее была показана на животных моделях, демонстрирующих длительное состояние клеточно-опосредованной приобретенной устойчивости к множеству вторичных патогенов после воздействия первичных микробных антигенов [9]. Важнейшим механизмом тренированного иммунитета является функциональная активация клеток врожденного иммунитета посредством эпигенетического и метаболического перепрограммирования. Кроме того, неспецифический прайминг естественных клеток-киллеров, сайленсинг генов воспалительных путей за счет изменений хроматина, программирование миелоидных клеток, модификации хроматина в моноцитах или влияние на провоспалительные и противовоспалительные цитокиновые ответы могут способствовать функциям врожденной иммунной памяти [10]. Было высказано предположение, что ранний постнатальный период, предшествующий выписке, может представлять собой временное окно, в течение которого недоношенные дети наиболее восприимчивы к эффектам тренированного иммунитета [8, 11].

Еще одним важным аспектом защиты недоношенных детей является полная вакцинация (будущей) матери (например, против коклюша, столбняка, SARS-CoV-2, вакцинация против гриппа во время беременности), близких контактов и членов семьи недоношенных детей [12].

В данном описательном обзоре авторы обсуждают важность и проблемы вакцинации недоношенных детей, включая механизмы ответа на вакцину с учетом особенностей иммунной системы недоношенных, а также перспективные концепции оптимизации стратегий вакцинации.

Безопасность, переносимость и эффективность вакцин, используемых у недоношенных детей

Защитный эффект современных вакцин, назначенных в раннем возрасте, основан на выработке нейтрализующих антител. Чтобы достичь этих эффектов памяти как можно раньше, недоношенные дети должны быть вакцинированы в том же хронологическом возрасте, что и их доношенные сверстники. Механизмы, влияющие на силу ответа на вакцинацию у недоношенных детей, сложны и в основном зависят от факторов хозяина (генетический фон, гестационный и хронологический возраст), аспектов окружающей среды, включая взаимодействие иммунной микробиоты, уровни материнских антител и предшествующее воздействие антител [13]. Кроме того, решающее значение имеют такие аспекты вакцины, как время и способ введения, тип антигена (белок, полисахарид, живые аттенуированные вирусы) и адъюванты. Таким образом, авторы обобщают современные данные о прививках, проводимых в первые (наиболее уязвимые) месяцы жизни недоношенных детей (см. таблицу).

Ротавирусные вакцины предотвращают 70% госпитализаций, связанных с ротавирусной инфекцией, у недоношенных детей

Вакцинация от ротавируса (РВ) проводится живыми вакцинами. Их безопасность, переносимость и эффективность были продемонстрированы у недоношенных детей во многих исследованиях, включая крупные рандомизированные контролируемые исследования (РКИ). В исследовании REST приняли участие 68 038 младенцев, в том числе 2074 недоношенных младенца, получавших либо 3 пероральные дозы живой пятивалентной вакцины, содержащей 5 живых штаммов ротавируса, которые были изолированы из организмов человека и быка (штамм WC3), либо плацебо. Не было обнаружено различий между группой вакцины и плацебо в отношении нежелательных явлений (включая редкое явление инвагинации кишечника; 1-2/100 000) [14]. Примечательно, что длительная диарея после ротавирусной вакцинации может быть первым клиническим признаком, указывающим на диагноз тяжелого комбинированного иммунодефицита [15]. Несмотря на иммунологическую незрелость, затяжная диарея у недоношенных новорожденных с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) не была документально подтверждена. Однако имеются данные о вирусовыделении вакцинных штаммов после вакцинации, хотя не сообщалось о тяжелом течении внутрибольничных инфекций, вызванных вакцинными штаммами [16]. Поэтому большинство отделений предпочитают вакцинировать недоношенных детей непосредственно перед выпиской из больницы, чтобы защитить других пациентов с потенциально ослабленным иммунитетом в отделении интенсивной терапии. У недоношенных детей с ЭНМТ эта стратегия часто несовместима с рекомендуемыми сроками вакцинации против ротавирусной инфекции в возрасте 6-12 нед после рождения. В связи с этим вакцинацию не следует откладывать, если существуют отдельные семейные палаты/изоляторы.

В качестве меры эффективности было зарегистрировано значительное снижение числа госпитализаций вакцинированных недоношенных детей в возрасте до 3 лет на 70% и уровень сероконверсии IgA >85% даже у недоношенных детей <28 нед гестации [17]. Однако подробные данные об иммуногенности RV5 недостаточны. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендует плановую вакцинацию против ротавируса, особенно в странах с высокой смертностью от кишечных заболеваний и для определенных групп риска, таких как недоношенные дети.

Поливалентные комбинированные вакцины следует вводить в хронологическом возрасте

Поливалентные комбинированные вакцины часто назначают недоношенным, в связи с тем, что они имеют несколько преимуществ, такие как снижение количества инъекций и улучшение соблюдения рекомендаций. Во многих исследованиях сообщается о безопасности комбинированных вакцин DTaP-IPV-Hib-HepB (против дифтерии, столбняка, бесклеточная вакцина против коклюша - инактивированная против полиовируса - гемофильной палочки b - гепатита B), которые часто назначают одновременно с пневмококковыми вакцинами [18]. Вакцинация против гепатита В либо рекомендуется сразу после рождения (ВОЗ, США), либо включена в состав поливалентной вакцинации. Доказано, что последняя хорошо переносится недоношенными детьми, в то время как данные о вакцинах против гепатита В, назначенных отдельно, очень ограничены. Однако стоит отметить, что наиболее важным побочным эффектом у недоношенных детей является кардиореспираторная недостаточность после вакцинации (особенно после первого введения вакцины), хотя доказательств высокого качества недостаточно [19].

Случаи брадикардии (или апноэ) представляют собой скорее неспецифические реакции, связанные с самой процедурой, нежели побочные эффекты, характерные для вакцины, и чаще всего встречаются у детей с низким гестационным возрастом [20]. Для АКДС единственное проспективное двойное слепое рандомизированное многоцентровое исследование поствакцинальной кардиореспираторной недостаточности у 93 глубоконедоношенных детей не обнаружило различий у вакцинированных по сравнению с невакцинированными новорожденными в первые 48 ч после вакцинации [21]. Таким образом, в настоящее время рекомендуется мониторинг кардиореспираторных критических событий в течение 48-72 ч после вакцинации у детей с высоким риском, т.е. с гестационным возрастом <29 нед беременности, с массой тела при рождении <1000 г или с определенными хроническими заболеваниями. У младенцев после шестивалентной вакцинации может развиться лихорадка. Как следствие, недоношенные дети, находящиеся в стационаре, будут чаще подвергаться обследованию на сепсис и лечению антибиотиками, чем их доношенные сверстники, находящиеся на амбулаторном этапе [18]. Что касается эффективности, то недоношенные дети способны достигать защитных диапазонов гуморальных ответов на шестивалентные компоненты DTaP-IPV-Hib-HepB, в то время как сообщалось о снижении титров антител для некоторых серотипов IPV (серотип III) [22], бесклеточного токсина коклюша [23] и HepB [24]. Низкие средние геометрические титры антител (GMTs) к полиовирусу серотипа III (и отсутствие различий в отношении серотипов I и II) наблюдались у недоношенных детей по сравнению с доношенными детьми на протяжении всего младенческого возраста [25] и в 7 лет [26] даже после бустерной дозы.

Результаты исследования Hib неубедительны. У недоношенных детей со сроком гестации <32 нед защитный уровень антител к Hib достигался в 55-68% случаев после 2-, 3-, 4-месячного графика шестивалентной вакцинации (по сравнению с 80% случаев у доношенных детей) [27]. В недавнем исследовании, включавшем недоношенных детей со сроком гестации <28 нед, первичная серия вакцинации привела к образованию Hib-защитных антител у 40% недоношенных детей [28]. После бустерной дозы 81,7% недоношенных детей в возрасте до 28 нед имели защитный уровень антител. Точно так же у недоношенных детей наблюдались защитные уровни антител против столбняка и дифтерии, в то время как более низкие уровни антител были обнаружены для Hib и HepB [29]. Однако в этом исследовании недоношенные дети имели сниженную иммунологическую память на коклюш. Более того, клеточно-опосредованные ответные реакции лейкоцитов недоношенных детей на кратковременное воздействие гепатита В были снижены по сравнению с доношенными детьми и зависели от ранее существовавших уровней антител. Гестационный и хронологический возрасты могут быть ключевыми факторами снижения иммуногенности некоторых вакцин, например HepB или других компонентов вакцины [30], поэтому недоношенным детям может потребоваться дополнительная доза или ранняя ревакцинация [28, 29].

Вакцинация против Streptococcus pneumoniae (пневмококков) значительно снизила заболеваемость инвазивной пневмококковой инфекцией (IPD) у недоношенных детей

Пневмококковые конъюгированные вакцины (PCV; PCV-7, PCV-10 и PCV-13) хорошо переносятся недоношенными детьми [30]; так, для PCV-10 [31] и PCV-7 [32] серьезных осложнений, связанных с вакцинацией, не зарегистрировано. Эффективность иммунизации PCV недоношенных детей и детей с низкой массой тела при рождении достигала 100% [33], а также наблюдалось значительное снижение IPD у недоношенных (и доношенных) детей после проведения рутинной иммунизации PCV, по данным немецкого эпиднадзора [33]. 34]. Первичная серия вакцинации глубоконедоношенных детей может привести к недостаточному уровню защитных антител, т.е. к пневмококкам серотипов 4, 6В, 18С и 23F от 45,8 до 75,1%, тогда как бустерная доза показала высокую иммуногенность [28].

Вакцинация против Neisseria meningitidis (менингококков) - требуются проверенные данные в когортах недоношенных детей

Вакцины против менингококковых инфекций, вызванных серотипами В (MenB) и С (MenC), хорошо переносятся глубоконедоношенными детьми [35]. Тенденция к снижению GMTs у недоношенных детей наблюдалась после первичной вакцинации, в то время как бустерная доза индуцировала сопоставимые уровни антител у недоношенных и доношенных детей в возрасте 1 года [36]. Помимо легких местных реакций, серьезных, связанных с вакциной нежелательных явлений не зарегистрировано ни для вакцинации MenB, ни для вакцинации MenC, но в то же время контролируемые исследования отсутствуют. Схемы с ранней вакцинацией, рекомендующие первую дозу в возрасте 8 нед, направлены на обеспечение защиты от первого пика менингококковой инфекции в возрасте 5 мес [35].

Вакцинация недоношенных детей против туберкулеза (бацилла Кальметта-Герена) вызывает эффекты тренированного иммунитета

Живая аттенуированная вакцина от туберкулеза (бацилла Кальметта-Герена, БЦЖ) - одна из наиболее широко используемых вакцин во всем мире. Недоношенных детей вакцинируют либо при рождении, либо в постконцептуальном возрасте 34 нед беременности. Вакцинация новорожденных БЦЖ значительно снижает заболеваемость туберкулезом - на 50-83% [37] и обеспечивает защиту в течение 10 лет. Эффективная иммуногенность, определяемая как положительная проба Манту, образование папулы, повышение уровня интерферона (ИФН) γ в возрасте 6 мес, отмечается у 98% вакцинированных недоношенных детей в гестационном возрасте 31-33 нед [38]. Иммунизация БЦЖ, вероятно, является наиболее известным примером эффекта врожденной иммунной памяти, связанного с вакцинацией [39]. Она не только защищает от туберкулеза, но и улучшает механизмы защиты от инфекций дыхательных путей и неонатального сепсиса [40]. В крупномасштабных исследованиях устойчивости за счет непатоген-специфических ("агностических") эффектов вакцинация БЦЖ, проводимая при рождении, может снизить смертность на 38% (только БЦЖ) или на 40% (БЦЖ + оральная полиомиелитная вакцина) соответственно [41, 42]. Экспериментальные модели также указывают на эффекты тренированного иммунитета при вакцинации БЦЖ против малярии и желтой лихорадки [43, 44].

Безопасность вакцинации БЦЖ в основном была продемонстрирована в когортах умеренно недоношенных детей [38]. Негнойная лимфаденопатия была единственным осложнением, которое наблюдалось у 3,4% пациентов и у <1% в РКИ из Гвинеи-Бисау [45]. По оценке ВОЗ, тяжелые местные реакции возникают с частотой 1/1000-10 000 доз, тогда как тяжелые системные явления очень редки (1/230 000-640 000 доз вакцины). Поскольку данные о безопасности и иммуногенности вакцин БЦЖ для детей младше 30 нед ограничены, ВОЗ рекомендует определять оптимальные сроки вакцинации БЦЖ в данной уязвимой группе в индивидуальном порядке.

Иммуногенность, зависящая от возраста, ограничивает защиту наиболее восприимчивых детей грудного возраста от гриппа

У недоношенных младенцев повышен риск госпитализации в стационары (и повторной госпитализации) из-за осложненного течения гриппа, особенно если у них выявлено хроническое заболевание легких (бронхолегочная дисплазия, БЛД) [46]. Вакцинация рекомендуется уже в 6-месячном хронологическом возрасте, так как иммуногенность может быть снижена в более раннем возрасте вследствие влияния материнских антител. Это ограничивает защитный потенциал в период высокой восприимчивости [47]. Иммунологические ответы недоношенных детей в возрасте 6-17 мес на противогриппозные вакцины сравнимы с таковыми у доношенных детей [48], неблагоприятных явлений не зарегистрировано; однако данные о безопасности очень ограничены.

Профилактика респираторно-синцитиального вируса у недоношенных детей снижает частоту повторных госпитализаций, но не смертность

Респираторно-синцитиальный вирус (РСВ) является ведущей причиной заболеваемости и смертности от инфекций нижних дыхательных путей среди детей раннего возраста [49]. Повторная госпитализация из-за РСВ-инфекции затрагивает от 0,5 до 10% недоношенных детей, что в основном зависит от гестационного возраста и времени года при выписке [50]. Пассивная иммунизация недоношенных детей иммуноглобулинами (например, паливизумабом) доказала свою безопасность и хорошую переносимость [51]. Ежемесячное введение препарата в течение сезона РСВ продемонстрировало относительное снижение числа госпитализаций, связанных с РСВ, на 55%, но не имело различий в отношении продолжительности пребывания в отделении интенсивной терапии, продолжительности ИВЛ или смертности [51]. Продолжается дискуссия об экономической эффективности профилактики РСВ у детей раннего возраста с разным уровнем восприимчивости. Разумным подходом является ограничение пассивной иммунизации группой новорожденных высокого риска перед выпиской в сезон РСВ (т.е. предрасположенность к хроническим заболеваниям легких детей, имеющих врожденные пороки сердца). Перспективным потенциальным подходом является пассивная иммунизация моноклональными антителами длительного действия, т.е. нирсевимабом, который может снизить частоту РСВ-инфекций у недоношенных новорожденных на 70% [52]. Исследование III фазы по вакцинации матерей с целью трансплацентарного переноса IgG продемонстрировало значительное снижение (на 44%) госпитализации по поводу РСВ их детей [53].

Отличительные черты иммунитета новорожденных, связанные с реакцией на вакцину

Чтобы улучшить стратегии вакцинации для недоношенных, важно всесторонне понимать различные особенности неонатального иммунитета. Существуют значимые иммунологические различия между недоношенными и доношенными детьми, связанные с реакцией на вакцину, например: (I) сниженное количество защитных материнских антител; (II) сниженная барьерная функция кожи и слизистых оболочек; (III) незрелая врожденная иммунная функция (миграция лейкоцитов ↓, функция комплемента ↓, количество дендритных клеток и моноцитов ↓, сниженная презентация антигена при высоких уровнях аденозина); (IV) преобладание переходных В-клеток со сниженной аффинностью антител и их выработкой; (V) различные цитокиновые профили Т-клеток при Toll-подобной стимуляции рецепторов (ИФН-γ↓, интерлейкин (ИЛ)-10↑) и (VI) уменьшение пролиферации эффекторных Т-клеток и клеток памяти [3, 29]. Недоношенные дети в первую очередь используют врожденные иммунные процессы и барьерную протекцию для защиты от патогенов. Было высказано предположение, что врожденный иммунитет также имеет решающее значение для запуска адаптивного иммунитета, однако данных о недоношенных новорожденных недостаточно. Авторы сосредоточились на механистическом понимании развития и функционирования В- и Т-клеток в течение раннего периода жизни.

Тесное взаимодействие В-клеток и CD4+-Т-фолликулярных хелперов (TFH) в зародышевых центрах (GCs) вторичных лимфоидных органов - важный компонент индукции эффективных ответов на введение вакцины [54]. Действительно, В-клетки при адекватном взаимодействии с TFH-клетками дифференцируются в В-клетки памяти и долгоживущие плазматические клетки, которые составляют клеточную основу длительной защиты от повторного заражения [55]. Результат запускаемых антигеном ответов на введение вакцины определяется (I) составом первичного многообразия иммуноглобулинов наивных В-клеток, которые потенцируют ответ, (II) функциональными свойствами Т-хелперных (Th) клеток, а также (III) средой хемокинов, обеспечиваемой дендритными клетками, которые изначально запускают ответ. Снижение функции этих ключевых компонентов, связанное с незрелостью, долгое время считалось причиной более слабого ответа на вакцину в раннем возрасте [56]. У недоношенных новорожденных ответы на передачу сигналов с Toll-подобного рецептора (TLR), по-видимому, частично ослаблены и не индуцируют праймирующие цитокины Th-1 (например, ИЛ-12, ИФН-γ). Дифференцировка CD4+-T-хелперных (Th) клеток смещена в сторону клеток Th-2, в то время как образование TFH-клеток и ответ GC B-клеток затруднены, а выработка антител часто бывает транзиторной [57, 58]. Однако недавние исследования побуждают к новой интерпретации функции В- и Т-клеток у (недоношенных) новорожденных [59, 60]. Вместо мнения, что они являются дефективными, неонатальные Т- и В-клетки, по-видимому, скорее приспособлены к столкновению с различными иммунными проблемами, присутствующими в начале жизни. Таким образом, понимание их специфических функциональных свойств может указать путь к индивидуальному и эффективному подходу к вакцинации недоношенных новорожденных.

Ограниченное многообразие В-клеточных рецепторов и сниженный порог толерантности неонатальных В-клеток

У мышей развитие В-клеток идет по двум основным путям развития. Отдельная подгруппа клеток B-1 образуется из "неонатальных" предшественников в печени плода и в меньшей степени в костном мозге. "Обычные" клетки В-2 происходят из "взрослых" предшественников в костном мозге [61, 62]. В то время как "взрослые" клетки B-2 участвуют в реакциях в GC, взаимодействуют с Th-клетками и дифференцируются в B-клетки памяти, клетки B-1 скорее активируются врожденными стимулами (например, костимуляцией Toll-подобных рецепторов) и секретируют полуинвариантные антитела иммуноглобулина М (IgM), которые обладают полиреактивностью, а также аутореактивностью [63]. Случайная V(D)J-рекомбинация создает разнообразный репертуар В-клеток (BCR) у взрослых, но неонатальные В-клетки скорее генерируют ограниченный BCR, характеризующийся преимущественным использованием различных сегментов V- и J-генов и меньшей областью, определяющей комплементарность (CDR)3, из-за ограниченного включения N-нуклеотидов [64-70]. Использование ограниченного "фетального/неонатального" репертуара по сравнению с разнообразным "взрослым" репертуаром BCR в развивающихся В-клетках следует по внутренне детерминированной траектории во время онтогенеза, которая, по-видимому, не ускоряется в связи с преждевременными родами или другими воздействиями окружающей среды [71-73]. Ограничение разнообразия фетальных/неонатальных BCR является средством ограничения образования аутореактивных В-клеток. У взрослых существует несколько контрольных точек толерантности к В-клеткам, которые ограничивают дальнейшую дифференцировку аутореактивных клонов В-клеток, образующихся в костном мозге [74, 75].

Недавние исследования показали, что подобные контрольные точки толерантности также существуют в В-клетках плода человека [75]. Однако пороги толерантности снижаются в раннем возрасте, что позволяет накапливать полиреактивные клоны в пуле зрелых наивных В-клеток. Эти полиреактивные В-клетки по своей природе проявляли некоторую степень аутореактивности, но также распознавали комменсальные бактерии, что в меньшей степени присутствовало в полиреактивных наивных В-клетках взрослых [75]. Неонатальные наивные В-клетки у плодов человека, по-видимому, имеют общие характеристики с В-1 клетками у мышей, но точная идентификация отдельной субпопуляции клеток В-1 у людей все еще остается спорной [76, 77]. Следовательно, неонатальные (В-1-подобные) и взрослые (В-2-подобные) клетки нельзя рассматривать как две последовательные стадии развития В-клеток ("от незрелых к зрелым"), а скорее представляют собой два уровня переплетенных траекторий развития В-клеток, которые подпитывают компартмент зрелых В-клеток с разной скоростью в течение онтогенеза (рис. 1).

"Неонатальный" и "взрослый" слои различаются по молекулярным характеристикам и функциям. Идеальные вакцины для раннего периода жизни могут быть нацелены на отдельные клоны В- и Т-клеток, демонстрирующие преимущества неонатального репертуара TCR/BCR, и вовлекать эти клоны в пути созревания аффинности и долговременный компартмент памяти.

Полиреактивные В-клетки - основная роль в ответной реакции на противомикробные препараты?

Активное рекрутирование полиреактивных клонов В-клеток в компартмент зрелых наивных В-клеток и положительная селекция комменсальных бактерий или аутоантигенов является характерной чертой программы развития фетальных/неонатальных В-клеток. Существуют потенциальные риски ослабленного порога толерантности В-клеток. Молекулярная программа контроля продукции полиреактивных/аутореактивных В-клеток во время онтогенеза, вероятно, является целенаправленным отбором, а не простым побочным продуктом незрелости. У мышей эта программа активно индуцируется и находится под молекулярным контролем РНК-связывающего белка Lin28b [72]. Предполагается, что экспрессия Lin28b и сниженные пороги толерантности во время развития плода/новорожденного позволяют включать различные полиреактивные специфичности в пул зрелых наивных В-клеток. Это полезно для новорожденных, поскольку сигнатура "распознавания образов" полиреактивных В-клеток передает широкий уровень антимикробной реактивности [78]. Кроме того, встречи полиреактивных BCR и TLR с комменсальными и собственными антигенами вызывают приспособленность к развитию этих клонов В-клеток, подготавливают их к оптимальным ответам на вакцины и могут индуцировать образование компартмента естественных В-клеток памяти [79-81].

В соответствии с этим вторичный репертуар (разнообразие) IgG недоношенных новорожденных подвержен аналогичным возрастным изменениям без преимущественной селекции клонов В-клеток со "взрослым" репертуаром [73]. Более того, ранняя вакцинация мышей S. pyogenes индуцировала включение уникальных клонотипов в репертуар В-клеток памяти, которые не стимулировались вакцинацией взрослых мышей и были рекрутированы из пула клеток В-1 [82]. Таким образом, ранняя вакцинация в начале жизни может дать возможность включить уникальные особенности "неонатального" пула В-клеток в компартмент В-клеток памяти. Присутствие материнских антител может способствовать привлечению более широкого разнообразия BCR за счет связывания иммунодоминантных эпитопов и выявления широкого реактивного репертуара с полезной полиреактивностью у новорожденных [83-85]. С другой стороны, вакцинация во время продолжающейся циркуляции материнских антител не предотвращает активацию В-лимфоцитов и образование GC, но влияет на продукцию GC, снижая дифференцировку плазматических клеток [83].

Перекрестно-реактивный репертуар Т-клеточных рецепторов и индуцированная "сигналом опасности" пролиферация Т-клеток

Неонатальные Т-клетки демонстрируют особенности, которые могут быть ошибочно истолкованы как "дефицитные". Например, репертуар Т-клеточных рецепторов (TCR) неонатальных Т-клеток менее разнообразен и характеризуется TCR, кодируемыми зародышевой линией, которые проявляют повышенную перекрестную реактивность [67, 86-88]. Эти особенности могут способствовать гетерологичному иммунитету и благоприятным эффектам, не связанным с патогенами, например вызванными применением живых вакцин. Неонатальные Т-клетки также менее чувствительны к стимуляции антигенами, но склонны к получению дополнительных сигналов через TLR и/или цитокины (например, ИЛ-12 и ИЛ-18), что привело к предположению о "реагировании на опасность", а не об "антигенной реактивности" этих клеток [89-92]. При соответствующей стимуляции неонатальные Th-клетки могут демонстрировать быструю пролиферацию и дифференцировку в эффекторные клетки, которые секретируют уникальный набор цитокинов (например, ИЛ-8) и мигрируют в периферические ткани [60, 90]. Однако миграция в лимфатические узлы и дифференцировка в клетки TFH в рамках реакций GC ограничена, что свидетельствует о смещении дифференцировки, в сторону развития эффекторного состояния, а не в сторону формирования памяти [58]. Подобно неонатальным Т-клеткам, наивные В-клетки пуповинной крови новорожденных также высоко реагируют на костимуляцию с помощью передачи сигналов через TLR (например, TLR9), тогда как наивным В-клеткам взрослых требуется помощь Т-клеток для оптимальной стимуляции [93]. Кроме того, неонатальные наивные В-клетки склонны к быстрой пролиферации и дифференцировке в короткоживущие плазматические клетки, а не в В-клетки памяти или долгоживущие плазматические клетки [93]. Следовательно, неонатальные Т-клетки имеют много общих характеристик с особенностями, описанными для В-клеток в начале жизни, и вместо того чтобы быть незрелыми, могут быть изначально подготовлены к реагированию на сигналы опасности (костимуляция TLR), склонны к дифференцировке в быстродействующие, короткоживущие эффекторные клетки и реагируют на широкий спектр антигенов благодаря своему полиреактивному/перекрестно-реактивному репертуару (см. рис. 1). Наконец, у недоношенных детей повышено количество регуляторных Т-клеток (Treg), которые, как считается, играют важную роль в подавлении антиматеринских иммунных реакций, а также в подавлении воспалительных реакций, инициированных формирующейся микробиотой. С другой стороны, избыточная реакция Treg может способствовать риску инфекции у недоношенных детей и, следовательно, является клеточной мишенью для будущих стратегий вакцинации [94].

Стратегии оптимизации вакцинальной защиты недоношенных детей

Оптимальная вакцинация недоношенных детей должна вызывать защитный иммунный ответ после введения одной дозы вакцины. Учитывая статус наивных иммунных клеток и иммунологические особенности недоношенных детей, это постоянная проблема. В данном разделе авторы обсуждают потенциальные аспекты более персонализированного подхода к вакцинации, включая (I) использование новых адъювантов, (II) продвижение материнской вакцинации, (III) новые клеточные мишени [тканево-резидентные (находящиеся в тканях) клетки памяти], (IV) новые вакцины (мРНК) и (v) влияние микробиоты на вакцинальный ответ.

Новые адъюванты, нацеленные на программы развития В- и Т-клеток

Основная проблема при создании вакцин для раннего возраста будет заключаться в разработке составов антиген/адъювант специально для недоношенных детей. В идеале эти подходы должны обеспечивать рекрутирование клонов В- и Т-клеток с полезным репертуаром TCR/BCR в пути созревания аффинности и долговременный компартмент памяти. Квасцовые адъюванты, которые традиционно используются при поливалентной вакцинации недоношенных детей, стимулируют врожденные иммунные пути посредством внутриклеточной передачи сигналов воспаления и, таким образом, генерируют адаптивные ответы Th2. Повышенная иммуногенность была продемонстрирована новыми адъювантами, такими как AS01, в составе противомалярийной вакцины RTS,S. AS01 состоит из липосом, т.е. MPL и QS-2, которые необходимо изучить в качестве адъюванта для вакцинации недоношенных детей [95]. Хорошо известно, что реакция на различные адъюванты однозначно зависит от возраста. Например, комбинация агонистов TLR и агонистов лектиновых рецепторов С-типа синергически вызывала сдвиг в сторону поляризации Th1 при использовании с DCs, полученными из пуповинной крови человека, но не с DCs взрослых [96]. Кроме того, использование cGAMP [стимулятор лиганда генов интерферона (STING)] плюс квасцы в качестве адъюванта для вакцинации против гриппа эффективно стимулировало гуморальные и клеточные аспекты Th1-ответов у новорожденных мышей [97]. Кроме того, совместное введение вакцины против гепатита В с вакциной БЦЖ индуцировало врожденные цитокиновые ответы мононуклеаров пуповинной крови in vitro, подобные взрослым, и значительно более высокие титры анти-HepB IgG у недоношенных мышей, причем последний эффект наблюдался при применении двух вакцин в различные места инъекций [98]. Эти и другие наблюдения привели к предложению применить концепцию прецизионной медицины и к вакцинологии, например, для разработки индивидуальных вакцин, адаптированных к условиям раннего периода жизни [99].

Защита младенца путем вакцинации будущей матери

Вакцинация матери защищает от инфекций плод с помощью антител, передающихся через плаценту, которая формируется во II триместре беременности или через грудное вскармливание после рождения. Имеются достаточные доказательства того, что антенатальная вакцинация против столбняка, коклюша и гриппа безопасна и снижает специфическую заболеваемость и смертность потомства до 90% [100-104]. В зависимости от гестационного возраста недоношенные дети могут иметь более низкие уровни материнских антител против кори и потенциально теряют защиту раньше, чем доношенные дети [105]. Поэтому важно установить молекулярные детерминанты переносимых с грудным молоком антител у недоношенных детей и выяснить, могут ли эти антитела дополнять антитела, которые переходят через плаценту к плоду. Примечательно, что наличие материнских антител может взаимодействовать с реакцией антител на вакцину в раннем возрасте [12, 106]. Интерференционные эффекты материнских антител на развивающийся иммунный ответ младенцев наблюдаются как для праймирующих, так и для бустерных доз вакцины. Множественные механизмы могут способствовать интерференционным эффектам материнских антител, включая маскирование эпитопов, связывание антител с FcγRIIB на В-клетках и предотвращение дифференцировки В-клеток GC в плазматические клетки и В-клетки памяти [83]. При определенных обстоятельствах материнские антитела могут стимулировать иммунный ответ у их детей, что требует дальнейшего изучения. Другие области исследований, направленные на улучшение иммунной подготовленности новорожденных через диаду "мать-младенец", включают понимание роли воспаления у матери во время беременности (например, хронического гепатита), которое может привести к увеличению продукции противомикробных цитокинов неонатальными клетками после стимуляции ex vivo различными бактериальными патогенами [107]. Кроме того, материнский иммунологический опыт поддерживает программирование неонатального иммунитета персистирующими материнскими клетками и защищает от инфекции в раннем возрасте (например, микрохимеризм) [108].

Тканево-резидентные (находящиеся в тканях) Т-клетки памяти - новая цель для улучшения стратегий вакцинации?

Механистические исследования показали, что недавно идентифицированная группа нециркулирующих клеток, включая Т-клетки (врожденные лимфоциты, врожденно-подобные Т-клетки, обычные Т-клетки), В-клетки и макрофаги, уже появляются во время беременности у плода [109, 110]. Термин "тканево-резидентные Т-клетки памяти (Trm)" относится к популяциям обычных Т-клеток, а также CD4+ и CD8+, которые приобретают характеристики резидентных в тканях. Эти лимфоциты преимущественно расположены в нелимфоидных тканях, таких как кишечник, кожа, легкие и плацента, в отличие от наивных адаптивных лимфоцитов, которые постоянно циркулируют между вторичными лимфоидными органами. Некоторые нелимфоидные органы содержат значительную популяцию тканевых лимфоцитов, включая Trm T-клетки, нетрадиционные T-клетки, такие как инвариантные естественные киллеры T (iNKT), интраэпителиальные лимфоциты (IEL), γδ-T-клетки и разнообразное семейство врожденных лимфоцитов [111, 112]. Страс и др. [109] наблюдали, что адаптивная иммунная система слизистой оболочки кишечника плода, которая подвергается воздействию антигенов из амниотической жидкости, может вызывать сильные адаптивные иммунные ответы. Т-клетки Trm играют особую роль в защитном иммунитете против инвазии микроорганизмов в барьерную ткань, где они находятся [112]. Их уникальные свойства позволяют вызывать немедленный и локализованный эффекторный ответ в ткани после вторичного заражения инфекционным агентом [113]. В легких, например, быстрый ответ CD4+- и CD8+-Trm-T-клеток возможен благодаря высоким исходным уровням мРНК, кодирующей воспалительные молекулы, такие как гранзим B и цитокины, т.е. ИФН-γ [111, 113]. Т-клетки Trm обычно экспрессируют CD69, который препятствует их миграции из тканей в кровь и другие маркеры удержания/интегрины, такие как CD103 и CD49a. Несколько исследований выявили роль Т-клеток Trm в защите слизистых оболочек от таких инфекций, как туберкулез, цитомегаловирус, вирус простого герпеса (ВПГ) 2-го типа, вирус Эпштейна-Барр и вирусные респираторные заболевания у взрослых [113].

Недостаточный защитный иммунитет за счет резидентных в тканях Т-клеток памяти у младенцев

В раннем младенческом возрасте патоген-специфические Т-клетки не сохраняются так, как это происходит у взрослых. Напротив, раннее развитие Т-клеточного компартмента способствует быстрой пролиферации и дифференцировке, а не генерации долгоживущей памяти в тканях. Это может способствовать повышенной восприимчивости детей раннего возраста (недоношенных) к вирусным инфекциям, например гриппу или РСВ-бронхиолиту, по сравнению с детьми более старшего возраста и взрослыми. В модели гриппа на мышах инфекция в раннем возрасте и интраназальная вакцинация приводили к эффективной мобилизации CD4+- и CD8+-Т-клеток в легких и надежному клиренсу вируса. Однако создание персистирующих резидентных в тканях Т-клеток памяти легких и защитного иммунитета in situ было недостаточным [114, 115]. Коннорс и др. [115] подтвердили эти данные у людей и отметили появление CD69+-Trms в дыхательных путях младенцев уже в 6-недельном возрасте. Полное созревание Trm, включая фенотипическую экспрессию CD103 (что важно для эффекторной функции CD8+-Trm), происходило после первого года жизни. Потенциальным механизмом, лежащим в основе снижения образования Trm, является повышенная экспрессия фактора транскрипции T-bet в Т-клетках мыши и человека в младенчестве [115]. Следовательно, нацеливание на внутренние изменения в регуляции транскрипции Т-клеток, т.е. модуляция экспрессии T-bet, может быть полезным для стимулирования долгоживущих популяций Trm в респираторном тракте. Другим примером является снижение продукции ИФН-α/β на животных моделях RSV-инфекции, что вызывает нарушение экспансии клеток CD8+-Trm и может быть восстановлено лечением ИФН-α [116]. На рис. 2 показано, что собственный паттерн транскрипции "неонатальных" Т-клеток праймирован, чтобы вызывать сильный эффекторный ответ, но не обеспечивает длительной защиты от повторного заражения, которую можно модулировать адъювантами или другими путями введения.

При инфицировании новорожденных респираторными вирусами Т-клетки активно рекрутируются в легкие. Из-за "неонатального" состояния транскрипции Т-клеток, последние праймированы для эффекторного ответа. Это обеспечивает быструю и надежную защиту от инфекций, но не обеспечивает длительной защиты от повторного заражения. Последнее достигается у взрослых за счет образования резидентных в тканях клеток памяти после инфицирования или введения вакцин.

Способ введения вакцины влияет на реакцию Т-клеток памяти в тканях

Недавно было продемонстрировано, что интраназальная вакцинация может более активно стимулировать выработку вирус-специфических защитных Trms, чем системные вакцины [117, 118], а также снижать неблагоприятные взаимодействия с материнскими антителами в крови. В соответствии с этим интраназальный способ введения вакцины ChAd-SARS-CoV2-S индуцировала мощный местный клеточно-опосредованный иммунитет с помощью CD4+- и CD8+-Trm. Интраназальный способ введения вакцины оказался более эффективным в подавлении репликации вируса по сравнению с внутримышечным способом введения вакцины [119]. Следовательно, в будущем перспективна вакцинация, вводимая непосредственно через слизистую оболочку, что может стать мощным способом усиления сайт-специфического иммунного ответа у младенцев [117, 120]. На рис. 3 показан общий схематический обзор тканевого резидентного иммунитета после внутримышечной вакцинации в сравнении с вакцинацией через слизистую/кожу в раннем возрасте. Также существуют данные о предполагаемом взаимодействии Т-клеток Trm с формирующейся микробиотой и ассоциированными метаболитами. Процессы образования специфических для микробиоты Т-клеток Trm в раннем возрасте еще не были полностью исследованы [121]. Учитывая высокую уязвимость микробиома новорожденного к нарушению под действием экзогенных факторов (как обсуждается ниже), предполагаемая функция Т-клеток Trm "запоминать" доброкачественные взаимодействия с микробиомом в качестве профилактической меры против рецидивирующего или персистирующего воспаления [121] также может быть затронута. При преждевременных родах отсутствие IgA в грудном молоке и материнских IgG-антител, переносимых через плаценту, также может привести к уменьшению формирования Т-клеток Trm после рождения [122].

Фокусировка на Т-клетках Trm также может стать новой стратегией разработки вакцин против врожденной цитомегаловирусной инфекции, которая является частой причиной долгосрочных неврологических осложнений. Инфицирование внутрибрюшинно новорожденных мышей мышиным цитомегаловирусом (MCMV) показало, что CD8+-Т-клетки инфильтрируют головной мозг и генерируют пул долгоживущих CD8+-Trms. При переносе вирус-специфических CD8+-Т-клеток пул Trm обеспечивал защиту от первичной инфекции MCMV у новорожденных мышей и уменьшал частоту патологии головного мозга, в то время как истощение специфических для MCMV Trms приводило к реактивации вируса и усилению воспаления мозга [123].

Внутримышечная вакцинация вызывает более слабый тканевый резидентный иммунный ответ, чем вакцинация через слизистые оболочки, из-за более сильного взаимодействия с материнскими антителами и предполагаемого меньшего взаимодействия с местным микробиомом. Находящиеся в тканях клетки памяти, LL-PC: долгоживущая плазматическая клетка.

Улучшение ответа на вакцину путем модулирования микробиома

Кишечная микробиота играет основную роль в обучении иммунной системы и служит естественным источником адъювантов (антигенов, продуктов метаболизма, таких как короткоцепочечные жирные кислоты), которые имеют решающее значение в формировании иммунных ответов на вакцинацию [124-127]. Механистические предпосылки были получены на животных моделях, демонстрирующих, что у мышей, пролеченных антибиотиками, здоровых или больных, TLR5 заметно снижают выработку антител после вакцинации против гриппа или инактивированной вакцины против полиомиелита по сравнению с обычными мышами [128]. Лечение мышей антибиотиками в раннем возрасте также приводило к нарушению гуморального ответа против 5 различных живых или аттенуированных зарегистрированных вакцин, что было восстановлено путем трансплантации фекальной микробиоты от контрольных мышей того же возраста [129]. Что касается человека, то изобилие бифидобактерий в кишечном микробиоме - основных колонизаторов доношенных детей, находящихся на грудном вскармливании, по-видимому, поддерживает развитие тимуса и коррелирует с высокой интенсивностью Т-клеточного ответа на пероральную вакцину против полиомиелита, БЦЖ и вакцину против столбняка в первые месяцы жизни [130]. Сигнатура микробиома с преобладанием бифидобактерий устойчиво улучшает иммунологическую память, т.е. ответы CD4 на БЦЖ и столбняк, столбнячный IgG и специфичный для полиомиелита иммуноглобулин А, в возрасте 2 лет [131].

Отклонение от этой модели, приводящее к большему бактериальному разнообразию, может вызвать системное воспаление (нейтрофилез) и нарушение защитного ответа на вакцину [130]. Становление микробиоты очень динамично, изменчиво и поэтому восприимчиво к нарушениям, особенно у недоношенных детей, которые часто подвергаются воздействию факторов риска дисбактериоза (таких как кесарево сечение, воздействие антибиотиков, ограниченные возможности контакта "кожа-к-коже" и отсутствие грудного вскармливания). Таким образом, благоприятная модуляция с помощью вмешательств, направленных на микробиоту (питание, пребиотики, пробиотики), была привлекательным подходом к улучшению ответа на вакцины [132]. В мышиной модели недостаточного питания младенцев комбинированное назначение пребиотиков и пробиотиков привело к улучшению ответа антител на пероральную противохолерную вакцину [133]. В недавнем метаанализе обобщены данные различных, часто небольших исследований влияния пробиотических добавок на иммунный ответ после введения 17 различных вакцин [134]. Положительное влияние на защитный ответ после вакцинации наблюдался примерно у 50% пробиотических составов; однако необходима осторожная интерпретация этих данных из-за большой неоднородности дизайна исследований, когорт и пробиотических штаммов. Недоношенные дети часто получают пробиотики, содержащие бифидобактерии, для снижения риска некротизирующего энтероколита в первые недели жизни [135]. Вопрос о том, стабилизируют ли эти ранние вмешательства микробиоту и оказывают ли они положительное влияние на защитный ответ недоношенных детей после вакцинации, требует дальнейшего изучения.

Новые вакцины: технология мРНК

Использование мРНК-вакцин может стать перспективным вариантом для персонализированной вакцинации недоношенных детей в будущем. В принципе, мРНК-вакцины производятся бесклеточным способом и имеют ряд преимуществ по сравнению с обычными вакцинами, а именно: (I) отсутствие интеграции в геном (в отличие от некоторых вирусных вакцин) или проблем с инсерционным мутагенезом и (II) быстрота, масштабируемость и экономичное эффективное производство, недорогое хранение в лиофилизированном виде. Один состав мРНК-вакцины может кодировать несколько антигенов, тем самым вызывая иммунный ответ против нескольких устойчивых патогенов или вариантов вируса [136], что также повысит приверженность к вакцинации среди семей и медицинских работников. У новорожденных первое понимание надежной иммуногенности мРНК-вакцин было получено на мышиной модели, демонстрирующей, что мРНК, модифицированная нуклеозидами гриппа, инкапсулированная в липидные наночастицы (мРНК-ЛНП), частично преодолевает ингибирование материнскими антителами. Вакцина против гриппа с мРНК-ЛНП устанавливала долгоживущие реакции GC и вызывала более сильный ответ антител, чем обычная противогриппозная вакцина [137]. Кроме того, мРНК-вакцины могут быть быстро приспособлены к микробным мутациям или вариантам, вызывающим озабоченность, что может, например, улучшить дизайн активных вакцин против RSV. Первоначальные опасения по поводу мРНК-вакцин связаны со стабильностью, низкой эффективностью и неизвестными побочными эффектами, такими как чрезмерная иммуностимуляция. Поэтому определение дозы имеет решающее значение, особенно у уязвимых детей. Например, недавние данные о вакцинации мРНК SARS-CoV2 вакциной Comirnaty демонстрируют, что корректировка дозы до 30 мкг приводила к плохой иммуногенности у детей в возрасте до 5 лет [138]. Что наиболее важно, потенциальное использование мРНК-вакцин в будущем у недоношенных детей должно быть выше любых проблем безопасности [136].

Перспективы

На пути к более персонализированному подходу к вакцинации основная проблема заключается в том, что в настоящее время не существует вакцин против возбудителей наиболее частых системных инфекций у недоношенных детей, вызываемых стафилококками, стрептококками группы В, кишечной и другими грамотрицательными палочками. С продвижением исследований новых адъювантов, новых технологий вакцин, разработкой новых мишеней с особым акцентом на формирование памяти в тканях и более глубоким пониманием деликатного взаимодействия формирования микробиоты с иммунитетом младенцев есть надежда на значительные успехи в будущем.

Современная защита недоношенных детей зависит от улучшения обмена данными о безопасности и эффективности вакцинации недоношенных детей и содействия соблюдению современных рекомендаций по вакцинации. Своевременная вакцинация доказала свое влияние на снижение риска болезней, которые можно предотвратить с помощью использования вакцин, в то время как польза процессов формирования не зависимого от патогенов иммунитета у недоношенных детей нуждается в дальнейшем изучении. Для недоношенных детей требуется сбалансированный подход между предполагаемой иммунной стимуляцией и неконтролируемым воспалением. Большая часть рождается преждевременно в следствие воспаления в плаценте ("первый удар"), и у недоношенных детей часто отсутствует способность соответствующим образом противодействовать регуляции воспаления. Учитывая частое воздействие вторичных ударов, может возникнуть персистирующее воспаление, связанное с неблагоприятным исходом [3].

Помимо неспецифических мер по предотвращению постнатального воспаления (т.е. малоинвазивная интенсивная терапия, рациональное использование антибиотиков), важен индивидуальный семейно-ориентированный развивающий уход (т.е. снижение воздействия стрессовых факторов, поддержание циркадных ритмов). Интересно, что неврологическое и иммунное развитие имеют общие траектории и взаимодействуют как континуум. Например, циркадные часы контролируют инфильтрацию дендритных клеток в лимфатические сосуды кожи у мышей, что необходимо для адаптивного иммунитета и имеет значение для ответа на вакцинацию [139]. Сон после вакцинации приводит к более высокой иммуногенности при сравнении с уровнями антител у взрослых, которые бодрствовали после вакцинации [140]. Небольшое исследование у недоношенных детей не выявило различий между вакцинацией в утренние и вечерние часы в отношении титров антител и побочных эффектов [141], в то же время необходимы дальнейшие исследования для изучения взаимодействия циркадного иммунного ответа у недоношенных детей.

Для разработки индивидуальных подходов к вакцинации недоношенных детей в будущих исследованиях нужно использовать уникальные, строго контролируемые условия наблюдения за недоношенными детьми в неонатальных отделениях. Во время критического окна интенсивного развития большинство глубоконедоношенных детей получают свои первые прививки в больнице, что обеспечивает основу для крупномасштабных когортных исследований. Таким образом, системная медицина и интегративное моделирование генетических, клинических данных и мультиомных данных могут помочь разобраться в сложных взаимозависимых взаимодействиях в раннем возрасте и получить персонализированные модели соотношения риска и пользы.

Дополнительная информация. Онлайн-версия, содержащая дополнительные материалы, доступна по адресу https://doi.орг/ 10. 1007/ s00281-022-00957-1.

Благодарность. Авторы хотели бы поблагодарить Каролу Вольперт за тщательное редактирование рукописи.

Финансирование открытого доступа разрешено, организовано и предоставлено Projekt DEAL. Это исследование было поддержано Федеральным министерством образования и исследований Германии (PRIMAL; гранты BMBF 01GL1746B; 01GL1746D). Статья также финансировалась Немецким исследовательским обществом DFG HA 64-5/1.

Конфликт интересов. Д-р Фортманн получил стипендию для врачей - ученых Любекского университета и Немецкого центра исследований инфекций, финансируемого Федеральным министерством образования и исследований Германии (BMBF). Доктор Диркс получил стипендию ученого-клинициста от Вюрцбургского университета. Д-р Лизе сообщил о получении грантов от BMBF GlaxoSmithKline, Janssen-Cilag, Pfizer, MSD и Sanofi-Pasteur, помимо представленной работы. Доктор Морбах получил гранты от DFG. Доктор Землин получил гранты BMBF и DFG. Доктор Хертель получил гранты от BMBF, ЕС, DFG и исследовательскую стипендию Chiesi. Д-р Землин и д-р Хертель являются главными исследователями консорциума PRIMAL, который изучает первичный иммунитет в начале жизни, включая взаимодействие между микробиомом и ответом на вакцину у недоношенных детей. Других конфликтов интересов, имеющих отношение к этой статье, нет.

Вклад авторов. Фортманн М.И., Диркс Й. и ГедикеФриц С. внесли равный вклад в данную рукопись.



Литература

1. Miller J.E., Hammond G.C., Strunk T., Moore H.C., Leonard H., Carter K.W., et al. Association of gestational age and growth measures at birth with infection-related admissions to hospital throughout childhood: a population-based, data-linkage study from Western Australia. Lancet Infect Dis. 2016; 16 (8): 952-61. DOI: https:// doi.org/10.1016/ S1473-3099(16) 00150-X

2. Crump C. An overview of adult health outcomes after preterm birth. Early Hum Dev. 2020; 150: 105187. DOI: https://doi. org/10.1016/j.earlh umdev.2020.105187

3. Humberg A., Fortmann I., Siller B., et al. Preterm birth and sustained inflammation: consequences for the neonate. Semin Immunopathol. 2020; 42 (4): 451-68. DOI: https://doi.org/10. 1007/s00281- 020- 00803-2

4. MacLennan C.A., Saul A. Vaccines against poverty. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014; 111 (34): 12307-12. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.14004 73111

5. Gagneur A., Pinquier D., Quach C. Immunization of preterm infants. Hum Vaccin Immunother. 2015; 11 (11): 2556-63.

6. Angelidou A., Levy O. Vaccination of term and preterm infants. NeoReviews. 2020; 21 (12): e817-27.

7. Fortmann I., Dammann M.-T., Humberg A., Siller B., Stichtenoth G., Engels G., et al. Five year follow-up of extremely gestational age infants after timely or delayed administration of routine vaccinations. Vaccines. 2021; 9 (5): 493. DOI: https:// doi.org/10.3390/vacci nes90 50493

8. Levy O., Wynn J.L. A prime time for trained immunity: innate immune memory in newborns and infants. Neonatol. 2014; 105: 136-41.

9. MacKaness G.B. The immunological basis of acquired cellular resistance. J Exp Med. 1964; 120: 105-20.

10 Netea M.G., Joosten L.A., Latz E., Mills K.H., Natoli G., Stunnenberg H.G., et al. Trained immunity: a program of innate immune memory in health and disease. Sci. 2016; 352: aaf1098.

11. Holt P.G., Strickland D.H., Custovic A. Targeting maternal immune function during pregnancy for asthma prevention in offspring: harnessing the “farm effect”? J Allergy Clin Immunol. 2020; 146: 270-2.

12. Kollmann T.R., Marchant A., Way S.S. Vaccination strategies to enhance immunity in neonates. Sci. 2020; 368 (6491): 612-5.

13. Zimmermann P., Curtis N. Factors that influence the immune response to vaccination. Clin Microbiol Rev. 2019; 32: e0008418.

14. Vesikari T., Matson D.O., Dennehy P., Van Damme P., Santosham M., Rodriguez Z., et al. Study Team Safety and efficacy of a pentavalent human-bovine (WC3) reassortant rotavirus vaccine. N Engl J Med. 2006; 354 (1): 23-33. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMo a052664

15. Agarwal S., Mayer L. Diagnosis and treatment of gastrointestinal disorders in patients with primary immunodeficiency. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013; 11 (9): 1050-63. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cgh.2013.02.024

16. Hiramatsu H., Suzuki R., Nagatani A., et al. Rotavirus vaccination can be performed without viral dissemination in the neonatal intensive care unit. J Infect Dis. 2018; 217 (4): 589-96. DOI: https://doi.org/10.1093/infdis/jix590

17. Omenaca F, Sarlangue J, Szenborn L et al (2012) Safety, reactogenicity and immunogenicity of the human rotavirus vaccine in preterm European Infants: a randomized phase IIIb study. Pediatr Infect Dis J. 31 (5): 487-93. DOI: https://doi.org/10.1097/INF.0b013e3182 490a2c

18. Ellison V.J., Davis P.G., Doyle L.W. Adverse reactions to immunization with newer vaccines in the very preterm infant. J Paediatr Child Health. 2005; 41 (8): 441-3. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1440-1754.2005.00663.x

19. Lee J., Robinson J.L., Spady D.W. Frequency of apnea, bradycardia, and desaturations following first diphtheria-tetanus-pertussis-inactivated polio-Haemophilus influenzae type B immunization in hospitalized preterm infants. BMC Pediatr. 2006; 6: 20. DOI: https://doi.org/10.1186/1471-2431-6-20

20. Zupancic J.A.F., Richardson D.K., Horbar J.D., Carpenter J.H., Lee S.K., Escobar G.J., Vermont Oxford Network SNAP Pilot Project Participants. Revalidation of the score for neonatal acute physiology in the Vermont Oxford Network. Pediatr. 2007; 119 (1): e156-63.

21. Carbone T., McEntire B., Kissin D., et al. Absence of an increase in cardiorespiratory events after diphtheria-tetanus-acellular pertussis immunization in preterm infants: a randomized, multicenter study. Pediatr. 2008; 121 (5): e1085-90. DOI: https://doi.org/10.1542/peds.2007-2059

22. Omenaca F., Garcia-Sicilia J., Garcia-Corbeira P., et al. Response of preterm newborns to immunization with a hexavalent diphtheria-tetanus-acellular pertussis-hepatitis B virus-inactivated polio and Haemophilus influenzae type b vaccine: first experiences and solutions to a serious and sensitive issue. Pediatr. 2005; 116 (6): 1292-8. DOI: https://doi.org/10.1542/peds.2004- 2336

23. Faldella G., Alessandroni R., Magini G.M., et al. The preterm infant’s antibody response to a combined diphtheria, tetanus, acellular pertussis and hepatitis B vaccine. Vaccine. 1998; 16 (17): 1646-9. DOI: https://doi.org/10.1016/s0264-410x(98)00060-7

24 Saari T.N. Immunization of preterm and low birth weight infants. American Academy of Pediatrics Committee on Infectious Diseases. Pediatr. 2003; 112 (1 Pt 1): 193-8. DOI: https://doi.org/10.1542/peds.112.1.193

25. Khalak R., Pichichero M.E., D’Angio C.T. Three-year follow-up of vaccine response in extremely preterm infants. Pediatrics. 1998; 101 (4 Pt 1): 597-603. DOI: https://doi.org/10.1542/peds.101.4.597

26. Kirmani K.I., Lofthus G., Pichichero M.E., Voloshen T., D’Angio C.T. Seven-year follow-up of vaccine response in extremely premature infants. Pediatrics. 2002; 109 (3): 498-504. DOI: https://doi.org/10.1542/peds.109.3.498

27. Baxter D., Ghebrehewet S., Welfare W., Ding D.C.D. Vaccinating premature infants in a Special Care Baby Unit in the UK: results of a prospective, non-inferiority based, pragmatic case series study. Hum Vaccin. 2010; 6 (6): 512-20. DOI: https:// doi. org/ 10.4161/ hv.6. 6. 11448

28. Rouers E.D.M., Bruijning-Verhagen P.C.J., van Gageldonk P.G.M., van Dongen J.A.P., Sanders E.A.M., Berbers G.A.M. Association of routine infant vaccinations with antibody levels among preterm infants. JAMA. 2020; 324 (11): 1068-77. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2020.12316

29. Kulkarni-Munje A., Malshe N., Palkar S., Amlekar A., Lalwani S., Mishra A.C., et al. Immune response of indian preterm infants to pentavalent vaccine varies with component antigens and gestational age. Front Immunol. 2021; 12: 592731. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.592731

30. Kent A., Ladhani S.N., Andrews N.J., et al. Schedules for pneumococcal vaccination of preterm infants: An RCT. Pediatr. 2016; 138 (3). DOI: https://doi. org/10.1542/ peds.2015-3945

31. Omenaca F., Merino J.M., Tejedor J.C., et al. Immunization of preterm infants with 10-valent pneumococcal conjugate vaccine. Pediatr. 2011; 128 (2): e290-8. DOI: https://doi.org/10.1542/ peds.2010-1184

32. D’Angio C.T., Heyne R.J., O’Shea T.M., et al. Heptavalent pneumococcal conjugate vaccine immunogenicity in very-lowbirth-weight, premature infants. Pediatr Infect Dis J. 2010; 29 (7): 600-6. DOI: https://doi.org/10.1097/INF.0b013e3181d264a6

33. Black S., Shinefield H. Safety and efficacy of the sevenvalent pneumococcal conjugate vaccine: evidence from Northern California. Eur J Pediatr. 2002; 161 (Suppl 2): S127-31. DOI: https://doi.org/10.1007/s00431-002-1064-z

34. Ruckinger S., van der Linden M., von Kries R. Effect of heptavalent pneumococcal conjugate vaccination on invasive pneumococcal disease in preterm born infants. BMC Infect Dis. 2010; 10: 12. DOI: https://doi.org/10.1186/1471-2334-10-12

35. Kent A., Beebeejaun K., Braccio S., et al. Safety of meningococcal group B vaccination in hospitalised premature infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2019; 104 (2): F171-5. DOI: https://doi. org/10.1136/archdischild-2017-314152

36. Esposito S., Corbellini B., Bosis S., et al. Immunogenicity, safety and tolerability of meningococcal C CRM197 conjugate vaccine administered 3, 5 and 11 months post-natally to pre- and full-term infants. Vaccine. 2007; 25 (26): 4889-94. DOI: https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2007.04.018

37. Colditz G.A., Berkey C.S., Mosteller F., Brewer T.F., Wilson M.E., Burdick E., et al. The efficacy of bacillus Calmette-Guerin vaccination of newborns and infants in the prevention of tuberculosis: meta-analyses of the published literature. Pediatrics. 1995; 96 (1 Pt 1): 29-35.

38. Saroha M., Faridi M.M.A., Batra P., Kaur I., Dewan D.K. Immunogenicity and safety of early vs delayed BCG vaccination in moderately preterm (31-33 weeks) infants. Hum Vaccines Immunother. 2015; 11 (12): 2864-71. DOI: https://doi.org/10.1080/21645515.2015.10743 61

39. Cirovic B., de Bree L.C.J., Groh L., et al. BCG Vaccination in humans elicits trained immunity via the hematopoietic progenitor compartment. Cell Host Microbe. 2020; 28 (2): 322-34.e5. DOI: https://doi.org/10.1016/j.chom.2020.05.014

40. Divangahi M., Aaby P., Khader S.A., Barreiro L.B., Bekkering S., Chavakis T., et al. Trained immunity, tolerance, priming and differentiation: distinct immunological processes. Nat Immunol. 2021; 22 (1): 2-6.

41. Goodridge H.S., Ahmed S.S., Curtis N., Kollmann T.R., Levy O., Netea M.G., et al. Harnessing the beneficial heterologous effects of vaccination. Nat Rev Immunol. 2016; 16 (6): 392-400. DOI: https://doi.org/10.1038/nri.2016.43

42. Biering-Sorensen S., Aaby P., Lund N., Monteiro I., Jensen K.J., Brander Eriksen H., et al. Early BCG-Denmark and neonatal mortality among infants weighing <2500 g: A randomized controlled trial. Clin Infect Dis. 2017; 65 (7): 1183-90.

43. Arts R.J.W., Moorlag S.J.C.F.M., Novakovic B., Li Y., Wang S.-Y., Oosting M., et al. BCG Vaccination Protects against Experimental Viral Infection in Humans through the Induction of Cytokines Associated with Trained Immunity. Cell Host Microbe. 2018; 23 (1): 89-100.e5. DOI: https://doi.org/10.1016/j.chom. 2017.12.010

44 Walk J., de Bree L.C.J., Graumans W., Stoter R., van Gemert G.-J., van de Vegte-Bolmer M., et al. Outcomes of controlled human malaria infection after BCG vaccination. Nat Commun. 2019; 10 (1): 874. DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-019-08659-3

45. Jensen K.J., Larsen N., Biering-Sorensen S. et al Heterologous immunological effects of early BCG vaccination in lowbirth-weight infants in Guinea-Bissau: a randomized-controlled trial. J Infect Dis. 2015; 211 (6): 956-67. DOI: https://doi.org/10.1093/infdis/jiu508

46. Homaira N., Briggs N., Oei J.L., Hilder L., Bajuk B., Snelling T., Chambers G.M., et al. Impact of influenza on hospitalization rates in children with a range of chronic lung diseases. Influenza Other Respir Viruses. 2019; 13 (3): 233-9. DOI; https://doi.org/10.1111/irv.12633

47. Moriarty L.F., Omer S.B. Infants and the seasonal influenza vaccine: a global perspective on safety, effectiveness, and alternate forms of protection. Hum Vaccin Immunother. 2014; 10 (9): 2721-8.

48. D’Angio C.T., Wyman C.P., Misra R.S., et al. Plasma cell and serum antibody responses to influenza vaccine in preterm and full-term infants. Vaccine. 2017; 35 (38): 5163-71.

49. Hall C.B., Weinberg G.A., Iwane M.K., Blumkin A.K., Edwards K.M., Staat M.A., et al. The burden of respiratory syncytial virus infection in young children. N Engl J Med. 2009; 360 (6): 588-98. https://doi.org/10.1056/NEJMo a0804 877

50. Figueras-Aloy J., Manzoni P., Paes B., et al. Defining the risk and associated morbidity and mortality of severe respiratory syncytial virus infection among preterm infants without chronic lung disease or congenital heart disease. Infect Dis Ther. 2016; 5 (4): 417-52. DOI: https://doi.org/10.1007/s40121-016-0130-1

51. Palivizumab, a humanized respiratory syncytial virus monoclonal antibody, reduces hospitalization from respiratory syncytial virus infection in high-risk infants. The IMpact-RSV Study Group. Pediatrics. 1998; 102 (3 Pt 1): 531-7.

52. Griffin M.P., Yuan Y., Takas T., Domachowske J.B., Madhi S.A., Manzoni P., et al. Single-Dose Nirsevimab for Prevention of RSV in Preterm Infants. N Engl J Med. 2020; 383 (5): 415-25. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1913556

53. Madhi S.A., Polack FP., Piedra P.A., Munoz F.M., Trenholme A.A., Simoes E.A.F., et al. Respiratory syncytial virus vaccination during pregnancy and effects in infants. N Engl J Med. 2020; 383 (5): 426-39. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1908380

54. Crotty S. T follicular helper cell biology: A decade of discovery and diseases. Immunity. 2019; 50 (5): 1132-48.

55. McHeyzer-Williams M., et al Molecular programming of B cell memory. Nat Rev Immunol. 2011; 12 (1): 24-34.

56. Siegrist C.A., Aspinall R. B-cell responses to vaccination at the extremes of age. Nat Rev Immunol. 2009; 9 (3): 185-94.

57. Barrios C., et al. Neonatal and early life immune responses to various forms of vaccine antigens qualitatively differ from adult responses: predominance of a Th2-biased pattern which persists after adult boosting. Eur J Immunol. 1996; 26 (7): 1489-96.

58. Mastelic-Gavillet B., et al. Neonatal T follicular helper cells are lodged in a pre-t follicular helper stage favoring innate over adaptive germinal center responses. Front Immunol. 2019; 10: 1845.

59. Vergani S., Yuan J. Developmental changes in the rules for B cell selection. Immunol Rev. 2021; 300 (1): 194-202.

60. Davenport M.P., Smith N.L., Rudd B.D. Building a T cell compartment: how immune cell development shapes function. Nat Rev Immunol. 2020; 20 (8): 499-506.

61. Baumgarth N. A hard(y) look at B-1 cell development and function. J Immunol. 2017; 199 (10): 3387-94.

62. Hayakawa K., et al. The “Ly-1 B” cell subpopulation in normal immunodefective, and autoimmune mice. J Exp Med. 1983; 157 (1): 202-18.

63. Baumgarth N. The shaping of a B cell pool maximally responsive to infections. Annu Rev Immunol. 2021; 39: 103-29.

64. Girschick H.J., Lipsky P.E. The kappa gene repertoire of human neonatal B cells. Mol Immunol. 2002; 38 (15): 1113-27.

65. Rechavi E., Somech R. Survival of the fetus: fetal B and T cell receptor repertoire development. Semin Immunopathol. 2017; 39 (6): 577-83.

66. Richl P., et al. The lambda gene immunoglobulin repertoire of human neonatal B cells. Mol Immunol. 2008; 45 (2): 320-7.

67. Schelonka R.L. et al. The CDR-H3 repertoire from TdTdeficient adult bone marrow is a close, but not exact, homologue of the CDR-H3 repertoire from perinatal liver. J Immunol. 2010; 185 (10): 6075-84.

68. Schroeder H.W. Jr., Hillson J.L., Perlmutter R.M. Early restriction of the human antibody repertoire. Sci. 1987; 238 (4828): 791-3.

69. Souto-Carneiro M.M., et al. Developmental changes in the human heavy chain CDR3. J Immunol. 2005; 175 (11): 7425-36.

70. Zemlin M., et al. The diversity of rearranged immunoglobulin heavy chain variable region genes in peripheral blood B cells of preterm infants is restricted by short third complementaritydetermining regions but not by limited gene segment usage. Blood. 2001; 97(5): 1511-3.

71. Bauer K., et al. Diversification of Ig heavy chain genes in human preterm neonates prematurely exposed to environmental antigens. J Immunol. 2002; 169 (3): 1349-56.

72. Yuan J., et al. Lin28b reprograms adult bone marrow hematopoietic progenitors to mediate fetal-like lymphopoiesis. Sci. 2012; 335 (6073): 1195-200.

73. Zemlin M., et al. The postnatal maturation of the immunoglobulin heavy chain IgG repertoire in human preterm neonates is slower than in term neonates. J Immunol. 2007; 178 (2): 1180-8.

74. Meffre E. The establishment of early B cell tolerance in humans: lessons from primary immunodeficiency diseases. Ann N Y Acad Sci. 2011; 1246: 1-10.

75. Chen J.W., et al. Autoreactivity in naive human fetal B cells is associated with commensal bacteria recognition. Science. 2020; 369 (6501): 320-5.

76. Griffin D.O., Holodick N.E., Rothstein T.L. Human B1 cells in umbilical cord and adult peripheral blood express the novel phenotype CD20+ CD27+ CD43+ CD70. J Exp Med. 2011; 208 (1): 67-80.

77. Perez-Andres M., et al. The nature of circulating CD27+CD43+ B cells. J Exp Med. 2011; 208 (13): 2565-6.

78. Vanhee S., et al.) Lin28b controls a neonatal to adult switch in B cell positive selection. Sci Immunol. 2019; 4 (39).

79. Kreuk L.S., et al. B cell receptor and Toll-like receptor signaling coordinate to control distinct B-1 responses to both self and the microbiota. Elife. 2019; 8.

80. Steach H.R., et al. Cross-reactivity with self-antigen tunes the functional potential of naive B cells specific for foreign antigens. J Immunol. 2020; 204 (3): 498-509.

81. Tan C., et al. Self-reactivity on a spectrum: A sliding scale of peripheral B cell tolerance. Immunol Rev. 2019; 292 (1): 37-60.

82 New J.S., et al. Neonatal exposure to commensal-bacteria-derived antigens directs polysaccharide-specific B-1 B cell repertoire development. Immun. 2020; 53 (1): 172-86e6.

83. Vono M., et al. Maternal antibodies inhibit neonatal and infant responses to vaccination by shaping the early-life B cell repertoire within germinal centers. Cell Rep. 2019; 28 (7): 1773-84e5.

84 Meyer-Hermann M. Injection of antibodies against immunodominant epitopes tunes germinal centers to generate broadly neutralizing antibodies. Cell Rep. 2019; 29 (5): 1066-73e5.

85. Brophy-Williams S., et al. One vaccine for life: Lessons from immune ontogeny. J Paediatr Child Health. 2021; 57 (6): 782-5.

86. Bogue M., et al. A special repertoire of alpha:beta T cells in neonatal mice. EMBO J. 1991; 10 (12): 3647-54.

87. Feeney A.J. Junctional sequences of fetal T cell receptor beta chains have few N regions. J Exp Med. 1991; 174 (1): 115-24.

88. Gavin M.A., Bevan M.J. Increased peptide promiscuity provides a rationale for the lack of N regions in the neonatal T cell repertoire. Immunity. 1995; 3(6): 793-800.

89. Das A., et al Adaptive from Innate: Human IFN-gamma(+) CD4(+) T cells can arise directly from CXCL8-producing recent thymic emigrants in babies and adults. J Immunol. 2017; 199 (5): 1696-705.

90. Gibbons D., et al.) Interleukin-8 (CXCL8) production is a signatory T cell effector function of human newborn infants. Nat Med. 2014; 20 (10): 1206-10.

91. Pekalski M.L., et al. Neonatal and adult recent thymic emigrants produce IL-8 and express complement receptors CR1 and CR2. JCI Insight. 2017; 2 (16).

92. Sinnott B.D., et al. Direct TLR-2 costimulation unmasks the proinflammatory potential of neonatal CD4+ T Cells. J Immunol. 2016; 197 (1): 68-77.

93. Budeus B., et al. Human cord blood B cells differ from the adult counterpart by conserved Ig repertoires and accelerated response dynamics. J Immunol. 2021; 206 (12): 2839-51.

94. Twisselmann N., Pagel J., Kunstner A., Weckmann M., Hartz A., Glaser K., et al. Hyperoxia/hypoxia exposure primes a sustained pro-inflammatory profile of preterm infant macrophages upon LPS stimulation. Front Immunol. 2021; 12: 762789. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.762789

95. Laurens M.B. RTS, S/AS01 vaccine (Mosquirix™): an overview. Hum Vaccin Immunother. 2020; 16 (3): 480-9. DOI: https://doi.org/10.1080/21645515.2019.1669415

96. Van Haren S.D., Dowling D.J., Foppen W., Christensen D., Andersen P., Reed S.G., et al. Age-specific adjuvant synergy: Dual TLR7/8 and mincle activation of human newborn dendritic cells enables Th1 polarization. J Immunol. 2016; 197 (11): 4413-24. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1600282

97. Borriello F., Pietrasanta C., Lai J.C.Y., Walsh L.M., Sharma P., O’Driscoll D.N., et al. Identification and characterization of stimulator of interferon genes as a robust adjuvant target for early life immunization. Front Immunol. 2017; 8: 1772. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2017.01772

98. Scheid A., Borriello F., Pietrasanta C., Christou H., Diray-Arce J., Pettengill M.A., et al. Adjuvant effect of bacille calmette-guerin on hepatitis B vaccine immunogenicity in the preterm and term newborn. Front Immunol. 2018; 9: 29. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.00029

99. Nanishi E., Dowling D.J., Levy O. Toward precision adjuvants: optimizing science and safety. Curr Opin Pediatr. 2020; 32 (1): 125-38. DOI: https://doi.org/10.1097/MOP.0000000000000868

100. Vygen-Bonnet S., Hellenbrand W., Garbe E., von Kries R., Bogdan C., Heininger U., et al. Safety and effectiveness of acellular pertussis vaccination during pregnancy: a systematic review. BMC Infect Dis. 2020; 20: 136. DOI: https://doi.org/10.1186/s12879-020-4824-3

101 Winter K., Nickell S., Powell M., Harriman K. Effectiveness of prenatal versus postpartum tetanus, diphtheria, and acellular pertussis vaccination in preventing infant pertussis. Clin Infect Dis. 2017; 64: 3-8. DOI: https://doi.org/10.1093/cid/ciw634

102. Skoff T.H., Blain A.E., Watt J., Scherzinger K., McMahon M., Zansky S.M., et al. Impact of the US maternal tetanus, diphtheria, and acellular pertussis vaccination program on preventing pertussis in infants <2 months of age: A case-control evaluation. Clin Infect Dis. 2017; 65: 1977-83. DOI: https://doi.org/10.1093/cid/cix724

103. Saul N., Wang K., Bag S., Baldwin H., Alexander K., Chandra M., et al. Effectiveness of maternal pertussis vaccination in preventing infection and disease in infants: The NSW Public Health Network case-control study. Vaccine. 2018; 36: 1887-92. DOI: https://doi.org/10.1016/j.vacci ne.2018.02.047

104. Mott K., Huybrechts K.F., Glynn R.J., Mogun H., Hernandez-Diaz S. Tetanus, diphtheria, acellular pertussis vaccination during pregnancy and risk of pertussis in the newborn in publicly and privately insured mother-infant Pairs in the United States. Pediatr Infect Dis J. 2021; 40 (7): 681-7. DOI: https://doi.org/10.1097/INF.0000000000003099

105. Linder N., Tallen-Gozani E., German B., Duvdevani P., Ferber A., Sirota L. Placental transfer of measles antibodies: effect of gestational age and maternal vaccination status. Vaccine. 2004; 22 (11-12): 1509-14. DOI: https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2003.10.009

106. Voysey M., Kelly D.F., Fanshawe T.R., Sadarangani M., O’Brien K.L., Perera R., et al. The influence of maternally derived antibody and infant age at vaccination on infant vaccine responses: An individual participant meta-analysis. JAMA Pediatr. 2017; 171: 637-46. DOI: https://doi.org/10.1001/jamapediatrics.2017.0638

107. Hong M., Sandalova E., Low D., Gehring A.J., Fieni S., Amadei B., et al. Trained immunity in newborn infants of HBV-infected mothers. Nat Commun. 2015; 6: 6588. DOI: https://doi.org/10.1038/ncomms7588

108. Stelzer I.A., Urbschat C., Schepanski S., Thiele K., Triviai I., Wieczorek A., et al. Vertically transferred maternal immune cells promote neonatal immunity against early life infections. Nat Commun. 2021; 12 (1): 4706. DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-021-24719-z

109. Stras S.F., Werner L., Toothaker J.M., Olaloye O.O., Oldham A.L., McCourt C.C., et al. Maturation of the human intestinal immune system occurs early in fetal development. Dev Cell. 2019; 51 (3): 357-73.e5. DOI: https://doi.org/10.1016/j.devcel. 2019.09.008

110. Feyaerts D., Urbschat C., Stelzer I.A. Establishment of tissue-resident immune populations in the fetus. Semin Immunopathol. 2022; 4: 1-20. DOI: https://doi.org/10.1007/s00281-022-0093

111. Chou C., Li M.O. Tissue-resident lymphocytes across innate and adaptive lineages. Front Immunol. 2018; 21 (9): 2104. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.02104; PMID: 30298 068.

112. Amezcua Vesely M.C., Pallis P., Bielecki P., Low J.S., Zhao J., Harman C.C.D., et al. Effector TH17 cells give rise to long-lived TRM cells that are essential for an immediate response against bacterial infection. Cell. 2019; 178 (5): 1176-88.e15

113. Lange J., Rivera-Ballesteros O., Buggert M. Human mucosal tissue-resident memory T cells in health and disease. Mucosal Immunol. 2021: 1-9. DOI: https://doi.org/10.1038/s41385-021-00467-7

114. Zens K.D., Chen J.K., Guyer R.S., Wu F.L., Cvetkovski F., Miron M., et al. Reduced generation of lung tissue-resident memory T cells during infancy. J Exp Med. 2017; 214 (10): 2915-32. DOI: https://doi.org/10.1084/jem.20170521

115. Connors T.J., Baird J.S., Yopes M.C., Zens K.D., Pethe K., Ravindranath T.M., et al. Developmental regulation of effector and resident memory T cell generation during pediatric viral respiratory tract infection. J Immunol. 2018; 201 (2): 432-9. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmu nol.1800396

116. Varese A., Nakawesi J., Farias A., Kirsebom F.C.M., Paulsen M., Nuriev R., et al. Type I interferons and MAVS signaling are necessary for tissue resident memory CD8+ T cell responses to RSV infection. PLoS Pathog. 2022; 18 (2): e1010272.

117. De Jong C.S., Maurice N.J., McCartney S.A., Prlic M. Human tissue-resident memory T cells in the maternal-fetal interface. Lost soldiers or special forces? Cells. 2020; 9 (12): 2699. DOI: https://doi.org/10.3390/cells9122699

118. Morabito K.M., Ruckwardt T.R., Redwood A.J., Moin S.M., Price D.A., Graham B.S. Intranasal administration of RSV antigen-expressing MCMV elicits robust tissue-resident effector and effector memory CD8+ T cells in the lung. Mucosal Immunol. 2017; 10 (2): 545-54. DOI: https://doi.org/10.1038/mi.2016.48

119. Hassan A.O., Shrihari S., Gorman M.J., Ying B., Yaun D., Raju S., et al. An intranasal vaccine durably protects against SARS-CoV-2 variants in mice. Cell Rep. 2021; 36 (4): 109452. DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109452

120. Wilk M.M., Mills K.H.G. CD4 T RM cells following infection and immunization: Implications for more effective vaccine design. Front Immunol. 2018; 9: 1860. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.01860

121. Overacre-Delgoffe A.E., Hand T. Regulation of tissueresident memory T cells by the microbiota. Mucosal Immunol. 2022; 15: 408-17.

122. Koch M.A., et al. Maternal IgG and IgA antibodies dampen mucosal T helper cell responses early life. Cell. 2016; 165: 827-41.

123. Brizić I., Šušak B., Arapović M., Huszthy P.C., Hiršl L., Kveštak D., et al. Brain-resident memory CD8 + T cells induced by congenital CMV infection prevent brain pathology and virus reactivation. Eur J Immunol. 2018; 48 (6): 950-64. DOI: https://doi.org/10.1002/eji. 201847526

124. De Jong E.N., Surette M.G., Bowdish D.M.E. The gut microbiota and unhealthy aging: Disentangling cause from consequence. Cell Host Microbe. 2020; 28 (2):180-9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.chom.2020.07.013

125. Backhed F., Roswall J., Peng Y., Feng Q., Jia H., Kovatcheva-Datchary P., et al. Dynamics and stabilization of the human gut microbiome during the first year of life. Cell Host Microbe. 2015; 17 (5): 690-703. DOI: https://doi.org/10.1016/j.chom.2015.04.004

126. Li H., Limenitakis J.P., Greiff V., Yilmaz B., Scharen O., Urbaniak C., et al. Mucosal or systemic microbiota exposures shape the B cell repertoire. Nature. 2020; 584 (7820): 274-8. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2564-6

127. Kim M., Qie Y., Park J., Kim C.H. Gut microbial metabolites fuel host antibody responses. Cell Host Microbe. 2016; 20 (2): 202-14. DOI: https://doi.org/10.1016/j.chom.2016.07.001

128. Oh J.Z., Ravindran R., Chassaing B., Carvalho F.A., Maddur M.S., Bower M., et al. TLR5-mediated sensing of gut microbiota is necessary for antibody responses to seasonal influenza vaccination. Immunity. 2014; 41 (3): 478-92. DOI: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2014.08.009

129. Lynn M., Tumes D.J., Choo J.M., Sribnaia A., Blake S.J., Leong L.E.X., et al. Early-life antibiotic-driven dysbiosis leads to dysregulated vaccine immune responses in mice. Cell Host Microbe. 2018; 23 (5): 653-60.e5. DOI: https://doi.org/10.1016/j.chom.2018.04.009

130. Huda M.N., Lewis Z., Kalanetra K.M., Rashid M., Ahmad S.M., Raqib R., et al. Stool microbiota and vaccine responses of infants. Pediatrics. 2014; 134 (2): e362-72. DOI: https://doi.org/10.1542/peds.2013-3937

131. Huda M.N., Ahmad S.M., Alam M.J., Khanam A., Kalanetra K.M., Taft D.H., et al. Bifidobacterium abundance in early infancy and vaccine response at 2 years of age. Pediatrics. 2019; 143 (2): e20181489. DOI: https://doi.org/10.1542/peds.2018-1489

132. Lynn D.J., Benson S.C., Lynn M.A., Pulendran B. Modulation of immune responses to vaccination by the microbiota: implications and potential mechanisms. Nat Rev Immunol. 2022; 22 (1): 33-46. DOI: https://doi.org/10.1038/s41577-021-00554-7

133. Di Luccia B., Ahern P.P., Griffin N.W., Cheng J., Guruge J., Byrne A.E., et al. Combined prebiotic and microbial intervention improves oral cholera vaccination responses in a mouse model of childhood undernutrition. Cell Host Microbe. 2020; 27 (6): 899-908.e5. DOI: https://doi.org/10.1016/j.chom.2020.04.008

134. Zimmermann P., Curtis N. The influence of probiotics on vaccine responses - A systematic review. Vaccine. 2018; 36 (2): 207-13. DOI: https://doi.org/10.1016/j.vacci ne.2017.08.069

135. Sharif S., Meader N., Oddie S.J., Rojas-Reyes M.X., McGuire W. Probiotics to prevent necrotising enterocolitis in very preterm or very low birth weight infants. Cochrane Database Syst Rev. 2020; 10 (10): CD005496. DOI: https://doi.org/10.1002/14651858.CD005496.pub5

136. Chaudhary N., Weissman D., Whitehead K.A. Author correction: mRNA vaccines for infectious diseases: principles, delivery and clinical translation. Nat Rev Drug Discov. 2021; 20 (11): 880. DOI: https://doi.org/10.1038/s41573-021-00321-2

137. Willis E., Pardi N., Parkhouse K., Mui B.L., Tam Y.K., Weissman D., et al. Nucleoside-modified mRNA vaccination partially overcomes maternal antibody inhibition of de novo immune responses in mice. Sci Transl Med. 2020; 12 (525): eaav5701. DOI: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aav5701

138. Bartsch Y.C., St Denis K.J., Kaplonek P., Kang J., Lam E.C., Burns M.D., et al. Comprehensive antibody profiling of mRNA vaccination in children. bioRxiv. 2022; 2021.10.07.463592. DOI: https://doi.org/10.1101/2021.10.07.463592

139. Holtkamp S.J., Ince L.M., Barnoud C., Schmitt M.T., Sinturel F., Pilorz V., et al. Circadian clocks guide dendritic cells into skin lymphatics. Nat Immunol. 2021; 22 (11): 1375-81. DOI: https://doi.org/10.1038/s41590-021-01040-x

140. Lange T., Dimitrov S., Bollinger T., Diekelmann S., Born J. Sleep after vaccination boosts immunological memory. J Immunol. 2011; 187 (1): 283-90.

141. Gottlob S., Gille C., Poets C.F. Randomized controlled trial on the effects of morning versus evening primary vaccination on episodes of hypoxemia and bradycardia in very preterm infants. Neonatology. 2019; 116 (4): 315-20. DOI: https://doi.org/10.1159/000501338

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Дегтярев Дмитрий Николаевич
Доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной работе ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, заведующий кафедрой неонатологии Клинического института детского здоровья имени Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет), председатель Этического комитета Российского общества неонатологов, Москва, Российская Федерация

Журналы «ГЭОТАР-Медиа»