Нейропротекторная терапия гипоксически-ишемической энцефалопатии у новорожденных: систематическое обзорное исследование литературы

• Захарова Олеся Владимировна

Резюме

Гипоксически-ишемическая энцефалопатия (ГИЭ) остается значимой причиной неонатальной смертности и заболеваемости. Наиболее изученным методом лечения ГИЭ является терапевтическая гипотермия. Однако эффективность гипотермии в разных регионах и учреждениях варьирует. В связи с этим все больше растет актуальность изучения и применения дополнительных и принципиально новых методов нейропротекции.

Цель - определить методы нейропротекторной терапии ГИЭ, изучение которых проведено или проводится в клинических испытаниях в разных странах мира.

Материал и методы. Проведено систематическое обзорное исследование литературы в соответствии с руководством Института имени Джоанны Бриггс. Исследование оформлено в соответствии с рекомендациями надлежащей публикационной практики PRISMA-ScR. Поиск источников доказательств проведен в MEDLINE, CENTRAL, CDSR, Epistemonikos, Google Академия и 9 регистрах клинических испытаний. Дополнительно просмотрены списки литературы отобранных публикаций. В исследование включены рандомизированные и псевдорандомизированные клинические испытания и систематические обзоры, а также протоколы запланированных испытаний и обзоров. Из источников извлечены данные о дизайне, характеристиках включенных участников, изучаемых методах лечения и оцениваемых исходах. Результаты анализа описаны в тексте, а также представлены в форме таблиц и инфографики.

Результаты. Всего включено 156 оригинальных источника. В источниках описано значительное количество методов лечения. В опубликованных исследованиях изучено 16 методов, в неопубликованных ведется изучение 19 методов. В опубликованных систематических обзорах оценено 17 методов, в протоколах обзоров сообщено о проводимой оценке 7 методов. Всего в опубликованных источниках представлены 24 уникальных метода нейропротекции, в опубликованных и неопубликованных источниках - 31.

Заключение. Выявлены значительные разнообразие нейропротекторной терапии и вариабельность методологических подходов к проведению клинических испытаний в разных странах мира.

Ключевые слова:гипоксически-ишемическая энцефалопатия; нейропротекция; систематический обзор; неонатология

Наиболее изученным методом лечения гипоксически-ишемической энцефалопатии (ГИЭ) у новорожденных является терапевтическая гипотермия. В последнее десятилетие гипотермия стала стандартом лечения во многих странах и рекомендована многими профессиональными сообществами. Первый опыт применения гипотермии в клинических условиях опубликован в 1998 г. [1]. В 2000-х гг. стали доступны результаты первых многоцентровых исследований. По данным последнего кохрановского систематического обзора [2], терапевтическая гипотермия оказывает значимое влияние на снижение частоты смерти, а также тяжелых и умеренных психоневрологических нарушений у детей к 1,5-2 годам жизни.

Однако величина эффекта оставляет желать лучшего - гипотермия помогает избежать неблагоприятного исхода только каждому 7-му ребенку [2]. А при анализе эффективности в зависимости от степени тяжести энцефалопатии определено, что при тяжелой ГИЭ гипотермия не оказывает влияния на частоту инвалидизирующих осложнений [2]. Также следует учитывать, что исследования, включенные в обзор, проведены в США, Великобритании, Австралии, Германии и Китае. Обобщение результата для других стран сложно и неоправданно. Например, терапевтическая гипотермия не показала эффективности в развивающихся странах [3, 4], а по данным исследования, проведенного в Индии, Шри-Ланке и Бангладеш, наиболее нового и самого крупного исследования по оценке гипотермии, наоборот, способствовала повышению неонатальной смертности [5]. В дополнение терапевтическая гипотермия имеет ряд практических ограничений. Во-первых, начало лечения целесообразно только в первые 6 ч жизни детей [6], что может быть проблематичным для новорожденных, требующих транспортировки в специализированный центр. Во-вторых, в ряде стран и родовспомогательных учреждениях проведение терапевтической гипотермии невозможно из-за низкого материально-технического обеспечения и/или отсутствия квалифицированного персонала.

Кроме того, прежде считалось, что лечение требуется детям только с тяжелой и среднетяжелой энцефалопатией [7]. Однако в недавние годы появились знания о необходимости проведения нейропротекторной терапии детям с легкой ГИЭ. Определено, что 25% детей с легкой ГИЭ к 2 годам страдают легкими или умеренными психоневрологическими нарушениями, 35% детей к 5 годам имеют отклонения в развитии [8]. Терапия легкой ГИЭ в настоящее время является в основном симптоматической, а применение гипотермии ограничено отсутствием данных о ее эффективности и безопасности у таких пациентов [9, 10].

Недостаточная эффективность и ограниченная применимость терапевтической гипотермии на современном этапе являются мощным стимулом для поиска новых, применяемых вместо гипотермии или в сочетании с гипотермией методов нейропротекции. На сегодняшний день в научной литературе имеются упоминания о многих из них. Однако нет ни одной публикации, в которой системно и с соблюдением точной и ясной методологии они были бы освещены. Поэтому в текущей работе планируется определить имеющиеся методы лечения ГИЭ у новорожденных, а также выявить методы лечения, внедрение которых в клиническую практику возможно в ближайшем будущем.

Цель исследования - представление данных о накопленных в мировой практике методах нейропротекторной терапии у новорожденных с ГИЭ, изучение которых проведено или проводится в клинических испытаниях.

Исследовательский вопрос: какие методы нейропротекторной терапии (концепт) для доношенных и поздних недоношенных новорожденных с легкой, среднетяжелой или тяжелой ГИЭ (участники) доступны в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТН) (контекст)?

Материал и методы

Систематическое обзорное исследование литературы проведено в соответствии с руководством института имени Джоанны Бриггс [11] и оформлено в соответствии с рекомендациями надлежащей публикационной практики PRISMA-ScR [12, 13].

Протокол

Протокол обзорного исследования составлен в октябре 2022 г., однако опубликован не был и доступен по запросу.

Критерии включения источников информации

Критерии включения источников информации, а также критерии исключения разработаны в соответствии с подходом PCC (Participant/участники, Concept/концепт, Context/контекст).

Критерии включения

В обзорное исследование включены источники, соответствующие следующим критериям.

1. Участники: новорожденные ≥34 нед гестации с признаками перенесенной асфиксии и энцефалопатией. Определения асфиксии при рождении и энцефалопатии в рамках текущего обзорного исследования не конкретизированы и приняты, как описано авторами каждой отдельной публикации.

2. Концепт: нейропротекторная терапия. Нейропротекторная терапия определена как фармакологическое, инструментальное и/или биологическое воздействие на организм ребенка с целью лечения гипоксически-ишемического поражения головного мозга. В обзорное исследование включались публикации, в которых представлена оценка любых методов нейропротекции (монотерапии или сочетанной/комбинированной/комплексной терапии) по сравнению с отсутствием вмешательства, использованием плацебо или имитацией (sham-терапией). И также включались публикации, в которых имелись данные о влиянии изучаемого лечения на частоту смерти и/или неврологический статус детей, оцененные как первичный или вторичный исход.

3. Контекст: вмешательства, проводимые в условиях ОРИТН.

4. Источники доказательств: рандомизированные и псевдорандомизированные исследования, опубликованные в медицинских журналах или сборниках конференций, опубликованные протоколы планирующихся исследований, протоколы исследований на сайтах регистрах клинических испытаний, систематические обзоры, протоколы планирующихся систематических обзоров, диссертации.

Рандомизированные и псевдорандомизированные исследования определены как клинические испытания, в которых распределение участников по группам достоверно или вероятно проведено случайным образом либо на основе даты рождения, даты или номера порядка включения в испытания и пр. [14].

Систематические обзоры определены как обзоры с включением системно отобранных источников, т. е. полученных в результате поиска не менее чем в 2 базах данных и соответствующих четко определенным и заранее заданным критериям соответствия [15]. Если у отобранных систематических обзоров имелось несколько вариантов, то извлечение данных осуществлялось из последней (обновленной) версии. Также включались систематические обзоры с оценкой нейропротекторной терапии у пациентов разного возраста при условии, что данные для новорожденных представлены отдельно.

Ограничения. Включены клинические исследования и систематические обзоры, опубликованные после 1998 г. Ограничение по дате выбрано на основании даты публикации первого проспективного контролируемого исследования по применению терапевтической гипотермии у новорожденных [1]. В обзорное исследование включались публикации, написанные на английском, русском и любом другом языке, если был возможен перевод при помощи онлайн-сервисов DeepL или Яндекс Переводчик.

Критерии исключения

Исследования и систематические обзоры не принимались к рассмотрению, если имелись следующие критерии.

Участники: новорожденные имели признаки перенесенной асфиксии, но не имели энцефалопатии, а также были старше 7 сут жизни.

Концепт: проведена оценка вмешательства, используемого в качестве симптоматической терапии ГИЭ.

Контекст: проведена оценка вмешательств, применяемых антенально или интранатально, проводимого в условиях родильного зала, при транспортировке в профильное учреждение/отделение, после выписки из ОРИТН, а также относящихся к альтернативной медицине.

Источники доказательств: исследования и обзоры, в которых сравнение проведено с группой активного контроля (например, использование какого-либо другого вмешательства или другого режима применения того же вмешательства, что и в экспериментальной группе), а также исследования и обзоры, в которых отсутствовала оценка необходимого исхода (частоты смерти и/или данных неврологического статуса).

Источники информации и поиск

Поиск источников информации проведен в 3 этапа.

Предварительный поиск. В октябре 2022 г. проведен предварительный поиск в базах данных MEDLINE (PubMed) и CENTRAL (Cochrane Central Register of Controlled Trials). Отобраны наиболее релевантные публикации. Проведен текстовый анализ заголовков, аннотаций, ключевых слов, предметных терминов и типов публикаций. Для анализа использованы программное обеспечение (ПО) R v4.1.2, RStudio [16] и программный пакет litsearcher [17]. Учитывая данные анализа, составлена итоговая стратегия поиска (см. приложение I: https://neonatology-nmo.ru/patrns/upload/2023/Zaharova_NEO_2_23_Prilozhenie_k_state.doc).

Перед применением стратегии поиска проведена ее валидация: оценка корректности поискового запроса для базы данных MEDLINE (PubMed). Из результатов предварительного поиска было отобрано 50 записей. В MEDLINE из 50 записей содержались 47. При использовании поискового запроса определено 45 записей. Поисковый запрос расценен как достаточно чувствительный.

Итоговый поиск. Проведен в ноябре 2022 г. в базах данных: MEDLINE (PubMed), CENTRAL (Cochrane Central Register of Controlled Trials), CDSR (Cochrane Database of Systematic Reviews), Epistemonikos, Google Академия и в 9 регистрах клинических испытаний. Никакие ограничения и фильтры при поиске не применялись. Ограничение по дате (после 1998 г. включительно) выполнено вручную.

Полная стратегия поиска представлена на сайте (см. приложение I в электронной версии статьи). Последнее обновление поиска в MEDLINE проведено в апреле 2023 г.

Дополнительный поиск. Дополнительно выполнен просмотр списков литературы всех включенных в обзор публикаций, в том числе идентифицированных при дополнительном поиске. Включенные в обзор публикации проверены в базе данных Retraction Watch на предмет отзыва (ретракции).

Отбор источников доказательств

Проверка на дубликаты, удаление дубликатов и просмотр результатов поиска - заголовков и аннотаций публикаций выполнены при помощи ПО R v4.1.2, RStudio [16] и программного пакета revtools [18].

Перед просмотром заголовков и аннотаций публикаций проведено пробное тестирование ясности, применимости и воспроизводимости критериев включения и исключения. Пробное тестирование проведено на рандомно отобранном образце из 50 записей публикаций разного типа (исследования, протоколы исследований, обзоры).

Просмотр заголовков и аннотаций выполнен дважды. При возникновении разногласия между первым и вторым просмотром проводилась дополнительная сверка с критериями включения и исключения, при необходимости - обращение к полному тексту.

Просмотр полного текста отобранных публикаций выполнен дважды. При возникновении разногласия между первым и вторым просмотром проводилась дополнительная сверка с критериями включения и исключения, при необходимости - обращение к другим отчетам этих же исследований и систематических обзоров (протоколам, приложениям и др.).

Для оценки надежности отбора публикаций на этапе просмотра заголовков и аннотаций проведен дополнительный (третий) просмотр 10% рандомно отобранных записей итогового поиска спустя 8 нед после завершения просмотра полных текстов и определен индекс экспертного согласия [19]. Каппа Коэна составила 0,85, уровень согласия - почти отличный.

Извлечение данных

Для извлечения данных была разработана электронная таблица LibreOffice Calc. Перед ее заполнением проведено тестирование путем пробного извлечения данных из 10 публикаций разного типа с последующим внесением небольших изменений - включением дополнительных колонок.

В таблицу вносились данные о дизайне и особенностях исследований и систематических обзоров, характеристиках включенных участников, оцениваемых исходах и изучаемых методах лечения. При необходимости извлечение данных проводилось не только из оригинальных публикаций исследований и систематических обзоров, но также из приложений к статьям, протоколов и публикаций со вторичным анализом данных.

После завершения извлечения данных проведена проверка корректности и точности заполнения таблицы: проверены переменные, которые наиболее важны для проведения расчетов и описания результатов текущего исследования.

Критическая оценка источников доказательств

Учитывая дизайн и цель обзорного исследования, критическая оценка источников доказательств не предусмотрена.

Синтез результатов

Для характеристики включенных исследований и обзоров проведен описательный статистический анализ. Для расчетов использовано ПО R v4.1.2, RStudio [16]. Полученные результаты представлены в тексте, а также в форме таблиц и инфографики [20, 21].

Результаты

1. Отбор источников доказательств

По результатам поиска получено 7124 библиографических записи. После удаления 1381 дубликата выполнен просмотр заголовков и аннотаций 5743 записей (см. приложение II: https://neonatology-nmo.ru/patrns/upload/2023/Zaharova_NEO_2_23_Prilozhenie_k_state.doc). После исключения нерелевантных записей просмотрено 429 полных текстов публикаций, 188 из них соответствовали критериям включения.

Дополнительно в результате просмотра списков литературы, а также просмотра записей, не идентифицированных в процессе поиска, но о существовании которых было известно, отобрана 21 публикация. Суммарно 209 публикаций или 156 оригинальных исследований, систематических обзоров и протоколов включены для анализа.

Процесс отбора источников доказательств представлен на рис. 1. Список источников, включенных в обзор, а также список исключенных источников с указанием причины приведены в сопроводительных материалах.

2. Систематические обзоры

Всего в обзор включено 34 опубликованных систематических обзора (n=34/48; 69%) и 14 протоколов планирующихся обзоров (n=14/48; 31%).

Опубликованные систематические обзоры

Большинство систематических обзоров являлись обзорами с прямым сравнением вмешательств (n=33/34; 97%) и содержали метаанализ (n = 28/34; 82%). Непрямое сравнение вмешательств - сетевой метаанализ представлен в 1 обзоре (n=1/34; 3%). Обзоры выполнены авторами преимущественно из Азии (n=13/34; 39%), Европы (n=7/34; 20%) и Австралии (n=5/34; 15%). График активности публикаций по годам представлен на рис. 2.

На рис. 2 изображена относительная плотность распределения количества публикаций в зависимости от даты публикации (для опубликованных исследований и обзоров) или регистрации протоколов (для неопубликованных исследований и обзоров). Под каждым графиком также приведены оригинальные наблюдения (точки). При составлении графика учтены источники, имеющие информацию о дате публикации или регистрации протокола. Первая пунктирная линия тождественна 1998 г. - году публикации первого рандомизированного клинического исследования (РКИ) по изучению терапевтической гипотермии (начало "эры гипотермии"). Вторая пунктирная линия тождественна 2009 г.  - году регистрации первого РКИ по изучению сочетанной терапии ГИЭ (гипотермии в сочетании с ингаляциями ксенона) (начало "эры гипотермии+"). Красной линией обозначена дата поиска источников доказательств для настоящего систематического обзорного исследования литературы.

Менее половины обзоров (n=14/34; 41%) имели предварительно составленные протоколы. Период между регистрацией протокола и публикацией обзора составил 1 год (Ме 12,1 мес, IQR 6,4 мес - 1,6 года, размах 4,3 мес - 4,7 года).

В большинстве обзоров источниками доказательств являлись только рандомизированные (n=17/34; 50%) или рандомизированные и псевдорандомизированные исследования (n=14/34; 41%), в остальных также включались наблюдательные работы. Количество исследований, включенных в обзоры, составило 9 (Ме 9, IQR 5-13, размах 0-46). Период между последним поиском источников доказательств и публикацией обзоров составил чуть более 8 мес (Ме 8,3 мес, IQR 5,2-12,9 мес, размах 17 дней - 1,6 года).

Многие обзоры (n = 12/34; 35%) были посвящены оценке нейропротекторной терапии для детей со среднетяжелой и тяжелой энцефалопатией. Методы лечения энцефалопатии исключительно легкой степени проанализированы в 2 обзорах (n=2/34; 6%). В большей части работ (n=20/34; 58%) проведена оценка только одного вмешательства, в других (n=14/33; 42%) - оценка одного и/или нескольких вмешательств одновременно.

Определено 17 методов лечения: терапевтическая гипотермия, введение препаратов эритропоэтина, магния сульфата, аллопуринола, стволовых клеток, мелатонина, гипербарическая оксигенация, а также сочетанное применение гипотермии с препаратами эритропоэтина, магнием сульфата, аллопуринолом, стволовыми клетками, топираматом, ингаляциями ксенона, фенобарбиталом, моносиалоганглиозидами и гипербарической оксигенацией. Методы лечения приведены в табл. 1.

В половине включенных обзоров (n=18/34; 53%) первичной целью являлась оценка эффективности вмешательств. Безопасность вмешательств освещена как первичная цель только в одном обзоре (n=1/34; 3%), как вторичная - в нескольких (n=14/34; 41%).

Протоколы систематических обзоров

Среди 14 протоколов систематических обзоров только малая часть опубликована и/или зарегистрирована менее 2 лет назад (n=5/14; 36%). Запланировано проведение обзоров по оценке терапевтической гипотермии (n=3/14), препаратов эритропоэтина (n=1/14) и стволовых клеток (n=1/14). Также имеется информация о публикации в ближайшем будущем обновленного обзора под редакцией Кохрана, посвященного оценке терапевтической гипотермии (неопубликованные данные, Berg M. Hot Topics in Neonatology, 2022), однако протокол обзора недоступен и в текущее обзорное исследование не включен.

3. Исследования

Всего в обзорное исследование литературы включено 108 рандомизированных и псевдорандомизированных исследований, описание и/или результаты которых были представлены в 161 отчете (см. приложение III: https://neonatology-nmo.ru/patrns/upload/2023/Zaharova_NEO_2_23_Prilozhenie_k_state.doc). 2/3 исследований (n=71/108; 66%) были опубликованы. 1/3 включенных исследований (n=37/108; 34%) не была опубликована, т. е. имелись только записи/протоколы в регистрах клинических испытаний.

3.1. Характеристика исследований

Опубликованные исследования

Из опубликованных исследований подавляющее большинство (n=68/71; 96%) - полнотекстовые статьи в медицинских журналах. Остальные (n=3/71; 4%) представлены как тезисы доклада научной конференции, абстракт в приложении к журналу и автореферат диссертации. График активности публикаций по годам представлен на рис. 2.

Большая часть испытаний (n=42/71; 59%) была проведена в Азиатском регионе, значительно меньшая часть - в Европе (n=10/71; 14%), Северной Америке (n=9/71; 13%) и Африке (n=8/71; 11%) (рис. 3). Многие исследования были одноцентровыми (n=47/71; 66%). Среднее количество участников составило менее 70 (Ме 67, IQR 44-119, размах 19-501). Реальное количество участников совпало с запланированным менее чем в половине работ (n=17/42; 40%). Характеристика опубликованных исследований представлена в сопроводительных материалах (см. приложение IV: https://neonatology-nmo.ru/patrns/upload/2023/Zaharova_NEO_2_23_Prilozhenie_k_state.doc).

Многие исследования (n=46/71; 65%) были посвящены лечению энцефалопатии средней и тяжелой степени тяжести, меньшая часть (n=22/71; 31%) - лечению энцефалопатии легкой, средней и тяжелой степени тяжести. Только в 1 исследовании (n=1/71; 1%) оценивали терапию исключительно легкой энцефалопатии. Нейропротекторную терапию оценивали преимущественно у новорожденных старше 37 нед гестации (n=40/71; 56%).

Большинство исследований (n=68/71; 96%), как описывали авторы, являлись рандомизированными. Однако надежное сокрытие порядка распределения участников [20], с использованием методов централизованной рандомизации (1-я категория) или закрытых пронумерованных и непросвечивающих на свету конвертов (2-я категория) было выполнено в чуть более 1/3 работ (n=28/68, 41%; n=28/71, 39%) (рис. 4). В остальных исследованиях использовали метод конвертов, однако описание методологии отсутствовало (3-я категория) или было указано, что они являются рандомизированными двойными слепыми или рандомизированными, но описание методологии также отсутствовало (4-я и 5-я категория). В нескольких испытаниях заранее использовались упрощенные методы распределения участников по группам, например по алфавиту, датам рождения и пр. (6-я категория).

Около половины испытаний (n=38/71; 54%) имели предварительно оформленные протоколы, но лишь некоторые из них (n=16/38, 42%; n=16/71, 22%) были зарегистрированы перед началом эксперимента.

Продолжительность исследований достаточно описана во многих работах (n=61/71; 86%) и составила чуть более 2 лет (Ме 2,1 года, IQR 1,3-3,5 года, размах 3,8 мес - 8,2 года). Период между завершением исследования и публикацией результатов составил 1,5 года (Ме 18 мес, IQR 13 мес - 2,5 года, размах 8 дней - 8,6 года).

Неопубликованные исследования

Неопубликованные исследования представляли собой записи/протоколы на сайтах регистров клинических испытаний. Для некоторых из них (n=3/37; 8%) были доступны результаты, опубликованные также только на сайте регистра.

Для многих исследований, результаты которых еще не получены или неизвестны (n=30/34; 88%), было возможно определить период с момента предполагаемого окончания эксперимента и до текущего дня (30.04.2023). Оказалось, что большинство из них (n=21/34; 61%) уже завершено, менее 1/3 (n=9/34; 26%) продолжается. Характеристика неопубликованных исследований представлена в сопроводительных материалах.

3.2. Цели и оцениваемые исходы

Опубликованные исследования

Во многих исследованиях (n=28/71; 39%) первичной целью являлось определение одного исхода - клинического (например, динамики неврологического статуса, смертности, практической применимости или безопасности вмешательства) или суррогатного [например, изменений концентраций биомаркеров в сыворотке крови или ликворе, изменений головного мозга по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) или электроэнцефалографии (ЭЭГ)]. В 1/3 опубликованных работ (n=23/71; 32%) первичной целью была оценка композитного исхода: частоты смерти или наличия инвалидности разной степени тяжести. В некоторых исследованиях (n=20/71; 28%) авторы сообщали о нескольких оцененных исходах без четкого разграничения на первичные и вторичные. Исходы, оцененные в опубликованных исследованиях, представлены в сопроводительных материалах.

Возраст детей, в котором оценивали первичный исход, значительно варьировал: от нескольких дней до 2-3 лет. Количество потерянных участников на этапе наблюдения до оценки первичного исхода в исследованиях было менее 3% (Ме 2,9%, IQR 0-11,9%, размах 0-70%), до оценки первичного композитного исхода - более 6% (Ме 6,2%, IQR 3-13,4%, размах 0-65,8%). Наибольший период наблюдения за участниками только в единичных работах (n=4/71; 6%) длился до школьного возраста, однако в большинстве случаев не превышал 1 мес (n=28/71; 40%), 1 год (n=18/71; 25%) или 1,5 года (n=10/71; 14%).

Во всех включенных исследованиях приведены данные о смертности (n=69/71; 97%) и/или об изменениях неврологического статуса детей (n=60/71; 85%), оцененных в разные сроки. Для оценки неврологического статуса часто использовали специальные шкалы (BSID, GMFCS, NBNA и др.) или неврологический осмотр специалиста. Полный список шкал представлен в сопроводительных материалах.

3.3. Методы лечения

В опубликованных исследованиях описано 16 методов лечения, в неопубликованных - 19.

10 методов лечения, изучение которых проводилось или проводится в неопубликованных исследованиях, не описано в опубликованной литературе. Всего во включенных исследованиях определено 26 методов нейропротекторной терапии.

Опубликованные исследования

Во многих исследованиях (n=51/71; 72%) проведено изучение монотерапии ГИЭ: терапевтической гипотермии (n=30/51; 59%), парентерального введения магния сульфата (n=9/51; 18%), препаратов эритропоэтина (n=7/51; 14%), фенобарбитала (n=3/51; 6%), мелатонина (n=1/51; 2%) или энтерального введения аллопуринола (n=3/51; 6%). Методы лечения, описанные в опубликованных исследованиях, представлены в таблице.

В исследованиях, посвященных оценке терапевтической гипотермии, наиболее часто детям проводили общую гипотермию (n=21/30; 70%), реже селективную (n=8/30; 27%). В большей части исследований (n=17/30; 57%) детям проводили аппаратную гипотермию, в меньшей (n=12/30; 40%) - низкотехнологичную.

Терапевтическая гипотермия в сочетании с фармакотерапией была оценена в 1/4 опубликованных работ (n=17/71; 24%). Изучено влияние гипотермии и введения препаратов эритропоэтина (n=7/17; 41%), магния сульфата (n=3/17; 18%), мелатонина (n=2/17; 11%), топирамата (n=2/17; 11%), морфина (n=1/17; 6%), пентоксифиллина (n=1/17; 6%), ингаляций ксенона (n=1/17; 6%).

В нескольких испытаниях (n=3/71; 4%) оценивали сочетанное применение препаратов: магния сульфата и допамина, витамина С и ибупрофена, витаминов С и Е.

В подавляющем большинстве исследований терапию начинали в первые 6 ч жизни детей (Ме 6, IQR 6-6, размах 2-48). В контрольных группах дети не получали никакого вмешательства (n=49/71; 69%) или получали плацебо (n=19/71; 27%). В некоторых работах ясная информация о составе плацебо отсутствовала (n=3/19; 16%).

В исследованиях с четко сформулированным первичным исходом (n=51/71; 72%) статистически значимые результаты о предполагаемой эффективности или применимости вмешательств получены в большей половине исследований (n=33/51; 65%), в остальных разница между группами оказалась незначимой (n=18/51; 35%).

Из опубликованных работ 4 исследования остановлены преждевременно. 2 из них посвящены оценке терапевтической гипотермии и прерваны по причине публикации других исследований о потенциальной эффективности вмешательства. Другие 2 исследования посвящены оценке аллопуринола и магния сульфата и остановлены по причине возникновения серьезных побочных эффектов.

Неопубликованные исследования

Среди неопубликованных исследований менее половины работ (n=17/37; 46%) посвящено оценке монотерапии ГИЭ: введению препаратов эритропоэтина (n=7/17; 41%), 2-имино­биотина (n=1/17; 6%), магния сульфата (n=1/17; 6%), сователтида (n=1/17; 6%), стволовых клеток (n=1/17; 6%), проведению терапевтической гипотермии (n=5/17; 29%), гипербарической оксигенации (n=1/17; 6%). Методы лечения, описанные в неопубликованных исследованиях, представлены в таблице.

Бо́льшая часть неопубликованных работ (n=19/37; 51%) посвящена изучению терапевтической гипотермии в сочетании с введением препаратов эритропоэтина (n=5/19; 26%), стволовых клеток (n=3/19; 16%), мелатонина (n=2/19; 11%), аллопуринола (n=1/19; 5%), каннабидиола (n=1/19; 5%), магния сульфата (n=1/19; 5%), ацетилцистеина (n=1/19; 5%), силденафила (n=1/19; 5%), топирамата (n=1/19; 5%), ингаляциями ксенона (n=2/19; 11%) и ишемическим кондиционированием (n=1/19; 5%). 1 исследование посвящено оценке введения стволовых клеток и паракринных факторов без проведения гипотермии.

Для 3 исследований на сайтах регистров представлены результаты. 2 из них остановлены преждевременно. Первое исследование по оценке каннабидиола прервано, ввиду того что полученный результат удовлетворял цели исследования раньше, чем было запланировано. Второе исследование по изучению гипотермии в сочетании с введением стволовых клеток остановлено в связи с трудностями набора участников.

Обсуждение

В настоящем систематическом обзорном исследовании литературы впервые представлены наиболее полные данные об имеющихся в мировой практике методах нейропротекторной терапии гипоксического-ишемического поражения головного мозга у новорожденных. Всего включено 156 оригинальных источников.

В источниках описано большое количество методов лечения. В опубликованных исследованиях изучено 16 методов, в неопубликованных ведется изучение 19 методов. В опубликованных систематических обзорах оценено 17 методов, в протоколах обзоров сообщено о проводимой оценке 7 методов. Всего в опубликованных источниках упомянуто о 24 уникальных методах нейропротекции, в опубликованных и неопубликованных источниках - о 31 уникальном методе нейропротекции.

Нейропротекторная терапия в настоящем

Наблюдается постепенное увеличение количества публикаций - исследований и систематических обзоров. Подобный тренд позволяет судить о сохраняющейся актуальности ГИЭ в мире и продолжающемся поиске наиболее эффективного лечения.

Несмотря на представленное разнообразие методов нейропротекции, практическую значимость многих из них сложно определить. В основном это обусловлено слабой методологической разработанностью клинических испытаний, а следовательно, и заранее определенными ограничениями систематических обзоров.

Многие опубликованные исследования, посвященные оценке эффективности вмешательств, обладают низкой статистической мощностью - авторы включают малое количество участников и нередко указывают необоснованно высокую ожидаемую величину эффекта.

Заметна существенная гетерогенность среди участников. В критериях включения исследователи зачастую дают разные определения перинатальной асфиксии и энцефалопатии. Вдобавок в разных исследованиях участниками являются новорожденные разного срока гестации - не только доношенные, но и поздние недоношенные и/или переношенные, а также с разной степенью тяжести ГИЭ (не только со среднетяжелой и тяжелой, но и с легкой). В связи с разными определениями понятий и, соответственно, критериями включения детей в исследования случается так, что даже одно и то же вмешательство в разных работах оценивается у значительно отличающихся между собой детей.

Во многих исследованиях оценены только краткосрочные исходы, в некоторых - суррогатные. Только в 1/3 исследований наблюдение за детьми проведено длительно, однако в подавляющем большинстве работ - не более 18 мес. Известно, что для полноценного и убедительного вывода о величине нейропротекторного эффекта период наблюдения должен быть значительно дольше. Например, если наличие двигательных нарушений с высокой вероятностью можно диагностировать в первые 5-6 мес жизни детей [23], то определить степень тяжести ранее 2 лет крайне трудно: тип и топография нарушений могут значительно измениться в первые годы развития ребенка [23]. Кроме того, когнитивные нарушения и расстройства поведения часто проявляются только в школьном возрасте, когда ребенок сталкивается с потребностью решения задач в процессе обучения и взаимодействия с обществом. Невозможно оценить у грудного ребенка навыки, которые еще не развились и свойственны более старшим детям [7, 24].

В имеющихся исследованиях с оцененными долгосрочными исходами отмечается существенная потеря участников при оценке композитного исхода - более 6%. Высоковероятно, что потеря не является рандомной, наиболее часто на последующие осмотры не приходят дети с наиболее тяжелыми нарушениями. Системное исключение таких случаев приводит к искаженной оценке изучаемого лечения. Кроме того, в преждевременно остановленных исследованиях не проводили дальнейшее наблюдение за детьми, поэтому полученные результаты также могут не соответствовать реальным.

Кроме того, в 2/3 опубликованных исследований изучаемые методы лечения направлены только на какое-либо одно звено патогенеза ГИЭ, в то время как ГИЭ является патогенетически сложным заболеванием. На современном этапе развития науки нейропротекцию целесообразно рассматривать как мультимодальный подход с воздействием на несколько звеньев патогенеза, своевременной коррекцией сопутствующих состояний - судорог, полиорганной недостаточности, электролитных нарушений и др., и специальным уходом [25].

Региональные особенности

Наибольшее количество исследований, посвященных лечению ГИЭ, проведено на территории азиатских стран. Несомненно, такая активность вызвана наибольшей остротой проблемы ГИЭ в этом регионе. Известно, что частота ГИЭ в некоторых странах Азии в несколько раз превосходит частоту ГИЭ, например, в Северной Америке [26, 27].

Среди регионов имеется разница не только в количестве изучаемых методов, но и в качестве. В азиатских странах часто исследуется эффективность недорогих и простых в исполнении методов: низкотехнологичной гипотермии, магния сульфата, антиоксидантов. Напротив, в Северной Америке за последние десятилетия изучено всего несколько вмешательств: аппаратная гипотермия и аппаратная гипотермия в сочетании с эритропоэтином, требующих специального оборудования и квалифицированных специалистов.

Интересно, что большинство опубликованных систематических обзоров посвящено оценке только одного вмешательства. Из 34 опубликованных обзоров 16 посвящены терапевтической гипотермии. Однако имеются единичные обзоры, посвященные оценке недорогих методов лечения. Вероятно, это обусловлено потребностью оценки наиболее перспективных методов лечения, а также слабой методологической проработкой исследований, зачастую не соответствующей строгим критериям включения в систематические обзоры. Однако все же системная оценка таких вмешательств могла бы внести ясность в необходимость дальнейшего изучения.

Нейропротекторная терапия в ближайшем будущем

Более чем в половине исследований, зарегистрированных в регистрах клинических испытаний, проведена или проводится оценка сочетанного/комбинированного лечения ГИЭ. Учитывая наметившийся тренд, вероятно, все больше исследователей осознают необходимость смены парадигмы в проведении испытаний по нейропротекции - переходу к терапии, направленной на несколько звеньев патогенеза заболевания. В ближайшие годы следует ожидать публикаций о применении терапевтической гипотермии в сочетании с препаратами эритропоэтина, стволовыми клетками, мелатонином, топираматом, аллопуринолом, ацетилцистеином, силденафилом и ишемическим кондиционированием.

Продолжается поиск новых методов монотерапии ГИЭ, что особенно актуально для регионов и учреждений, где гипотермия не показала эффективности или она недоступна. В ближайшие годы следует ожидать публикаций о применении препаратов эритропоэтина, сователтида и гипербарической оксигенации (методы лечения в проведенных и проводимых исследованиях представлены в таблице all_treatments в сопроводительных материалах: https://neonatology-nmo.ru/patrns/upload/2023/17_all_treatments.csv).

Кроме того, отмечается возрастающий интерес к нейропротекции при ГИЭ легкой степени. Так, среди опубликованных исследований по лечению исключительно легкой ГИЭ определена только 1 работа, среди недавно зарегистрированных - уже 2 (обе посвящены оценке терапевтической гипотермии).

Преимущества и ограничения

Настоящее обзорное исследование научной литературы обладает несколькими преимуществами:

· проведены системный поиск и описание имеющихся методов нейропротекции в соответствии с международными стандартами;

· поиск источников доказательств выполнен не только в базах данных, но и в регистрах клинических испытаний;

· включены исследования, проведенные во многих странах мира, а также написанные на разных языках;

· описаны вмешательства, применяемые в качестве монотерапии и сочетанной/комбинированной терапии ГИЭ.

Кроме того, настоящее исследование обладает несколькими недостатками:

· многие публикации из китайских медицинских журналов были исключены ввиду недоступности полного текста. Однако, судя по информации, представленной в заголовках и аннотациях, потенциально упущено только несколько новых вмешательств, которые можно было бы добавить к уже перечисленным;

· при дополнительном поиске источников доказательств не проводился просмотр тезисов недавно проведенных конференций. Однако, учитывая выполненный поиск в регистрах клинических испытаний многих стран, маловероятно, что были упущены релевантные и проводимые в настоящее время исследования;

· принимая во внимание дизайн и цель обзорного исследования, не проводились критическая оценка источников и рассмотрение результатов включенных исследований. Поэтому выводы об эффективности, безопасности и применимости описанных методов лечения в клинической практике сформулировать невозможно.

Заключение

По результатам настоящего систематического обзорного исследования научной литературы в опубликованных исследованиях и систематических обзорах определено 24 метода, а в опубликованных и неопубликованных исследованиях и систематических обзорах - 31 метод лечения ГИЭ у новорожденных. Выявлены разнообразие изучаемых методов нейропротекции и вариабельность методологических подходов к проведению исследований в разных странах мира. Полученные результаты могут быть учтены при планировании систематических обзоров по оценке описанных вмешательств в будущем.

Литература

1. Gunn A.J., Gluckman P.D., Gunn T.R. Selective head cooling in newborn infants after perinatal asphyxia: a safety study // Pediatrics. 1998. Vol. 102, N 4. Pt 1. P. 885-892.

2. Jacobs S.E. et al. Cooling for newborns with hypoxic ischaemic encephalopathy // Cochrane Database Syst. Rev. 2013. Vol. 2013, N 1. CD 003311.

3. Pauliah S.S. et al. Therapeutic hypothermia for neonatal encephalopathy in low- and middle-income countries: a systematic review and meta-analysis // PLoS One. 2013. Vol. 8, N 3. Article ID e58834.

4. Bellos I., Devi U., Pandita A. Therapeutic hypothermia for neonatal encephalopathy in low- and middle-income countries: a meta-analysis // Neonatology. 2022. Vol. 119, N 3. P. 300-310.

5. Thayyil S. et al. Hypothermia for moderate or severe neonatal encephalopathy in low-income and middle-income countries (HELIX): a randomised controlled trial in India, Sri Lanka, and Bangladesh // Lancet Glob. Health. 2021. Vol. 9, N 9. P. e1273-e1285.

6. Laptook A.R. et al. Effect of therapeutic hypothermia initiated after 6 hours of age on death or disability among newborns with hypoxic-ischemic encephalopathy: a randomized clinical trial // JAMA. 2017. Vol. 318, N 16. P. 1550-1560.

7. van Handel M. et al. Long-term cognitive and behavioral consequences of neonatal encephalopathy following perinatal asphyxia: a review // Eur. J. Pediatr. 2007. Vol. 166, N 7. P. 645-654.

8. Conway J.M. et al. Mild hypoxic ischaemic encephalopathy and long term neurodevelopmental outcome - a systematic review // Early Hum. Dev. 2018. Vol. 120. P. 80-87.

9. Kariholu U. et al. Therapeutic hypothermia for mild neonatal encephalopathy: a systematic review and meta-analysis // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2020. Vol. 105, N 2. P. 225-228.

10. Saw C.L. et al. Current practice of therapeutic hypothermia for mild hypoxic ischemic encephalopathy // J. Child Neurol. 2019. Vol. 34, N 7. P. 402-409.

11. Peters M.D.J., Godfrey C., McInerney P., Munn Z., Tricco A.C., Khalil H. Chapter 11. Scoping reviews (2020 version) // JBI Manual for Evidence Synthesis / eds E. Aromataris, Z. Munn. Adelaide, Australia : JBI, 2020.

12. Tricco A.C. et al. PRISMA extension for scoping reviews (PRISMA-ScR): checklist and explanation // Ann. Intern. Med. 2018. Vol. 169, N 7. P. 467-473.

13. Кулакова Е.Н., Настаушева Т.Л., Кондратьева И.В. Систематическое обзорное исследование литературы по методологии scoping review: история, теория и практика // Вопросы современной педиатрии. 2021. Vol. 20, № 3. С. 210-222.

14. Lefebvre C., Glanville J., Briscoe S., et al. Technical supplement to chapter 4. Searching for and selecting studies // Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions. Version 6.3 (updated February 2022) / eds J.P.T. Higgins, J. Thomas., J. Chandler. et al. Cochrane, 2022.

15. Krnic Martinic M. et al. Definition of a systematic review used in overviews of systematic reviews, meta-epidemiological studies and textbooks // BMC Med. Res. Methodol. 2019. Vol. 19, N 1. P. 203.

16. R Core Team. R: A Language and Environment for Statistical Computing. Vienna : R Foundation for Statistical Computing, 2022.

17. Grames E.M. et al. An automated approach to identifying search terms for systematic reviews using keyword co-occurrence networks // Methods Ecol. Evol. 2019. Vol. 10, N 10. P. 1645-1654.

18. Westgate M.J. Revtools: an R package to support article screening for evidence synthesis // Res. Synth. Methods. 2019. Vol. 10, N 4. P. 606-614.

19. Landis J.R., Koch G.G. The measurement of observer agreement for categorical data // Biometrics. 1977. Vol. 33, N 1. P. 159.

20. Allaire J.J. et al. NetworkD 3: D 3 JavaScript Network Graphs from R. 2017.

21. Wilke C.O. Ggridges: Ridgeline Plots in "ggplot2". 2022.

22. Herbison P., Hay-Smith J., Gillespie W.J. Different methods of allocation to groups in randomized trials are associated with different levels of bias. A meta-epidemiological study // J. Clin. Epidemiol. 2011. Vol. 64, N 10. P. 1070-1075.

23. Novak I. et al. Early, accurate diagnosis and early intervention in cerebral palsy: advances in diagnosis and treatment // JAMA Pediatr. 2017. Vol. 171, N 9. P. 897-907.

24. Schreglmann M. et al. Systematic review: long-term cognitive and behavioural outcomes of neonatal hypoxic-ischaemic encephalopathy in children without cerebral palsy // Acta Paediatr. 2020. Vol. 109, N 1. P. 20-30.

25. Kofke W.A. Incrementally applied multifaceted therapeutic bundles in neuroprotection clinical trials-time for change // Neurocrit. Care. 2010. Vol. 12, N 3. P. 438-444.

26. Kukka A.J. et al. Incidence and outcomes of intrapartum-related neonatal encephalopathy in low-income and middle-income countries: a systematic review and meta-analysis // BMJ Glob. Health. 2022. Vol. 7, N 12. Article ID e010294.

27. Acun C. et al. Trends of neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy prevalence and associated risk factors in the United States, 2010 to 2018 // Am.J. Obstet. Gynecol. 2022. Article ID S 0002-9378(22)00443-4.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)