Клиническое наблюдение ребенка c гипераммониемией, ассоциированной с приемом препарата вальпроевой кислоты

• Соколова Екатерина Владимировна
• Дегтярева Анна Владимировна
• Ушакова Любовь Витальевна
• Пупышева Анна Федоровна
• Козлова Алина Владимировна
• Быченко Владимир Геннадьевич
• Филиппова Елена Александровна
• Дегтярев Дмитрий Николаевич

Резюме

Транзиторная неонатальная гипераммониемия - это патологическое состояние, характеризующееся повышенным содержанием аммиака в крови (>110 мкмоль/л у доношенных новорожденных и >150 мкмоль/л у недоношенных), не связанное с наследственными болезнями обмена веществ. Данное состояние у новорожденных развивается на фоне осложненного течения перинатального периода и наиболее часто ассоциировано с перинатальной асфиксией, недоношенностью, портосистемным шунтированием крови, почечной и печеночной недостаточностью, течением инфекционного процесса, преимущественно с участием уреазопродуцирующих микроорганизмов. Кроме того, гипераммониемия может быть следствием приема препарата вальпроевой кислоты, который назначается новорожденным в качестве противосудорожной терапии. Независимо от этиологии гипераммониемия может стать причиной необратимого поражения клеток головного мозга, что определяет исключительную важность ранней диагностики и своевременной терапии.

Ключевые слова:транзиторная гипераммониемия; аммиак; асфиксия новорожденных; гипоксически-ишемическая энцефалопатия; вальпроевая кислота

Транзиторная неонатальная гипераммониемия - это патологическое состояние, характеризующееся повышенным содержанием аммиака в крови (>110 мкмоль/л у доношенных новорожденных и >150 мкмоль/л у недоношенных), не связанное с наследственными болезнями обмена веществ (НБО). Данное состояние у новорожденных развивается на фоне осложненного течения перинатального периода и наиболее часто ассоциировано с перинатальной асфиксией, недоношенностью, портосистемным шунтированием крови, почечной и печеночной недостаточностью, течением инфекционного процесса, преимущественно с участием уреазопродуцирующих микроорганизмов. Кроме того, гипераммониемия может быть следствием приема препарата вальпроевой кислоты (ВК), который назначается новорожденным в качестве противосудорожной терапии [1]. Нередко гипераммониемия является осложнением при приеме высокой дозы препарата ВК, однако описаны случаи развития гипераммониемии и при терапевтической концентрации данного вещества в крови пациента [2]. Нормальная терапевтическая концентрация ВК в крови варьирует от 50 до 100 мг/л (347-750 мкмоль/л), при этом 5-18% соответствует свободной фракции ВК [3]. По данным метаанализа, проведенного A.V. Chicharro и соавт. на основании 24 научных публикаций, в 17 из которых были включены дети различных возрастных групп за период с 1980 по 2005 г., распространенность гипераммониемии у пациентов, принимающих препараты ВК, варьирует от 47,4 до 90,3% в перекрестных и проспективных исследованиях соответственно [4]. Данные о частоте развития гипераммониемии на фоне приема препаратов ВК у новорожденных отсутствуют.

Аммиак - чрезвычайно нейротоксичное вещество, в высокой концентрации приводящее к необратимому токсико-метаболическому поражению клеток центральной нервной системы (ЦНС). В норме, благодаря функционированию цикла мочевины (орнитиновый цикл, цикл Кребса-Гензелейта) в печени, аммиак обезвреживается путем превращения в нетоксичную мочевину, которая в дальнейшем выделяется с мочой. Повышенная продукция и/или недостаточная утилизация аммиака на фоне различных причин приводит к развитию гипераммониемии. В головном мозге (ГМ) цикл мочевины неактивен, а аммиак обезвреживается путем соединения с глутаматом и образованием глутамина в присутствии фермента глутаминсинтетазы. Данный метаболический процесс влечет за собой каскад биохимических реакций, приводящих к энергетическому дефициту в клетках ЦНС, активации NMDA-рецепторов и, как следствие, к повреждению астроцитов и микроглии, а также к отеку ГМ [5].

Симптомы гипераммониемии могут широко варьировать от минимальных неврологических нарушений в виде возбуждения или угнетения ЦНС до развития комы и полиорганной недостаточности. Спектр первых клинических проявлений и их тяжесть зависят от уровня аммиака в крови и, как правило, являются неспецифическими: частые срыгивания, рвота, неврологические нарушения различной степени выраженности в виде синдрома возбуждения или угнетения, мышечной гипотонии либо гипертонуса. При отсутствии своевременной терапии состояние детей может прогрессивно ухудшаться, отмечается развитие респираторных нарушений в виде апноэ или тахипноэ, судорог с переходом в кому и полиорганной недостаточности с клиническим симптомокомплексом сепсиса (sepsis-like syndrome) [6, 7]. Важно отметить, что на тяжесть состояния влияет не только уровень аммиака в крови, но и продолжительность патологического воздействия аммиака на клетки ЦНС [8, 9].

Цель данного клинического наблюдения - привлечь внимание клиницистов к возможному развитию гипераммониемии у новорожденных на фоне приема ВК, описать клинический симптомокомплекс данного состояния, а также продемонстрировать важность ранней диагностики и своевременного назначения специфической терапии.

Клиническое наблюдение

Ребенок Б. родился у женщины 44 лет с отягощенным соматическим анамнезом (рак молочной железы, состояние после оперативного лечения и лучевой терапии), от 7-й беременности, протекавшей на фоне эпизодов повышения артериального давления. Роды на 36-й неделе беременности, во 2-м периоде отмечалось развитие острой гипоксии плода, в связи с чем проводилась вакуум-экстракция плода. Ребенок родился в состоянии тяжелой асфиксии (оценка по Апгар в конце 1-й минуты составила 1 балл). По данным анализа кислотно-основного состояния и газового состава пуповинной крови, отмечался декомпенсированный смешанный ацидоз: pH 6,87, pCO₂ 82,4 мм рт.ст., pO₂ 18,3 мм рт.ст., лактат 15 ммоль/л, BE 11,9.

В родильном зале проводился комплекс первичных реанимационных мероприятий, включающий искусственную вентиляцию легких (ИВЛ) с дотацией кислорода до 100% и непрямой массаж сердца. На этом фоне отмечалось восстановление регулярного сердечного ритма к 5-й минуте после рождения с постепенной стабилизацией других жизненно важных функций организма ребенка (оценка по шкале Апгар на 5, 10 и 15-й минутах после рождения составила 2, 5 и 7 баллов соответственно). В тяжелом состоянии ребенок был переведен в отделение реанимации новорожденных. После поступления в отделение сохранялись признаки дыхательной недостаточности на фоне традиционной ИВЛ, в связи с чем пациент был переведен на высокочастотную осцилляторную вентиляцию легких. Учитывая нестабильность гемодинамических показателей, проводился подбор препаратов для кардиотонической и вазопрессорной терапии. В первые часы жизни отмечались угнетение нервно-рефлекторной деятельности, эквиваленты судорожного синдрома в виде тонического напряжения нижних конечностей и сокращения диафрагмы. По данным амплитудно-интегрированной электроэнцефалографии регистрировался прерывистый фоновый паттерн со сниженным вольтажом Амин 2-3 мкВ, Амакс 7-9 мкВ; на этом фоне отмечались вспышки высокоамплитудной генерализованной медленно-волновой активности до 25-50 мкВ с заостренными потенциалами и острыми волнами эпилептиформного характера. После подобной вспышки выявлено угнетение биоэлектрической активности в пределах 1-5 мкВ.

По данным нейросонографии (НСГ), отмечалось резкое повышение периферического сопротивления передней мозговой артерии (ПМА; Ri=1,0). Паренхима мозга без очаговых изменений. Проведена оценка состояния пациента по критериям A, B, C [10], выявлено 2 критерия группы A (сохраняющаяся потребность в проведении ИВЛ на 10-й минуте жизни, pH в пуповинной крови <7,0); 2 критерия группы В (мышечная гипотония и гипорефлексия в сочетании с эквивалентами судорожного синдрома) и критерий группы С (низкоамплитудный паттерн в сочетании с эквивалентами судорог). Учитывая высокий риск тяжелого гипоксически-ишемического поражения ГМ, в возрасте 1 ч жизни была начата общая управляемая гипотермия, которая проводилась в течение 72 ч, согласно клиническим рекомендациям по терапевтической гипотермии у новорожденных [10]. Исходя из высокой вероятности развития транзиторной гипераммониемии, обусловленной асфиксией новорожденного, проводился лабораторный контроль уровня аммиака сыворотки крови на 1-е и 3-и сутки жизни. Данный показатель оказался в пределах нормативных значений (86,6 и 39 мкмоль/л соответственно).

На 5-е сутки жизни (2-е сутки после завершения процедуры общей управляемой гипотермии) у ребенка сохранялся синдром угнетения центральной нервной системы (ЦНС), двигательные нарушения S <=D, кратковременная флексорная поза в руках, эквиваленты судорожного синдрома. По данным НСГ, на 5-е сутки жизни показатели гемодинамики в сосудах ГМ нормализовались, паренхима мозга без очаговых изменений. С целью оценки структурных изменений ГМ ребенку проводилась магнитно-резонансная томография (МРТ) на 5-е сутки жизни, по результатам которой МР-данные за очаговое поражение вещества ГМ и мозжечка отсутствовали. В рамках комплексного обследования проводилось многоканальное амплитудно-интегрированное электроэнцефалографическое (ЭЭГ) исследование, по результатам которого отмечались признаки выраженных общемозговых изменений биоэлектрической активности мозга в виде угнетения фоновой активности, регистрировалась эпилептиформная активность в виде "пик - острая волна" и "острая - медленная волна" по обоим лобным полушариям, как изолированно, так и бифронтально. Индекс эпилептиформной активности средний (рис. 1).

Учитывая сохраняющийся судорожный синдром, ребенок получал седативную и противосудорожную терапию диазепамом с переводом в дальнейшем на терапию препаратом ВК с 6-х суток жизни в дозе 15 мг/кг в сутки. В период приема препарата пациенту проводился контроль уровня ВК в крови, показатель был в пределах терапевтической концентрации. На фоне проводимого лечения отмечалась положительная динамика клинического состояния ребенка в виде стабилизации его неврологического статуса, регресса дыхательных нарушений и сердечной недостаточности. В возрасте 7 сут жизни в связи с появлением регулярного самостоятельного дыхания мальчик был экстубирован; в течение последующих 2 сут проводилась неинвазивная ИВЛ, после чего был осуществлен переход на респираторную поддержку методом CPAP без дотации кислорода. К 12-м суткам жизни реакция на тактильные и болевые раздражители стала более активной, двигательные нарушения уменьшились, однако сохранялись эквиваленты судорожного синдрома в виде индуцированных генерализованных вздрагиваний. Дыхание самостоятельное с поддержкой через высокопоточные канюли.

На 14-е сутки жизни произошло повторное ухудшение состояния ребенка за счет прогрессирующего синдрома угнетения ЦНС. Отмечалось отсутствие спонтанной двигательной активности, подавление реакций на тактильные и болевые раздражители, угнетение безусловных рефлексов Бабинского с обеих сторон и хватательного верхнего; нижний (D=S) был снижен. Выявлены признаки псевдобульбарного синдрома в виде снижения глоточного и кашлевого рефлексов, нижний рефлекс Россолимо слева. Нарастание дыхательной недостаточности потребовало повторного проведения ИВЛ.

По данным кислотно-основного и газового состава крови: pH 7,33, pCO₂ 48,2 мм рт.ст., BE - 3,2 ммоль/л, лактат - 2,1 ммоль/л. Несмотря на адекватную посиндромную терапию, состояние ребенка прогрессивно ухудшалось. Отмечалось развитие мозговой комы I-II степени. По совокупности клинических проявлений нельзя было исключить развитие позднего неонатального сепсиса. Однако по результатам лабораторного исследования маркеры синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) были отрицательными: лейкоциты 6,75×10⁹/л без сдвига лейкоцитарной формулы влево, С-реактивный белок 0,75 мг/л, прокальцитонин 0,2 нг/мл. По данным электрокардиографии и ультразвукового исследования внутренних органов патологических изменений не выявлено. По данным НСГ отмечались неспецифические изменения в виде повышения эхогенности перивентрикулярных зон ГМ, вазоспазм.

На фоне ухудшения состояния в рамках углубленного обследования мальчику проведено многоканальное ЭЭГ-исследование, по результатам которого отмечались признаки нарушения функционального состояния мозга, угнетение коркового электрогенеза. Эпилептиформная активность по обоим лобным полушариям, как изолированно, так и бифронтально с низким индексом представленности (рис. 2).

Учитывая резкоотрицательную динамику общего состояния ребенка в сочетании с развитием мозговой комы I-II степени на фоне отсутствия маркеров ССВО и данных за структурное поражение ГМ, нельзя было исключить метаболический характер поражения ЦНС. Вместе с тем по данным биохимического исследования уровень глюкозы сыворотки крови (5,2 мкмоль/л) и концентрация электролитов (K, Ca, Na, Mg, Cl) были в пределах возрастной нормы. Для исключения гипераммониемии выполнен повторный контроль уровня аммиака в крови, по результатам которого обнаружено 15-кратное превышение возрастной нормы (1527 мкмоль/л). В связи с этим был экстренно проведен комплекс терапевтических мероприятий, направленных на снижение уровня аммиака в крови, включающий отмену энтерального кормления и парентеральную дотацию белков в сочетании с увеличением углеводной нагрузки под контролем гликемического профиля с целью предотвращения процессов катаболизма. По жизненным показаниям ребенку с гипераммониемией назначен препарат, связывающий аммиак, - натрия бензоат в дозе 250 мг/кг в сутки. Учитывая, что одним из побочных эффектов препарата ВК является гипераммониемия, терапия данным препаратом была отменена.

С целью исключения НБО у ребенка с выраженным повышением уровня аммиака в крови до начала терапии был взят биологический материал для расширенного лабораторного обследования. В рамках диагностического поиска выполнено определение спектра аминокислот и ацилкарнитинов в крови, спектра органических кислот в моче, а также молекулярно-генетическое обследование на панель НБО, включающую заболевания из группы нарушений цикла мочевины, аминоацидопатий, органических ацидурий и дефектов β-окисления жирных кислот. Исследование проводилось методом полноэкзомного секвенирования ДНК крови ребенка. По результатам расширенного лабораторного обследования данных за наличие наследственных нарушений обмена (нарушения цикла мочевины, аминоацидопатии, органические ацидурии и нарушения митохондриального β-окисления жирных кислот) не получено. Патогенных вариантов в генах, ответственных за развитие заболеваний из группы НБО, ассоциированных с гипераммониемией, также не выявлено.

На фоне терапии, направленной на уменьшение концентрации аммиака в крови, состояние ребенка значительно улучшилось: спустя 10 ч появилась реакция на осмотр и физиологические рефлексы, мышечный тонус оставался дистоничным с тенденцией к гипотонии, восстановилось регулярное самостоятельное дыхание. На 15-е сутки жизни уровень аммиака сыворотки крови составил 146,5 мкмоль/л. К концу 16-х суток жизни респираторная поддержка была отменена, а уровень аммиака в крови нормализовался.

С целью оценки структурного и метаболического состояния ГМ после критического повышения уровня аммиака в крови ребенку на 16-е сутки жизни повторно проведена МРТ с мультивоксельной МР-спектроскопией. МР-данных за очаговое поражение вещества ГМ и мозжечка не получено. Субкортикально в лобных и теменных долях с двух сторон выявлено существенное повышение содержания лактата и снижение основных нейрометаболитов (рис. 3).

С 16-х суток жизни новорожденному была возобновлена дотация белка за счет энтерального кормления грудным молоком. Проводилось постепенное расширение объема кормления с ограниченной дотацией белка, шаг увеличения белковой нагрузки не превышал 0.5 г/кг в сутки под контролем уровня аммиака в крови. До достижения физиологической потребности в энтеральном питании ребенок получал инфузионную терапию и частичное парентеральное питание. К 28-м суткам жизни мальчик усваивал полный объем энтерального питания, при этом уровень аммиака в крови оставался в пределах нормы. С 32-х суток жизни начато постепенное снижение дозы натрия бензоата под контролем уровня аммиака в крови с последующей его отменой на 36-е сутки жизни. Динамика уровня аммиака в крови у мальчика Б. представлена на рис. 4.

За время наблюдения отмечались положительная динамика в состоянии мальчика, увеличение массо-ростовых показателей. В неврологическом статусе: мышечный тонус и рефлексы нормализовались, ребенок начал фиксировать взгляд. Эквивалентов судорожного синдрома не отмечалось. Вместе с тем сохранялись признаки умеренных двигательных нарушений. На 43-и сутки жизни ребенок был выписан домой в удовлетворительном состоянии.

После выписки продолжено наблюдение за мальчиком педиатром и неврологом в катамнезе. Проводился динамический контроль уровня аммиака в крови, показатель оставался в пределах возрастной нормы.

На первом году жизни у ребенка отмечалась умеренная задержка формирования моторных и речевых навыков, с отставанием от возрастной нормы на 2 мес. В раннем детском возрасте (предшкольный период) отмечалась легкая форма когнитивных нарушений с признаками мануальной и речевой диспраксии.

Обсуждение

Дети с перинатальной асфиксией входят в группу риска по развитию гипераммониемии [11], однако в представленном клиническом наблюдении сывороточный уровень аммиака на 1-е и 3-и сутки жизни был в пределах нормы. После проведения общей управляемой гипотермии у ребенка сохранялся судорожный синдром, что потребовало назначения препарата ВК. На фоне проводимой патогенетической и этиотропной терапии в раннем неонатальном периоде состояние ребенка достаточно быстро стабилизировалось. Вместе с тем на фоне лечения препаратом ВК отмечалось критическое повышение уровня аммиака до 1527 мкмоль/л с развитием метаболического криза. Данная ситуация привела к повторному ухудшению состояния ребенка, клинически значимые проявления включали выраженный синдром угнетения ЦНС с переходом в кому I-II степени. Ранее в источниках литературы были описаны крайне неблагоприятные исходы у детей с неонатальной манифестацией гипераммониемии в виде развития отека ГМ, выраженного поражения ЦНС, полиорганной недостаточности и летального исхода при концентрации аммиака >200 мкмоль/л [12, 13].

В то же время степень тяжести повреждения ЦНС коррелирует не только с уровнем аммиака в крови, но и с продолжительностью данного состояния [8]. В основе патогенеза гипераммониемии, ассоциированной с приемом ВК, выделяют несколько возможных механизмов. ВК метаболизируется через митохондриальное β-окисление и цитозольное омега-окисление с образованием более 20 метаболитов, некоторые из них являются гепатотоксичными, а также ингибируют активность ферментов цикла мочевины. Поскольку ключевым механизмом детоксикации аммиака в организме является цикл мочевины, осуществляемый преимущественно гепатоцитами, накопление метаболитов ВК может стать причиной развития гипераммониемии [14, 15]. Другой неблагоприятный эффект воздействия метаболитов ВК - вторичный дефицит L-карнитина, который развивается в результате угнетения его биосинтеза в печени и снижения его почечной реабсорбции [16]. L-карнитин необходим для транспорта длинноцепочечных жирных кислот через внутреннюю митохондриальную мембрану и их дальнейшего β-окисления. При нарушении процесса β-окисления жирных кислот происходит накопление метаболитов, оказывающих неблагоприятный эффект на активность ферментов цикла мочевины, что также может приводить к развитию гипераммониемии [17]. Кроме того, было описано, что под воздействием ВК происходит активация почечной глутаминазы, которая стимулирует обратный выброс аммиака из почек в системный кровоток [18].

В представленном клиническом наблюдении благодаря своевременной диагностике гипераммониемии и экстренно начатому лечению быстро удалось достичь значительного снижения уровня аммиака в крови; спустя 10 ч отмечалось снижение показателя более чем в 10 раз от пикового значения (146,5 против 1527 мкмоль/л). Это, вероятно, и объясняет относительно благоприятный исход заболевания. По результатам НСГ и МРТ после перенесенной гипераммониемии, несмотря на локальные изменения метаболизма нейронов, не отмечалось признаков отека-набухания вещества ГМ. Можно предположить, что при отсутствии своевременного лечения у ребенка могло быть развитие тяжелого неврологического дефицита или летального исхода. Выбранная нами терапия соответствует международным клиническим рекомендациям по коррекции гипераммониемии [19, 20]. К моменту публикации мальчику исполнилось 3 года. Согласно заключению невролога, его психомоторное и эмоциональное развитие соответствует возрасту.

Заключение

Представленное клиническое наблюдение подчеркивает чрезвычайную важность контроля уровня аммиака в крови у новорожденных, входящих в группу риска по развитию неонатальной гипераммониемии. Всем детям, получающим терапию препаратами ВК, необходимо не только поддержание терапевтической концентрации данного лекарственного вещества в крови, но и проведение регулярного контроля уровня аммиака в крови. Своевременная диагностика и быстро начатое лечение гипераммониемии позволяют предотвратить необратимое поражение клеток ГМ, сохранить жизнь и здоровье ребенка, избежать инвалидизирующих осложнений.

Важно помнить, что при выявлении гипераммониемии всегда необходимо проводить дифференциальную диагностику с НБО. С этой целью до начала специфической метаболической терапии необходимо набрать кровь на исследование спектра аминокислот и ацилкарнитинов, а также мочу на исследование спектра органических кислот. Для подтверждения диагноза показано молекулярно-генетическое исследование.

Литература

1. Chung M.Y., Chen C.C., Huang L.T., Ko T.Y., Lin Y.J. Transient hyperammonemia in a neonate // Acta Pediatr. Taiwan. 2005. Vol. 46, N 2. P. 94-96.

2. Gerstner T., Buesing D., Longin E. et al. Valproic acid induced encephalopathy - 19 new cases in Germany from 1994 to 2003 - a side effect associated to VPA-therapy not only in young children // Seizure. 2006. Vol. 15. P. 443-448.

3. Hermida J., Tutor J.C. A theoretical method for normalizing total serum valproic acid concentration in hypoalbuminemic patients // J. Pharmacol. Sci. 2005. Vol. 97, N 4. P. 489-493.

4. Chicharro A.V., de Marinis A.J., Kanner A.M. The measurement of ammonia blood levels in patients taking valproic acid: looking for problems where they do not exist? // Epilepsy Behav. 2007. Vol. 11, N 3. P. 361-366. DOI: https://doi.org/10.1016/j.yebeh.2007.06.015; PMID: 17845866.

5. Barkovich A.J. Pediatric Neuroimaging. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005. 206 p.

6. Enns G.M. Inborn errors of metabolism masquerading as hypoxic-ischemic encephalopathy // NeoReviews. 2005. Vol. 6, N 12. P. 549-558.

7. Дегтярева А.В., Соколова Е.В., Захарова Е.Ю., Исаева М.Х., Высоких М.Ю., Иванец Т.Ю. и др. Гипераммониемия в практике неонатолога // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2020. Т. 65, № 6. С. 98-107. DOI: https://doi.org/10.21508/1027-4065-2020-65-6-98-107

8. Gropman A.L., Summar M., Leonard J.V. Neurological implications of urea cycle disorders // J. Inherit. Metab. Dis. 2007. Vol. 30, N 6. P. 865-879.

9. Brar G., Thomas R., Bawle E.V., Delaney-Black V. Transient hyperammonemia in preterm infants with hypoxia // Pediatr. Res. 2004. Vol. 56. P. 671.

10. Российская ассоциация специалистов перинатальной медицины. Российское общество неонатологов. Клинические рекомендации. Терапевтическая гипотермия у новорожденных детей. Февраль 2019. URL: https://neonatology.pro/wp-content/uploads/2019/02/protokol_hypothermia_2019.pdf

11. Соколова Е.В., Дегтярева А.В., Ушакова Л.В., Иванец Т.Ю., Киртбая А.Р., Ленюшкина А.А. и др. Ассоциация гипераммониемии с перинатальной асфиксией у новорожденных // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2023. Т. 11, № 1. С. 10-18. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-2402-2023-11-1-10-18

12. Ozanne B., Nelson J., Cousineau J. et al. Threshold for toxicity from hyperammonemia in critically ill children // J. Hepatol. 2012. Vol. 56. P. 123-128.

13. Uchino T., Endo F., Matsuda I. Neurodevelopmental outcome of long-term therapy of urea cycle disorders in Japan // J. Inherit. Metab. Dis. 1998. Vol. 21. P. 151-159. DOI: https://doi.org/10.1023/a:1005374027693

14. Kondo T., Ishida M., Kaneko S., Hirano T., Otani K., Fukushima Y. et al. Is 2-propyl-4-pentenoic acid, a hepatotoxic metabolite of valproate, responsible for valproate-induced hyperammonemia? // Epilepsia. 1992. Vol. 33. P. 550-554.

15. Laub M.C. Nutritional influence on serum ammonia in young patients receiving sodium valproate // Epilepsia. 1986. Vol. 27. P. 55-59.

16. Yokoyama S., Yasui-Furukori N., Nakagami T., Miyazaki K., Ishioka M., Tarakita N. et al. Association between the serum carnitine level and ammonia and valproic acid levels in patients with bipolar disorder // Ther. Drug Monit. 2020. Vol. 42. P. 766-770.

17. Engel A.G., Rebouche C.J. Carnitine metabolism and inborn errors // J. Inherit. Metab. Dis. 1984. Vol. 7, suppl. 1. P. 38-43.

18. Warter J.M., Brandt C., Marescaux C. et al. The renal origin of sodium valproate induced hyperammonemia in fasting humans // Neurology. 1983. Vol. 33. P. 1136-1140.

19. Haberle J., Boddaert N., Burlina A., Chakrapani A., Dixon M., Huemer M. et al. Suggested guidelines for the diagnosis and management of urea cycle disorders // Orphanet J. Rare Dis. 2012. Vol. 7. P. 32.

20. Siva S., Kumar R., Sharrard M., Talbot H. Neonatal and Paediatric Hyperammonaemia Guideline. Approved: June 2021.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)