Синдром Вильсона-Микити (СВМ, код в МКБ-10 - Р27.0) - хроническое заболевание легких у новорожденных неизвестной этиологии, возникающее в неонатальном периоде и характеризующееся поздним развитием кислородозависимости. Эпонимное название заболевания происходит от фамилий американских педиатра M.G. Wilson и рентгенолога V.G. Mikity, которые в 1960 г. наблюдали у 5 недоношенных детей, родившихся с массой менее 1800 г, "новую форму дыхательного заболевания". В своей статье авторы сообщили, что заболевание протекало бессимптомно в течение нескольких дней или даже недель после рождения, а затем манифестировало в виде выраженной одышки и цианоза. В последующем у больных, как правило, появлялись признаки легочного сердца. Отмечалась нормальная температура тела, отсутствовали воспалительные изменения в общем анализе крови. Исчерпывающие лабораторные тесты не смогли выявить никаких инфекционных агентов или системных заболеваний, связанных с имеющейся легочной патологией. Кроме того, у всех пациентов на рентгенограммах органов грудной клетки выявляли специфические рентгенологические изменения [1]. С момента публикации первого описания СВМ единичные случаи заболевания были зарегистрированы в Денвере [2], Балтиморе и Бостоне [3], Нью-Йорке [4], Швейцарии [5], Канаде [6], Австралии [7], Италии [8], Нигерии [9], Англии [10] и в других городах и странах. Очевидно, что данное заболевание имеет широкое географическое распространение. В России максимальное число наблюдений (12) принадлежит В.Ф. Баклановой и М.И. Владыкиной (1978) [11]. По причинам, пока еще не ясным, частота СВМ за последние три десятилетия резко уменьшилась, его типичная форма становится редкостью. По данным А. Hoepker и соавт. (2008), частота СВМ составляет менее чем 1 на 10 000 новорожденных [12].
Этиология СВМ остается неясной. Результаты лабораторных исследований в преобладающем большинстве наблюдений были отрицательными. Проведенные у пациентов исследования включали посевы на бактерии и грибы, серологические тесты на сифилис и респираторные вирусы, тест Сэбина-Фельдмана на токсоплазмоз. Кроме того, проводились исследования желудочных смывов на наличие кислотоустойчивых бактерий, кожные пробы на туберкулез, кокцидиомикоз и гистоплазмоз, также оказавшиеся отрицательными. В анализах кала отмечались нормальные показатели трипсина и химотрипсина. При бронхоскопии и бронхографии, выполненных пациентам с СВМ, отмечалось нормальное строение бронхиального дерева. Анализ культуры ткани, полученной при биопсии, в большинстве случаев был отрицательным на наличие вирусов [1-10].
Однако J. Butterfield и соавт. (1963) в одном случае выделили вирус ECHO тип 19 [2], а в наблюдении C.H. Sinnette и соавт. (1967) из носоглотки одного ребенка с СВМ был выделен вирус ECHO тип 7 [9]. P. Reittner и соавт. (1998) представили наблюдение за ребенком с СВМ, у которого при гистологическом исследовании ткани легкого в эндотелиальных клетках венул и капилляров, в пневмоцитах II типа и альвеолярных макрофагах были обнаружены частицы цитомегаловируса [13].
E.D. Burnard и соавт. (1965) предположили, что единственным этиологическим фактором данного синдрома является малый (менее 32 нед) гестационный возраст (ГВ) [7]. Вместе с тем позднее J.E. Hodgman и соавт. (1969) доложили о серии наблюдений за 29 пациентами с СВМ (наибольшее число наблюдений в мире), причем 5 из них родились с ГВ 33-36 нед [14].
Другие авторы предполагали, что СВМ - это следствие анатомического и функционального недоразвития дыхательных путей или повторных аспираций [15].
O.M. Bahdassarian и соавт. (1963) для характеристики изменений легких у детей с СВМ предложили термин "легочная незрелость", хотя в их исследовании отсутствовали количественные исследования альвеолярной пролиферации у пациентов [3].
M. Fujimura и соавт. (1983) обнаружили у детей с СВМ высокий уровень общего IgM в сыворотке крови в первый день после рождения. Эта же группа авторов описала высокую частоту сочетания хориоамнионита у матерей и СВМ у их детей, подобно тому, как это имеет место у новорожденных с бронхолегочной дисплазией (БЛД) [16, 17].
Уровень эластазо-протеиназного ингибирующего комплекса полиморфно-ядерных лейкоцитов был значительно повышен в аспиратах из трахеи у детей с СВМ.
Считается, что это увеличение вызвано внутриутробной инфекцией и является причиной повреждения легких и развития эмфиземы легких, характерной для СВМ [18].
Кроме того, у матерей детей, развивших СВМ, наблюдалась высокая частота влагалищных кровотечений во время беременности. Беременность и роды часто осложнялись преждевременным разрывом плодных оболочек, преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты, предлежанием плаценты [14].
СВМ развивается преимущественно у детей с очень низкой массой тела при рождении с ГВ менее 32 нед; его частота среди хронических заболеваний легких новорожденных составляет, по нашим данным, 4,3% [19]. Наиболее тяжело заболевание протекает у наименее зрелых младенцев. Заболевание чаще всего манифестирует на 5-35-й день жизни; в литературе также сообщается о возникновении СВМ у детей в возрасте от 1 дня до 15 нед жизни [1, 3, 9, 12, 14, 15, 20-25]. В нескольких наблюдениях у детей с СВМ в первые дни жизни возникал респираторный дистресс-синдром новорожденных (РДСН), потребовавший проведения кислородотерапии и купировавшийся на 3-4-е сутки жизни [12, 14].
Согласно классическому описанию M.G. Wilson и V.G. Mikity (1960), находящему подтверждение и в других наблюдениях, первыми клиническими признаками заболевания являются тахипноэ, цианоз, одышка с втяжением уступчивых мест в области грудины и межреберных промежутков (ретракции), повторные приступы апноэ, в том числе сопровождающиеся брадикардией [1]. Апноэ считаются "визитной карточкой" болезни. По мере прогрессирования заболевания появляются кашель, цианоз, усиливающийся при нагрузке, который становится диффузным, эмфизематозное вздутие грудной клетки.
Частота дыхательных движений зачастую достигает 100 в минуту. Тяжесть дыхательной недостаточности достигает степени кислородозависимости у всех пациентов - это маркер данного синдрома. Хрипы в легких не выслушиваются до момента появления сердечной недостаточности.
Лихорадка отмечается лишь в случаях возникновения острой респираторной инфекции, которая часто бывает причиной регоспитализации больных. Рост и развитие незначительно отклоняются от нормы, за исключением случаев присоединения инфекции или развития осложнений - легочной гипертензии и легочного сердца. При благоприятном течении заболевания симптомы дыхательной недостаточности медленно угасают в течение нескольких недель или месяцев.
Легочная гипертензия (ЛГ) и легочное сердце рассматривались в качестве ведущих причин летального исхода у детей с СВМ. По данным H. Grossman и соавт. (1972), из 5 детей с СВМ, осложненных легочной гипертензией, при катетеризации правых отделов сердца у 2 были верифицированы супрасистемные уровни давления в легочной артерии. При проведении ангиографии у всех пациентов наблюдалось сужение перифериче- ских отделов легочных артерий, обусловленное смещением сосудов перерастянутыми участками легких [26].
В современных условиях частота ЛГ при СВМ уменьшилась. Так, по данным А. Hoepker и соавт. (2008), из 8 детей, включенных в обзор, лишь у 1 ребенка была зарегистрирована ЛГ [12].
При СВМ наблюдаются особые рентгенографические изменения. Следует отметить, что у части пациентов на рентгенограммах органов грудной клетки отмечаются характерные, иногда весьма показательные изменения, в то время как клинические симптомы отсутствуют или являются умеренными. Так, уже в первой серии наблюдений у 1 ребенка изменения на рентгенограмме были обнаружены за 10 дней до появления первых респираторных симптомов [1]. В других случаях во время манифестации какие-либо патологические изменения на рентгеновских снимках не отмечаются [14].
Согласно Н. Grossman и соавт. (1965), выделяют 3 рентгенографические стадии СВМ: острая, промежуточная, разрешение. В острую стадию на рентгенограммах органов грудной клетки, выполненных в момент возникновения клинической симптоматики, визуализировался двусторонний ретикулонодулярный или ретикулярный паттерн с маленькими, круглыми прозрачными фокусами, придающими легким пузырчатый вид. Также общим признаком была генерализованная гипервоздушность. Через несколько недель или месяцев рентгенологическая картина изменяется. В промежуточную стадию появляются грубые полосовидные уплотнения, исходящие из корней легких, наиболее часто локализующиеся в верхних долях.
В это время кистозные образования в основаниях легких увеличиваются и сливаются. Нижние доли становятся перерастянутыми, с повышенной прозрачностью, наблюдается уплощение диафрагмы. Полное разрешение и исчезновение рентгенологических изменений происходит в возрасте 3-24 мес. Клиническое выздоровление обычно наступает раньше, чем разрешение рентгенологических изменений, которые в некоторых случаях сохранялись в течение многих месяцев [4]. В серии наблюдений J.E. Hodgman и соавт. (1969) у 1 пациента при отсутствии клинической симптоматики отмечалась устойчивая гипервоздушность некоторой части легких в возрасте 6 лет, а у остальных выживших младенцев наблюдалось полное разрешение рентгенологической картины [14]. Другие исследователи выделяют 2 рентгенологические стадии СВМ, причем у 50% пациентов в первую стадию не регистрируются никакие патологические изменения. Во вторую стадию обнаруживаются диффузные кистозные образования и гиперинфляция [12].
Р. Reittner и соавт. (1998) принадлежит первое в мире наблюдение, демонстрирующее возможности высокоразрешающей компьютерной томографии (ВРКТ) при СВМ.
Данный метод исследования позволил установить вовлечение в патологический процесс малых дыхательных путей, о чем свидетельствовали лобарная гиперинфляция, уплотнение перибронхиального, периваскулярного и междолевого интерстиция с возникновением обширных паренхиматозных полос, расположенных на периферии легких [13]. Также при проведении ВРКТ могут определяться ателектазы, воздушные ловушки и кистозные образования [12]. Р. Reittner и соавт. (1998) высказали предположение о возможной сопутствующей вирусной инфекции у пациентов с СВМ. Гистологически уплотнение интерстиция было связано с клеточным воспалением и гиперплазией гладкомышечных волокон, по их мнению, патогномоничным для СВМ. Участки дольковой гиперинфляции лучше отображались на экспираторных снимках.
Применение ВРКТ при СВМ позволило выявить, что полное разрешение наступает не раньше, чем ребенок достигнет 7-месячного возраста. По мнению авторов, ВРКТ играет двойственную роль при ведении пациентов с СВМ.
Во-первых, ВРКТ позволяет уточнить характерные особенности заболевания на ранних стадиях, когда данные рентгенограмм неспецифичны; соответственно, может быть начато раннее лечение и сужается спектр заболеваний при дифференциальной диагностике. Во-вторых, ВРКТ очень полезно при определении локализации, степени и тяжести заболевания и установлении эффективности лечения [13]. Таким образом, СВМ относится к интерстициальным заболеваниям легких (ИЗЛ) у детей, что совпадает с мнением A. Hoepker и соавт. (2008) [12].
Также данный синдром может быть отнесен к болезням мелких дыхательных путей.
В табл. 1 обобщены данные о 61 наблюдении СВМ, представленные в доступной литературе с 1960 по 2008 г.
)
Патоморфологические проявления СВМ такие же яркие, как рентгенологические, тесно коррелируют с их возникновением. При макроскопическом исследовании легкое на разрезе имеет характерный вид: цирротичная поверхность, выраженные междолевые фиброзные перегородки и значительно расширенные дольки. При микроскопии отмечаются утолщение межальвеолярных перегородок и кистозные эмфизематозные изменения.
В альвеолярном пространстве часто встречаются гистиоциты и мононуклеары [6, 10, 15]. По данным электронной микроскопии, капиллярная сеть легких развита не полностью [27]. Эти данные поддерживают мнение авторов, считающих, что поражение легких - это прежде всего проявление нарушения созревания, а не эмфиземы. В отличие от БЛД, при СВМ отсутствуют признаки мета- или дисплазии эпителия [15, 18]. Еще в 1973 г. V.G. Mikity, анализируя изменения в легких у детей, находившихся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ) под положительным давлением, пришел к выводу, что описанный им в 1960 г. совместно с M.G. Wilson синдром ничего общего не имеет с БЛД [28].
Таким образом, представленные сведения позволяют не согласиться с мнением J.E. Hodgman (2003), считавшей, что "новая" БЛД и СВМ это одно и то же заболевание [29].
Исследование респираторной функции у пациентов с СВМ показало повышенное содержание в легких СО2, внутрилегочное шунтирование справа налево при развитии легочной гипертензии, уменьшение растяжимости легких вследствие повышенного сопротивления воздухоносных путей, уменьшение функциональной остаточной емкости, задержку воздуха в легких и повышенные энергетические затраты на дыхание [6, 10, 15]. Развитие легочного сердца сопровождается увеличением сопротивления легочных сосудов [25, 26].
Т. Takami и соавт. (2003) оценивали изменение уровней KL-6, сурфактантного протеина D (SP-D) и лактатдегидрогеназы (ЛДГ) у младенца с СВМ. Оказалось, что уровень сывороточного KL-6 коррелировал с клинической симптоматикой больше, чем уровень сывороточного SP-D и ЛДГ [30]. Биомаркер KL-6 - это высокомолекулярный гликопротеин, входящий в состав муцина, выделяемого альвеолярными клетками II типа. Уровень KL-6 повышен у младенцев с заболеваниями, связанными с врожденным дефицитом белков сурфактанта [31], и у взрослых пациентов с различными типами интерстициальной пневмонии, при саркоидозе, туберкулезе и т.д., в то время как его уровень не повышается при неинтерстициальных заболеваниях легких (бактериальные пневмонии) и нейроэндокринной клеточной гиперплазии младенцев [32].
Полагают, что этот сывороточный маркер, отражает альвеолярное повреждение при интерстициальной пневмонии и легочном фиброзе. Для взрослых верхний порог нормы сывороточного KL-6 составляет 500 ЕД/мл. Т. Ogihara и соавт. (2006) показали, что KL-6 является хорошим индикатором БЛД у новорожденных. В их исследовании сывороточный KL-6 был выше у детей с БЛД, а не у детей без БЛД от 0 до 1, 10 и 30 дней после рождения, и средний уровень заметно возрос до более чем 300 ЕД/мл на 10-й день [33].
Круг заболеваний, которые необходимо исключить при дифференциальной диагностике СВМ, весьма широк.
M.G. Wilson и V.G. Mikity в своем первом описании заболевания сообщали, что их случаи напоминали так называемую плазмоцитарную интерстициальную (пневмоцистную по современным представлениям) пневмонию, но гистологическое исследование легких позволило исключить это заболевание. Гистологические изменения легких 2 младенцев напоминали синдром Хаммана-Рича [1].
В наблюдениях был очевидным регресс клинических и рентгенологических симптомов при СВМ, в отличие от синдрома Хаммана-Рича. По данным рентгенологических методов исследования в первую очередь необходимо дифференцировать СВМ от БЛД. Несмотря на схожесть рентгенологической картины и незрелость пораженных детей, СВМ и БЛД имеют абсолютно разную клиническую картину. Сроки манифестации, течение заболевания и отсутствие ИВЛ или проведения другой респираторной терапии после рождения позволяют исключить БЛД. Другие заболевания, с которыми может потребоваться проводить дифференциальный диагноз СВМ, включают в себя аспирационную, листериозную пневмонию, гистиоцитоз Х, легочное кровотечение [1, 4].
Лечение СВМ симптоматическое. Проводится кислородотерапия для уменьшения степени гипоксемии. Дигитализация показана в случаях застойной сердечной недостаточности. Антибиотики не влияют на течение заболевания, и их использование оправданно только при наличии сопутствующей инфекции. Глюкокортикостероиды также не показаны при данном заболевании; считается, что их эффект в отношении предотвращения последующего фиброза, сомнителен [34].
Прогноз при СВМ зависит от множества факторов.
Симптомы могут существовать в течение многих месяцев.
Исследования функции легких выявляют повреждения малых дыхательных путей, которые могут обнаруживаться до 8-10-летнего возраста. На первом году жизни повышен риск развития респираторных инфекций [34].
Сообщается о сопутствующей неврологической патологии у детей с СВМ (спастическая квадриплегия, нистагм, гидроцефалия) [3, 14]. Кроме того, более половины пациентов с СВМ в современных условиях нуждаются в проведении домашней кислородотерапии [12]. Хотя заболевание легких обычно разрешается, смерть может наступить от сердечной или дыхательной недостаточности, а также от инфекции [34]. По данным A. Hoepker и соавт. (2008), показатель смертности при СВМ составляет 11,1% [12].
Таким образом, СВМ по-прежнему заболевание c серьезным прогнозом, но летальность существенно уменьшилась в сравнении с обзорами P.R. Swyer (1965) и J.E. Hodgman (1969), в которых смертность составляла соответственно 54,5 и 35,3% [6, 14].
Под нашим наблюдением находились 11 детей с СВМ: 3 мальчика и 7 девочек, родившихся на 26-39-й неделе гестации (29,9±3,5 нед) с массой тела при рождении 935-3020 г (1382,3±598,3 г). В неонатальном периоде у 5 детей был диагностирован РДСН, у 1 ребенка - пневмония, у 4 пациентов респираторных симптомов до манифестации СВМ не было. В первые 3 нед в связи с развитием РДСН 2 ребенка находились на ИВЛ, постоянное положительное давление в дыхательных путях через носовые катетеры (NCPAP) получали 4 ребенка. В возрасте 10-64 (30±16) сут отмечено ухудшение состояния в виде нарастания симптомов дыхательной недостаточности, появления одышки с втяжением уступчивых мест грудной клетки, цианоза, влажных мелкопузырчатых хрипов в легких, свистящих хрипов. У всех детей регистрировались апноэ (табл. 2).
)
На рентгенограммах органов грудной клетки отмечались умеренная гиперинфляция, интерстициальные изменения в верхних отделах легочных полей в виде тяжей, чередующихся с участками вздутия легочной ткани. Воспалительной инфильтрации на рентгенограммах, островоспалительных изменений в общем и биохимическом анализах крови не отмечалось. В связи с развитием дыхательной недостаточности дети начинали требовать проведения кислородотерапии с помощью кислородной маски (3 детей), кислородной палатки (5 детей), ИВЛ (2 ребенка). Разрешение кислородозависимости у детей с СВМ отмечено к возрасту 17-86 (53±20) сут. После выписки со II этапа выхаживания 1 девочка была госпитализирована повторно в связи с эпизодом апноэ, потребовав ИВЛ в течение 17 сут. При наблюдении в катамнезе до 2-летнего возраста респираторных проблем у остальных детей с СВМ более не отмечалось, рентгенограммы органов грудной клетки нормализовались. 4 из наблюдавшихся пациентов с СВМ была выполнена ВРКТ легких (рис. 1). На КТ определяются однотипные изменения - грубые уплотнения перибронхиального, периваскулярного и междолевого интерстиция, множественные вздутия.
)
Представляем клинические наблюдения пациентов с СВМ.
Наблюдение 1 (пациент 7-й)
Новорожденная девочка С. была переведена из родильного дома на II этап выхаживания в возрасте 16 сут с направляющим диагнозом: внутриутробная пневмония, внутрижелудочковое кровоизлияние III степени, недоношенность 28-29 нед. Из анамнеза известно, что ребенок от женщины с отягощенным инфекционным (уреаплазмоз, сифилис) и акушерско-гинекологическим (миома матки, эндометриоз) анамнезом. Данная беременность 7-я (1-я беременность - самопроизвольный выкидыш, 2-6-я беременности закончились медицинскими абортами), в I триместре была угроза прерывания, в III триместре - гестоз на фоне вегетососудистой дистонии по гипертоническому типу. Роды 1-е, преждевременные, на 28-29-й неделе гестации, оперативные (ножное предлежание, обвитие пуповины). Масса тела ребенка при рождении 1400 г. Оценка по шкале Апгар 4/5/6 баллов.
Состояние при рождении расценено как тяжелое, обусловленное РДСН. Ребенку введен препарат экзогенного сурфактанта - куросурф. С рождения и до 7 сут жизни проводилась ИВЛ. По данным рентгенографии органов грудной клетки на 8-е сутки жизни отмечались признаки внутриутробной пневмонии.
При поступлении в отделение клинические признаки дыхательной недостаточности и симптомы поражения нижних дыхательных путей не отмечались. Кислородотерапия не требовалась. При аускультации легких отмечалось ослабленное дыхание с обеих сторон, хрипы не выслушивались. На протяжении последующих 3 нед осуществлялись выхаживание и лечение ребенка. В возрасте 37 сут жизни проведено нейрохирургическое лечение постгеморрагической гидроцефалии. Послеоперационный период протекал без осложнений.
В возрасте 54 сут жизни у ребенка отмечалась отрицательная клиническая динамика: ухудшение состояния с развитием кислородозависимости, сатурация O2 при дыхании воздухом составляла 45-50%. Проводилась оксигенация через кислородную палатку. Наблюдались одышка смешанного характера с втяжениями уступчивых мест грудной клетки (межреберные промежутки) в нижних отделах, усиливающаяся при нагрузке, тахипноэ с частотой дыхания до 70 в минуту, цианоз, вздутие грудной клетки.
Однократно отмечался приступ апноэ. При аускультации во всех отделах легких определялось ослабленное дыхание, периодически выслушивались крепитирующие хрипы, преимущественно в верхних отделах. При этом отсутствовали клинические симптомы инфекционного процесса, воспалительные изменения со стороны крови.
Методом ПЦР в мазке из ротоглотки фрагменты генома хламидий, микоплазм и уреаплазм не обнаружены.
При рентгенографии органов грудной клетки, выполненной в возрасте 56 сут жизни патологии не выявлено.
При проведении высокоразрешающей компьютерной томографии органов грудной клетки в возрасте 59 сут жизни, в связи с сохранением дыхательной недостаточности и кислородозависимости, визуализировались изменения, сходные с описанными P. Reittner с колл. (1998) [13]: выраженное усиление и деформация сосудистого рисунка преимущественно в базальных отделах, уплотнения легочной ткани по типу матового стекла, множественные очаги регионального вздутия; трахея без особенностей, бронхи 1-3-го порядка проходимы, не деформированы (рис. 1, В). Таким образом, были исключены пороки развития легких и бронхов, а также пневмония.
В динамике состояние ребенка улучшилось, уменьшилась дыхательная недостаточность, приступов апноэ не отмечалось. Кислородозависимость длилась в течение месяца и была купирована к концу 3-го месяца жизни.
Девочка выписана домой. Через 5 дней после выписки дома ребенок заболел острой респираторной вирусной инфекцией, в связи с нарастающим ухудшением состояния госпитализирован в ОРИТ. В стационаре диагностирована двусторонняя пневмония. На фоне лечения пневмония купирована. В дальнейшем на протяжении первого и второго года жизни осложнений со стороны дыхательной системы не отмечалось (сатурация O2 составила 98%). По данным контрольной рентгенографии легких, выполненной в возрасте 6 мес, патология не выявлена (рис. 2).