Выхаживание и ранняя реабилитация детей, родившихся недоношенными, оценка и прогнозирование психомоторного и физического развития актуальны на протяжении нескольких десятилетий, однако современное поколение неонатологов сталкивается с новыми проблемами, появление которых связано как с повышением выживаемости глубоко недоношенных детей, так и с появлением новых достижений в изучении особенностей физиологии плода и новорожденного. Одна из таких проблем, о существовании которой мы узнаем все больше и которой придается все большее значение в развитии ребенка, - это остеопения.
Остеопения недоношенных (P74.8) - метаболическое заболевание, обусловленное дефицитом кальция, фосфора и витамина D и проявляемое снижением минерализации костей. Иногда в литературе для обозначения того же состояния используется термин "рахит недоношенных".
Однако, как считают некоторые авторы, этот термин не совсем точен, поскольку рахит в большой степени связан с дефицитом витамина D, а остеопения недоношенных - с дефицитом кальция и фосфора [1, 2]. В современной литературе все чаще встречается определение "метаболическая болезнь костей", которое включает задержку роста, остеопению и рахит [3].
Статистических данных по частоте остеопении не существует, в связи с отсутствием единых критериев установления диагноза. Теоретически все недоношенные дети, рожденные с массой тела <1500 г, могут иметь остеопению. Если говорить о результатах рентгенологических исследований, ранее было определено, что частота остеопении у детей с массой тела 1000-1500 г составляет 23-30%; у детей с массой тела менее 1000 г - до 50-55%, при этом у 10% возникают переломы [1, 3, 4]. По данным S. Viswanathan и соавт. (2013), рентгенографические признаки метаболической болезни костей определены у 31% недоношенных детей с массой тела менее 1000 г, при этом частота переломов составила 10% [5]. Остеопения чаще развивается у недоношенных детей с бронхолегочной дисплазией, некротизирующим энтероколитом, холестазом, у детей с задержкой внутриутробного развития, вследствие плацентарной недостаточности, а также при многоплодной беременности [1, 3, 6, 7].
В формировании кости участвуют прежде всего такие микроэлементы, как кальций и фосфор, которые встраиваются в органический матрикс - остеоид, секретируемый остеобластами, ремоделирование кости обеспечивается остеокластами. Около 99% кальция и 80% фосфора находятся в костях в форме кристаллического гидроксиапатита, в котором молярное соотношение Са2+:Р составляет 5:3.
Многие биологически активные вещества являются регуляторами обмена кальция и фосфора: 1,25(ОН)2-витамин D, паратгормон, кальцитонин, паратиреоидный гормон, связанный пептид, гормон роста, инсулиноподобные факторы роста, тиреоидные гормоны, эстрогены, андрогены, кортикостероиды, витамины А и С, цитокины и др. [1, 6, 8].
1,25(ОН)2-витамин D - физиологически активная форма витамина D, которая в действительности является гормоном, действующим на уровне рецепторов и генетического аппарата клетки. Как показано в настоящее время, эффекты витамина D для здоровья более многогранны, так как он влияет не только на строение костного скелета, но и на работу иммунной системы и дифференцировку клеток [9, 10]. Поступивший в желудочно-кишечный тракт или синтезированный в коже витамин D по циркуляторному руслу переносится в печень, где превращается в транспортную форму 25ОН-витамин D. Исследование сывороточной концентрации этой формы используется для оценки достаточности поступления витамина D в организм. Далее 25ОН-витамин D в почках конвертируется в 1,25(ОН)2-витамин D, действие которого заключается в стимуляции всасывания кальция и фосфора в кишечнике, реабсорбции их в почках, минерализации кости, стимуляции функции остеобластов [6, 8]. Гидроксилирование витамина D уже сформировано на 24-й неделе гестации [1].
Физиологическая особенность внутриутробного роста плода - высокая скорость накопления кальция и фосфора в III триместре беременности, которая не встречается больше никогда на протяжении развития человека. В III триместре плод накапливает около 80% кальция и фосфора. Согласно некоторым исследованиям, кальций в III триместре накапливается со скоростью 90-150 мг/кг/сут с максимальным поступлением (150 мг/кг/сут) в период 36-38 нед беременности [6, 11, 12], по другим данным, - со скоростью 100-130 мг/кг/сут с максимальным накоплением между 32-й и 36-й неделей [13-15]. Таким образом, чем меньше срок гестации, на котором произошли роды, тем выше риск и степень последующего развития дефицита кальция и фосфора, так как обеспечить высокую скорость поступления кальция и фосфора, соответственно внутриутробной, в неонатальном периоде у недоношенных детей практически невозможно. С первых дней жизни у недоношенных детей начинаются процессы деминерализации костей, которые продолжаются, по меньшей мере, в течение первых 2 мес жизни. Этот процесс усиливается известным физиологическим явлением деминерализации костей, которое развивается с началом постнатальной жизни и протекает в течение первых нескольких месяцев жизни у доношенных детей. У недоношенных детей минерализация костей к постконцептуальному возрасту 38-40 нед остается сниженной [1, 16, 17].
Недостаточное поступление прежде всего кальция и фосфора после рождения ребенка имеет наибольшее негативное влияние на минерализацию и рост костей, в меньшей степени в патогенезе участвует дефицит витамина D [1, 3, 6, 18]. Таким образом, практика вскармливания недоношенных детей имеет очень большое влияние на кальциево-фосфорный обмен и процессы формирования скелета. Достаточное поступление этих микроэлементов с питанием может предотвратить дальнейшее прогрессирование остеопении, а нерациональное питание приводит к тяжелым осложнениям, таким, как переломы костей.
Задержка энтерального питания и пролонгированное парентеральное питание неблагоприятно влияют на минерализацию костей. Это связано с тем, что адекватные для ребенка дозы Са2+ и Р не всегда можно ввести внутривенно, в том числе из-за имеющегося порога преципитации для этих веществ. Кроме того, растворы парентерального питания содержат алюминий. В исследовании A.B. Sedman и соавт. (1985) показано, что содержание алюминия в костях у детей, получавших парентеральное питание более 3 нед в 10 раз выше, чем в группе контроля [19].
Повышение концентрации алюминия оказывает неблагоприятное влияние на формирование костей и когнитивное развитие [3, 20].
Вскармливание необогащенным грудным молоком недоношенных детей с массой тела менее 1800 г ведет к недостаточному поступлению большинства необходимых веществ, при этом дефицит поступления кальция и фосфора составляет более 60%, а витамина D - более 97-99% от физиологической потребности недоношенного ребенка (рис. 1).
Неадекватное поступление нутриентов, в том числе кальция, фосфора и витамина D, возникает и при искусственном вскармливании недоношенных детей, если используется непредназначенное для них питание, в том числе смеси, содержащие гидролизованный белок, разработанные для доношенных детей (см. табл.1).
)
Для формирования костей необходима адекватная механическая стимуляция, которая обеспечивается двигательной активностью. Недостаточная двигательная активность у тяжелобольных детей на фоне длительной седации, неврологических расстройств вносит свой вклад в нарушение роста костей. Результаты ряда исследований показали благоприятный эффект кратковременных (5-10 мин в день) пассивных физических упражнений на развитие костей у недоношенных детей [6, 23, 24]. Тем не менее убедительных доказательных данных недостаточно для того, чтобы рекомендовать рутинное использование дополнительных программ физической активности при выхаживании недоношенных детей [25].
Следует учитывать, что ряд лекарственных препаратов, широко использующихся в терапии критических состояний у новорожденных, негативно влияют на минерализацию костей. Кортикостероиды, фуросемид, метилксантины (кофеин) и гепарин нарушают накопление кальция в кости. Противосудорожные препараты, особенно фенобарбитал и фенитоин, увеличивают катаболизм витамина D [1, 26].
Развитию остеопении способствуют длительно сохраняющийся холестаз, синдром мальабсорбции, синдром короткой кишки, которые приводят к нарушению всасывания кальция и витамина D [6, 7]. Хроническая почечная недостаточность также может стать причиной почечной остеодистрофии [1, 15].
Генетические факторы влияют на частоту и тяжесть остеопении недоношенных. Выявлен ряд полиморфизмов определенных генов, ассоциированных с развитием метаболической болезни костей (ERa) или протектирующих ее (VDR, COLIA1) [27]. Среди материнских факторов доказанным фактором риска развития остеопении у ребенка является дефицит витамина D у беременной. Уровень 25ОН-витамина D пуповинной крови тесно коррелирует с уровнем 25ОН-витамина D сыворотки матери, составляя в среднем около 60-70% [28-31]. Отмечается негативное влияние курения матери, преэклампсии, дефицита поступления кальция с питанием и высокой физической активности в III триместре на минерализацию костей плода и ребенка [1, 32].
Недостаточная минерализация или вымывание минералов из костной ткани начинается с первой недели, однако клиническая картина остеопении первоначально может характеризоваться неспецифическими признаками, связанными с электролитными расстройствами. Наиболее типично развитие гипофосфатемии. Клиническая картина гипофосфатемии включает мышечную слабость, дыхательную и сердечную недостаточность, сердечные аритмии, дисфагию, дисфункцию лейкоцитов, инфекции, отеки, изменения со стороны ЦНС - от раздражительности до судорог и комы; внезапную смерть. В очень тяжелых случаях развиваются гемолиз, рабдомиолиз и острая почечная недостаточность. Это обусловлено тем, что около 20% фосфора участвует в обмене углеводов, белков, находится в составе веществ - аккумуляторов энергии, фосфолипидов, фосфопротеинов, нуклеиновых кислот, нуклеотидов. Наиболее опасно снижение концентрации фосфора <0,3 ммоль/л, которое ведет к нарушению энергообмена клетки, глубокому расстройству метаболизма и мультиорганной дисфункции [8, 33, 34].
Такая клиническая симптоматика сходна с рефидингсиндромом (refeeding - возобновленное питание), который характеризуется развитием электролитных расстройств на фоне возобновления (увеличения) питания у пациента с предшествующим нутритивным дефицитом.
Наиболее существенно снижается концентрация фосфора в крови, также характерны гипокалиемия и гипомагниемия. Данные элементы необходимы для оптимального питания, в частности для усвоения 1 г белка требуется 10 мг фосфора. Рефидинг-синдром относится к потенциально летальным состояниям в случае развития тяжелых электролитных расстройств [33-35].
Изменения со стороны костной системы обычно манифестирует на 6-12-й неделе жизни и, как правило, свидетельствуют о длительно текущих нарушениях. Отмечаются недостаточная весовая кривая и задержка роста, рахитоподобные изменения костей: краниотабес, гаррисонова борозда, выступающие лобные бугры, "четки", эпифизарные утолщения, в выраженных случаях - переломы, а также респираторная недостаточность вследствие плохого комплайенса грудной клетки [1, 2, 6].
Лабораторными признаками остеопении являются низкий уровень сывороточного фосфора, высокий уровень щелочной фосфатазы, а также гиперкальциемия и гиперкальциурия, которые сопровождают недостаточное поступление фосфора. Нижней границей сывороточного фосфора у недоношенных детей чаще принимается величина 1,3 ммоль/л [7, 15], хотя можно встретить и показатели 1,6-1,8 ммоль/л [1, 4, 16, 36]. Щелочная фосфатаза - неспецифичный показатель. Существует 3 основные ее изоформы: печеночная, кишечная и костная. Костная изоформа составляет 90%, в связи с этим повышение уровня щелочной фосфатазы может приниматься во внимание в сочетании с другими факторами.
Снижение сывороточного фосфора в сочетании с повышением щелочной фосфатазы будет иметь высокую специфичность для диагноза остеопения недоношенных.
Хотя и нормальные показатели щелочной фосфатазы не исключают остеопению [1, 18, 37]. Единых нормативов для показателя щелочной фосфатазы не существует, поскольку метод определения щелочной фосфатазы не стандартизован, и, следовательно, нормативы будут зависеть от методики и реагентов, применяемых в конкретной лаборатории.
Среди других биохимических маркеров остеопении описывают повышение концентрации остеокальцина и 1,25ОН-витамина D [1, 7].
Рентгенологические признаки остеопении появляются довольно поздно, когда минерализация уже снижена на 20-40%. Они характеризуются разрежением кости, утолщением диафизов, субпериостальными разрастаниями и переломами [1, 6] (рис. 2, 3).
)
Для количественной диагностики костной плотности во взрослой практике применяются различные методы денситометрии. Стандартом денситометрии во взрослой практике является двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (DXA). В неонатологии этот метод пока применяется только для научных исследований, так как радиационная нагрузка, необходимость транспортировки ребенка, отсутствие программ и стандартов обследования новорожденных ограничивают его применение в клинической практике. По тем же причинам не используется на практике и количественная компьютерная томография. Для недоношенных и детей первого года жизни в настоящее время разрабатывается метод количественной ультразвуковой денситометрии (QUS или SOS) [1, 3, 16, 17, 38].
Профилактика остеопении недоношенных начинается с обеспечения адекватного содержания витамина D в организме беременной. В настоящее время определено, что дефицит витамина D широко распространен как у беременных, так и, соответственно, у новорожденных, в том числе у глубоко недоношенных детей [31, 36, 39, 40]. Потребность в витамине D при беременности, по одним данным, варьирует от 150 до 1000 МЕ/сут [1], по другим - составляет как минимум 600 с возможным повышением до 1500-2000 МЕ/сут [10]. Имеются рекомендации по скринингу беременных на дефицит витамина D и дополнительное его назначение в случае выявленного дефицита [1, 3, 10].
Практика раннего энтерального питания, уменьшения длительности парентерального питания, применения фортифицированного грудного молока или специализированной смеси для недоношенных детей приоритетна для таких детей, в том числе для профилактики остеопении недоношенных [1, 3, 6, 41].
Недоношенных детей необходимо обеспечить адекватным поступлением минеральных веществ и витаминов, в частности кальция, фосфора и витамина D. С учетом того, что к плоду поступает 90-150 мг/кг/сут кальция, а всасывание кальция в кишечнике новорожденных происходит на 50-80% (в среднем 60-65%), потребность в кальции при энтеральном питании у недоношенных детей составляет 120-200 мг/кг/сут. Наилучшее соотношение кальция к фосфору по массам считается 1,7-2:1.
В соответствии с этим и учитывая всасывание фосфора в кишечнике на 80-90%, недоношенному ребенку необходимо энтеральное поступление около 90 мг/кг/сут фосфора [12, 18, 20, 21, 42].
Заслуживает пристального внимания вскармливание недоношенных детей после выписки из стационара. Для достижения "догоняющего" роста и обеспечения лучшей минерализации костей рекомендуется продолжать частично обогащать грудное молоко или применять специальные смеси "После выписки" [41, 43, 44].
Что касается обеспечения недоношенных детей витамином D, то в настоящее время нет единого мнения в отношении необходимой дозы для профилактики и лечения [3]. Также предлагается измерять уровень 25ОН-витамина D в крови, особенно в группах риска (табл. 2). Считается, что этот метаболит является показателем обеспеченности организма витамином D. Период полужизни 25ОН-витамина D в крови составляет 10-20 дней. Нормальной его концентрацией в крови принимается 25-125 нмоль/л. Хотя в последних работах нижней границей предлагается считать 50 нмоль/л [9, 31, 36, 45, 46] и даже 75 нмоль/л [10].
)
В одной из работ (2011) португальские ученые представили следующую практику назначения энтеральной дотации витамина D: недоношенным детям со сроком гестации 33 нед и менее при достижении энтерального питания 50% от суточной потребности в жидкости проводилась отмена парентерального витамина D и назначался витамин D внутрь в дозе 660 ЕД/сут [16]. В то же время американские коллеги считают, что недоношенным детям достаточно 400 ЕД/сут витамина D, и повышение этой дозы до 960 ЕД/сут и выше не имеет доказанного преимущества [6]. Также ирландские ученые показали, что суточная доза витамина D 400 МЕ позволяет обеспечить уровень 25ОН-витамина D в крови более 50 нмоль/л у 87% глубоко недоношенных детей к 1,5-3 мес жизни [36]. В то же время Эндокринологическое общество США считает безопасной и рекомендует для младенцев дозу не менее 400 МЕ/сут и до 1000 МЕ/сут для поддержания уровня 25ОН-витамина D в крови более 75 нмоль/л, что важно для обеспечения не только костного здоровья [10].
Недоношенным детям, которые получают полное парентеральное питание, введение кальция, фосфора и витамина D должно обеспечиваться парентерально. Парентерально недоношенному ребенку, в зависимости от скорости роста и клинического состояния, рекомендуется от 40 до 120 мг/кг/сут кальция и 31-71 мг/кг/сут фосфора с сохранением весового соотношения кальция к фосфору в пределах 1,3-1,7:1. Однако обычно обеспечивается поступление 60-90 мг/кг/сут кальция и 47-70 мг/кг/сут фосфора [7, 16, 47]. Парентеральное введение высоких доз минералов ограничено порогом выпадения солей в осадок, которое возможно при концентрации кальция выше 60 мг/100 мл, фосфора - выше 45 мг/100 мл [7, 16]. Было показано, что применение 75 мг/кг/сут кальция и 44,1 мг/кг/сут фосфора (соотношение 1,7:1) в составе парентерального питания с первых суток жизни приводит к лучшей минерализации костей у недоношенных детей, чем назначение меньших доз: 45 мг/кг в сутки кальция и 26,5 мг/кг/сут фосфора [16]. Назначение витамина D в составе парентерального питания рекомендовано с первых суток жизни в дозе 40-160 МЕ/кг/сут [1, 7] или около 200 МЕ/сут [3].
В России использование зарубежных схем парентерального назначения кальция и фосфора затруднительно, в связи с отсутствием в настоящее время в нашей стране препаратов фосфора для парентерального введения.
Среди препаратов парентерально наиболее часто используется 10% раствор кальция глюконата, в 1 мл которого содержится 9,3 мг (0,23 ммоль) кальция. Между тем введение одного только кальция, особенно в высоких дозах, опасно в связи с высоким риском развития гиперкальциемии, гиперкальциурии и гипофосфатемии.
С целью снижения риска деминерализации костей необходимо ограничить строгими показаниями использование ряда лекарств, таких, как фуросемид, кортикостероиды, кофеин, противосудорожные препараты, особенно фенобарбитал и фенитоин; гепарин.
Особые подходы к питанию, контроль обеспеченности организма кальцием, фосфором и витамином D потребуются при пролонгированном холестазе и синдроме мальабсорбции.
В отечественной неонатологии в настоящее время возможность целенаправленной заместительной терапии кальцием и фосфором затруднительна, в связи с отсутствием зарегистрированных в РФ препаратов фосфора для парентерального введения. Назначение дополнительной энтеральной дотации этих минералов ограничено применением фортификатора грудного молока или таблетированной формы кальция глицерофосфата (в 1 г кальция глицерофосфата содержится 190 мг кальция и 146 мг фосфора). Недостаток первого заключается в том, что фортификатор может быть источником избыточного поступления белка и калорий, а недостаткки второго - таблетированная форма, плохая растворимость, оседание на соске и в бутылочке. Согласно имеющимся рекомендациям, начальная доза кальция может составлять 20 мг/кг/сут, фосфора 10-20 мг/кг/сут, максимальная - 70-80 мг/кг/сут кальция и 40-50 мг/кг/сут фосфора [15, 48]. Контроль дополнительного назначения осуществляется с учетом биохимических показателей крови и мочи.
Отдаленные последствия метаболической болезни костей у недоношенных детей мало изучены, являются предметом дискуссии и дальнейшего исследования. Возможными последствиями могут быть: миопия недоношенных, повышенная экскреция кальция с мочой, низкий рост, снижение костной плотности и общего объема костной ткани в дальнейшем [1, 37]. Однако эти последствия могут быть также в большей мере связаны с внутриутробной задержкой роста и перинатальной патологией [15].
Таким образом, проблема остеопении недоношенных в настоящее время требует пристального внимания и решения многих вопросов, начиная с разработки эффективных критериев диагностики и заканчивая организационными мероприятиями, в том числе регистрацией необходимых лекарственных средств.