Респираторный дистресс-синдром (РДС) сегодня остается одной из основных причин смертности и инвалидизации недоношенных детей. Заместительная сурфактантная терапия - один из основных методов лечения РДС, однако оптимальный препарат, сроки введения, дозы, а также особенности проведения сурфактантной терапии у новорожденных различного гестационного возраста (ГВ) точно не определены и являются предметом изучения.
Сурфактанты животного происхождения у недоношенных характеризуются на сегодня более высокой клинической эффективностью, чем синтетические препараты, указания по их применению входят в Европейский консенсус терапии РДС недоношенных и Рекомендации Американской академии педиатрии [1, 2].
Пациенты с клиническими проявлениями РДС, которым проведена сурфактантная терапия, имеют достоверно более низкий риск осложнений, таких как пневмоторакс, интерстициальная легочная эмфизема, бронхолегочная дисплазия, а также имеют более низкую смертность по сравнению с группой плацебо. В условиях нестабильности, характерной для мировой экономики последних лет, создание и производство собственных препаратов сурфактанта актуально, если не сказать жизненно важно, для многих стран мира, стремящихся к экономической независимости (табл. 1).
&hide_Cookie=yes)
В России к 2015 г. зарегистрированы 4 сурфактанта животного происхождения: порактант альфа (куросурф), берактант (сюрванта), бовактант (альвеофакт) и отечественный сурфактант-БЛ (сурфактант-BL). Первые 2 сурфактанта являются безусловными лидерами по применению в неонатологии. Порактант альфа применен к 2010 г. более чем у 2 млн новорожденных в 70 странах мира, а берактант - с августа 1994 по октябрь 2014 г. более чем у 3,5 млн новорожденных (причем с октября 2010 по октябрь 2014 г. - более чем у 1 млн новорожденных, по данным отчетов о результатах мониторинга безопасности лекарственного препарата).
35-летняя история применения различных видов сурфактанта определила наиболее эффективные из них. Мировое сообщество неонатологов всегда стремилось прийти к консенсусу по их применению, поэтому проведенные многочисленные многоцентровые рандомизированные исследования по сравнению сурфактантов, используемых при РДС, - это не маркетинговая политика фармацевтических компаний, а стремление неонатологов всего мира разработать протоколы наиболее безопасного и обоснованного их применения.
Благодаря такому подходу доказано, что из всех экзогенных сурфактантов, используемых в неонатологии для профилактики и лечения РДС, наиболее эффективны сурфактанты животного происхождения. Безусловно, важен состав препаратов сурфактанта, его форма (лиофилизат или готовая эмульсия). Для реализации клинического эффекта в составе сурфактанта должно быть достаточное количество фосфолипидов и белков сурфактанта - апопротеинов В и С.
Таким образом, натуральные сурфактанты животного происхождения, зарегистрированные в России, довольно значительно отличаются друг от друга (табл. 2). Куросурф и сюрванта - это готовые эмульсии, а альвеофакт и сурфактант-БЛ - лиофилизаты, которые нуждаютсяв эмульгации. Первые два сурфактанта удобнее использовать в экстренных ситуациях, приготовление же эмульсии из двух других препаратов требует некоторого времени. Кроме того, разведенный препарат не подлежит хранению и повторному использованию. Иными словами, исходя из формы выпуска альвеофакт и сурфактант-БЛ могут быть скорее рекомендованы для терапевтического введения, а не для профилактического применения в родильном зале.
Вышеперечисленные сурфактанты значительно отличаются по составу фосфолипидов и апопротеинов, а также по их концентрации в готовой суспензии. В последнем Европейском консенсусном протоколе по РДС 2013 г. пересмотра отмечен дозозависимый эффект при применении сурфактантов: доза 200 мг/кг порактанта альфа является более эффективной, чем 100 мг/кг порактанта альфа или 100 мг/кг берактанта. Таким образом, в группах наиболее высокого риска реализации и тяжести течения РДС (новорожденные <26 нед гестации, новорожденные ГВ 26-27 нед при отсутствии стероидной профилактики) следует отдавать предпочтение препарату, содержащему большую концентрацию фосфолипидов в меньшем объеме суспензии.
В целом же натуральные сурфактанты демонстрируют сходную эффективность в лечении и профилактике РДС.
Масштабное когортное исследование по сравнению эффективности трех сурфактантов (20 383 пациентов, получавших терапию берактантом, 15 151 пациентов, получавших терапию порактантом альфа, и 15 748 пациентов, получавших терапию кальфактантом), опубликованное в 2013 г., показало, что все исследуемые сурфактанты показывают сходную эффективность в показателях снижения смертности и комбинированной конечной точки, включающей развитие бронхолегочной дисплазии или смерть пациента [3]. Из особенностей этого исследования следует отметить, что оно было ретроспективным и включало пациентов, рожденных с 2005 по 2010 г. Согласно критериям включения, в исследование вошли все дети ГВ <37 нед, получившие сурфактант, без указания клинических показаний, при этом около 70% составили дети ГВ 28 нед, в том числе 50% - дети ГВ от 31 до 36 полных недель (так называемые умеренно недоношенные и "поздние" недоношенные).
Сопоставимые результаты продемонстрировало ретроспективное исследование по сравнению эффективности порактанта альфа и берактанта, проведенное у 415 недоношенных детей с РДС (<32 нед ГВ) и показавшее отсутствие значимой разницы в эффективности двух сурфактантов [6].
В данном исследовании анализировали интермиттирующую практику назначения обоих препаратов в одной клинике на протяжении 3 лет, с 2005 по 2007 г. Показаниями к назначению сурфактанта у недоношенных старше 28 нед являлась неэффективность стартовой терапии СРАР, потребовавшая интубации; у детей ГВ <28 нед не было единого клинического подхода к назначению сурфактанта (применялась как элективная интубация и профилактическое введение, так и раннее терапевтическое при неэффективности стартовой терапии СРАР).
Ранее проведенный метаанализ рандомизированных клинических испытаний, в которых сравнивалась эффективность берактанта и порактанта альфа, показал, что порактант альфа в дозе 200 мк/кг приводит к статистически значимому снижению смертности по сравнению с берактантом в дозе 100 мг/кг [4]. В рандомизированном слепом исследовании 2004 г. [8], в наибольшей степени повлиявшем на результаты метаанализа, при сравнении порактанта альфа и берактанта было показано более быстрое улучшение оксигенации и снижение летальности в сроке 36 нед постконцептуального возраста при применении порактанта альфа для лечения РДС (3% vs 11%; p<0,034), а также снижение потребности в повторной дозе порактанта альфа по сравнению с берактантом (27% vs 49%). Критериями включения были масса тела от 750 до 1750 г, наличие клинических и/или рентгенографических признаков РДС, интубация и потребность в ИВЛ 30% О2 для поддержания SaO2 88-96% в возрасте 6 ч жизни.
Результаты ретроспективного когортного исследования, проведенного позже той же исследовательской группой и включившего 14 173 пациента с РДС (2005-2009 гг.), показали наличие тренда к снижению смертности у пациентов с РДС при применении порактанта альфа в сравнении с берактантом, не достигшего, однако, статистической значимости [7].
Помимо основных показателей эффективности во многих исследованиях были проанализированы краткосрочные эффекты, такие как экстубация в первые 3 дня, отмечавшаяся чаще в группе порактанта альфа по сравнению с берактантом (81% vs 55,9%; р=0,004) [5], а также такой дополнительный параметр, как выживаемость без бронхолегочной дисплазии к концу периода наблюдения, которая отмечалась в 78,7% и 58,5% случаев при терапии порактантом альфа и берактантом соответственно (р=0,015) [5]. Тем не менее в отношении показателя общей смертности в группах детей с РДС, получавших терапию берактантом и порактантом альфа, однозначного заключения сделать нельзя.
Исследования по сравнению клинической эффективности различных экзогенных сурфактантов осложняются одновременным воздействием множества факторов, определяющих ближайший и отдаленный исход недоношенного ребенка с РДС, среди которых, в первую очередь, необходимо отметить гетерогенность исследуемых групп по массе и сроку гестации, различия в частоте применения антенатальных стероидов, различия в тактике ранней респираторной стабилизации, включая показания к профилактическому и раннему терапевтическому использованию сурфактанта, тактику и параметры раннего СРАР, искусственной вентиляции легких (ИВЛ) и другие факторы. Критический анализ доказательной базы сравнительных исследований препаратов натурального сурфактанта показывает, что абсолютное большинство исследований, опубликованных за последние 5 лет, включало пациентов, рожденных с 2005 по 2010 г.
Промежуток времени между набором пациентов в исследование и публикацией результатов составлял, соответственно, от 3 до 7-8 лет. Это означает, что критерии для проведения сурфактантной терапии существенно отличались от ныне принятых, описанных в обновленном Европейском консенсусе по ведению новорожденных с РДС пересмотра 2013 г.
Так, большинству детей с ГВ <28 нед проводили элективную интубацию и профилактическое введение сурфактанта с последующим переводом на ИВЛ. У новорожденных ГВ более 28 нед терапия сурфактантом назначалась при переводе на ИВЛ, показания для которого определялись как повышение потребности в дополнительной оксигенации 30% для поддержания SaO2 88-96% , без указания метода стартовой респираторной поддержки. Очевидно, что далеко не все клиники использовали в 2005-2007 гг. и позже стартовую респираторную терапию методом СРАР в качестве рутинной практики, а также малоинвазивное введение сурфактанта методами INSURE и LISA, поскольку широкое внедрение этих методов пришлось на более поздний период.
Доминирующая роль неинвазивных респираторных стратегий, направленных на стабилизацию и поддержание функциональной остаточной емкости (ФОЕ) легких в раннем неонатальном периоде у новорожденных с РДС, дифференцированный подход к проведению стартовой респираторной терапии в корне изменили как клиническое течение самого РДС, так и потребность в проведении сурфактантной терапии в сторону ее снижения. Логично предположить, что и дозозависимый эффект терапии сурфактантами может быть не столь выражен в условиях оптимального создания и поддержания ФОЕ, так как поступившие фосфолипиды менее подвержены инактивации путем перекисного окисления. Таким образом, исследования, в которых эффективность сурфактантной терапии анализировалась в отрыве от применяемых стратегий защиты легких, должны оцениваться критически.
Для подтверждения или опровержения наличия достоверной разницы между препаратами натурального сурфактанта в терапии РДС необходимы дальнейшие исследования, выполненные в современных условиях.
Заслуживает отдельного внимания фармакоэкономический аспект заместительной сурфактантной терапии, так как затраты на препараты экзогенного сурфактанта составляют немалую часть общих затрат в составе комплексной терапии РДС.
Нами была поставлена задача провести сравнительную оценку эффективности затрат на два сурфактанта, зарегистрированных в Российской Федерации - порактант альфа и берактант. Конечные точки исследования определялись как сравнение прямых затрат на два вида экзогенного сурфактанта и сравнение эффективности затрат на порактант и берактант у недоношенных детей с ГВ ≥28 нед и массой тела 1300 г и выше, с учетом возможной разницы в эффективности, исходящей из результатов опубликованных когортных и рандомизированных клинических исследований.
Материал и методы
Затраты на порактант альфа рассчитывались на основе средневзвешенной цены аукционов за 2014 г. с учетом НДС (21 658,38 руб. за флакон 120 мг). Затраты на берактант рассчитывались на основе предполагаемой цены регистрации в 2015 г. с учетом НДС (17 687,68 руб. за флакон 100 мг).
В соответствии с инструкциями по применению препаратов предполагали, что первая доза порактанта альфа - 200 мг/кг, вторая доза - 100 мг/кг, тогда как доза берактанта в обоих случаях - 100 мг/кг. Частота использования повторной дозы сурфактантов соответствовала результатам исследования [8].
В связи с гетерогенностью доказательной базы анализ проводили в двух вариантах: в первом учитывали, что, в соответствии с результатами рандомизированного клинического исследования [8], смертность при терапии порактантом альфа - 3%, при терапии берактантом - 11%, во втором, в соответствии с результатами масштабных когортных исследований и систематического обзора [3, 6, 7], предполагали, что смертность при терапии порактантом альфа и берактантом одинакова и соответствует результатам исследования [7] (4,6%). Анализировали данные терапии детей с массой тела 1300, 1500 и 1700 г.
Затраты на терапию сурфактантами рассчитывали по формуле:
Зсурф = n1 × Cmфл + n2 × Cmфл × П, где Зсурф - затраты на терапию сурфактантами; n - количество флаконов сурфактанта в расчете на 1 пациента при первом и повторном введениях соответственно; Стфл - стоимость 1 флакона сурфактанта; П - доля пациентов, которым требуется повторное введение сурфактанта.
Эффективность затрат на сурфактанты в расчете на выжившего пациента рассчитывали по формуле:
CER = З/Д, где CER - эффективность затрат на сурфактант; З - затраты на сурфактант; Д - доля выживших пациентов (в базовом варианте анализа - 0,97 при терапии порактантом альфа и 0,89 при терапии берактантом).
Эффективность дополнительных затрат на предотвращенный летальный исход расчитывали по формуле:
ICER = (Зп - Зб)/(Дп - Дб), где Зп - затраты на терапию порактантом альфа, Зб - затраты на терапию берактантом; Д - доля выживших пациентов [в базовом варианте анализа - 0,97 при терапии порактантом альфа (Дп ) и 0,89 - при терапии берактантом(Дб)].
Результаты
Затраты на терапию сурфактантами представлены в табл. 3.
&hide_Cookie=yes)
Согласно проведенным расчетам, при использовании берактанта обеспечивается экономия 25,6-31,3% средств по сравнению с применением порактанта альфа у детей с любой массой тела в анализируемом диапазоне. В абсолютном выражении экономия составляет 18,1-24,0 тыс. руб. в расчете на 1 пациента. Оценка эффективности затрат осуществлялась в расчете на 1 выжившего пациента с РДС. Результаты анализа представлены в табл. 4.
&hide_Cookie=yes)
Видно, что берактант характеризуется более высокой эффективностью затрат, чем порактант альфа, при любом варианте расчета (коэффициент "затраты/эффективность" снижается на 18,9-31,2%).
При проведении анализа на основе результатов исследований [3, 6, 7] берактант при равной эффективности с порактантом альфа обеспечивает экономию средств. В варианте расчета на основе рандомизированного слепого исследования [8] порактант альфа характеризуется некоторым увеличением клинической эффективности по сравнению с берактантом. Однако выбор в пользу порактанта альфа увеличивает стоимость лечения (табл. 5).
&hide_Cookie=yes)
Эффективность дополнительных затрат на порактант альфа снижается при увеличении массы тела, достигая 299,5 тыс. руб. в расчете на 1 дополнительно предотвращенный летальный исход у недоношенных детей с массой тела 1500-1700 г.
Таким образом, дополнительные затраты на порактант альфа по сравнению с берактантом могут рассматриваться в качестве экономически оправданных, но тем не менее в условиях необходимости экономии средств или недостаточного финансирования применение берактанта позволяет снизить нагрузку на бюджет.
Заключение
При выборе препарата натурального сурфактанта для терапии РДС у недоношенного ребенка следует руководствоваться клиническими показаниями, учитывать дозозависимый эффект сурфактантной терапии, принимать во внимание форму выпуска и соотношение объема готовой суспензии к массе тела ребенка. Клинические преимущества порактанта альфа выражаются в большей эффективности дозы 200 мг/кг (2,5 мл/кг) по сравнению с дозой 100 мг/кг или берактантом в дозе 100 мг/кг (4 мл/кг).
Результаты современных когортных и рандомизированных исследований указывают на возможное нивелирование указанных различий между порактантом и берактантом (отсутствие достоверной разницы в смертности) в условиях применения неинвазивной респираторной поддержки в качестве старта респираторной терапии у детей с ГВ <32 нед (медиана массы тела - 1200 г), а также в когорте относительно крупных недоношенных, в которой около 70% составили дети с ГВ 27-36 нед.
В рекомендациях Американской академии педиатрии также указывается, что в настоящее время существенные различия в клинической эффективности между порактантом альфа и берактантом неочевидны. Следовательно, берактант можно рекомендовать в качестве препарата выбора у новорожденных старше 27 нед, в сочетании с методами неинвазивной респираторной поддержки.
Фармакоэкономическая составляющая при одинаковых показаниях, равной или сходной клинической эффективности может использоваться в качестве одного из критериев выбора препарата при назначении сурфактантной терапии, так как затраты на препараты экзогенного сурфактанта составляют немалую часть общих затрат в комплексе лечения недоношенного ребенка с РДС. Согласно произведенным расчетам, использование берактанта для лечения РДС у недоношенных детей с ГВ не менее 28 нед и массой тела от 1300 г позволяет снизить нагрузку на бюджет системы здравоохранения.