Проект клинических рекомендаций по диагностике и лечению гемолитической болезни новорожденных

• Дегтярева Анна Владимировна
• Дегтярев Дмитрий Николаевич
• Карпова Анна Львовна
• Карпов Николай Юрьевич
• Сенькевич Ольга Александровна
• Сон Е.Д.

Список сокращений

АГ - антиген

АД - артериальное давление

АЛТ - аланинаминотрансфераза

АСТ - аспартатаминотрансфераза

АТ - антитело

БЭ - билирубиновая энцефалопатия

ГБН - гемолитическая болезнь новорожденных

ГГТ - гамма-глутамилтранспептидаза

ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови

МКБ-10 - международная классификация болезней

ОБ - общий билирубин

ОЗПК - операция заменного переливания крови

ОРИТН - отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных

ОЦК - объем циркулирующей крови

ПИТН - палата реанимации и интенсивной терапии новорожденных

СЗП - свежезамороженная плазма

ФТ - фототерапия

ЧД - частота дыхания

ЧОТ - частичная обменная трансфузия

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЩФ - щелочная фосфатаза

Hb - гемоглобин

IgG - иммуноглобулин класса G

IgM - иммуноглобулин класса M

MCHC - средняя концентрация гемоглобина в эритроците

рaО2 - парциальное давление кислорода в артериальной крови

pH - кислотность

RDW - коэффициент распределения объема красных клеток крови

1. Методология

Методы, использованные для сбора/селекции доказательств: поиск в электронных базах данных.

Описание методов, использованных для сбора/селекции доказательств: доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрановскую библиотеку, базы данных MedLine и EMBASE. Глубина поиска составляла 25 лет.

Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:

 консенсус экспертов;

 оценка значимости в соответствии с рейтинговой схемой (схема прилагается).

Рейтинговая схема для оценки степени обоснованности (силы) рекомендаций представлена в табл. 1.

Методы, использованные для формулирования рекомендаций: консенсус экспертов.

Рейтинговая схема оценки степени обоснованности (силы) рекомендаций представлена в табл. 2.

Индикаторы доброкачественной практики (Good Practice Points - GPPs): рекомендуемая доброкачественная практика базируется на клиническом опыте членов рабочей группы по разработке рекомендаций.

Экономический анализ: анализ стоимости не проводился, публикации по фармакоэкономике не анализировались.

Методы валидизации рекомендаций:

 внешняя экспертная оценка;

 внутренняя экспертная оценка.

Описание метода валидизации рекомендаций

Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами.

Получены комментарии со стороны врачей-неонатологов из нескольких регионов, работающих в медицинских учреждениях I и II этапов выхаживания новорожденных детей (Москвы, Ярославля, Якутска, Хабаровска) в отношении доступности, доходчивости и возможности применения рекомендаций в повседневной практике.

Все комментарии, полученные от экспертов, анализировались председателем и членами рабочей группы, вносились изменения с учетом рекомендаций.

Консультация и экспертная оценка

Предварительная версия была размещена для обсуждения на сайте http://neonatology-nmo.geotar.ru, для того чтобы широкий круг лиц имел возможность принять участие в обсуждении и совершенствовании рекомендаций.

Рабочая группа

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации были повторно проанализированы членами рабочей группы, которые пришли к заключению, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведен к минимуму.

Основные рекомендации

Степень обоснованности рекомендаций (A-D), уровни доказательств (1++, 1+, 1-, 2++, 2+, 2-, 3, 4) и индикаторы доброкачественной практики GPPs приводятся в ходе изложения текста рекомендаций.

2. Определение, этиология, патогенез, классификация гемолитической болезни плода и новорожденного

Гемолитическая болезнь плода и новорожденного (ГБН) (МКБ-10 - Р55) - изоиммунная гемолитическая анемия, возникающая в случаях несовместимости крови матери и плода по эритроцитарным антигенам (АГ), при этом АГ локализуются на эритроцитах плода, а антитела (АТ) к ним вырабатываются в организме матери [1, 2, 4, 10, 11]. В России в 2013 г. ГБН была диагностирована у 0,83% новорожденных.

2.1. Этиология

Возникновение иммунологического конфликта возможно, если на эритроцитах плода присутствуют антигены, отсутствующие на мембранах клеток у матери. Так, иммунологической предпосылкой для развития ГБН является наличие резус-положительного плода у резус-отрицательной беременной. При иммунологическом конфликте вследствие групповой несовместимости у матери в большинстве случаев определяется 0 (I) группа крови, а у плода A (II) или (реже) B (III). Реже ГБН развивается из-за несовпадения плода и беременной по другим групповым (Дафф, Келл, Кидд, Льюис, MNSs и т.д.) системам крови.

2.2. Патогенез

К попаданию эритроцитов плода в кровоток матери и возникновению иммунологического конфликта в случаях антигенной несовместимости по факторам крови предрасполагает предшествовавшая изосенсибилизация вследствие абортов, выкидышей, внематочной беременности, родов, при которых иммунная система матери вырабатывает АТ к эритроцитарным АГ. Если АТ относятся к иммуноглобулинам класса G (к подклассам IgG1, IgG3, IgG4), они беспрепятственно проникают через плаценту. С увеличением их концентрации в крови повышается вероятность развития гемолитической болезни плода и новорожденного. АТ подкласса IgG2 обладают ограниченной способностью трансплацентарного транспорта, АТ класса IgM, к которым относятся в том числе α- и β-агглютинины, не проникают через плаценту.

Реализация ГБН по резус-фактору, как правило, происходит обычно при повторных беременностях, а развитие ГБН в результате конфликта по групповым факторам крови возможно уже при первой беременности. При наличии иммунологических предпосылок для реализации обоих вариантов ГБН чаще развивается по системе АВ0. При этом возникновение гемолиза вследствие попадания в кровь ребенка II группы материнских анти-А-антител встречается чаще, чем при попадании в кровь ребенка III группы анти-Вантител. Однако в последнем случае проникновение антиВ-антител приводит к более тяжелому гемолизу, нередко требующему заменного переливания крови [13]. Тяжесть состояния ребенка и риск развития ядерной желтухи при ГБН по АВ0-системе менее выражены по сравнению с ГБН по резус-фактору. Это объясняется тем, что групповые АГ А и В экспрессируются многими клетками организма, а не только эритроцитами, что приводит к связыванию значительного количества АТ в некроветворных тканях и препятствует их гемолитическому воздействию [13].

2.3. Классификация гемолитической болезни новорожденного

В отечественной и зарубежной литературе опубликовано несколько различных классификаций гемолитической болезни плода и новорожденного. Наиболее известные - классификации академика Л.С. Персианинова и академика Г.М. Савельевой.

Для формулировки окончательного клинического диагноза ГБН у новорожденного рекомендуется следующая классификация.

1. В зависимости от вида иммунологической несовместимости эритроцитов матери и плода, являющегося причиной ГБН, выделяют:

 несовместимость по резус-фактору;

 несовместимость по системе АВ0 (групповая несовместимость);

 несовместимость по редким факторам крови.

2. По ведущим клиническим проявлениям:

 отечная (гемолитическая анемия с водянкой) форма;

 желтушная (гемолитическая анемия с желтухой) форма;

 анемическая (гемолитическая анемия без желтухи и водянки) форма.

3. По степени тяжести:

 легкая ГБН;

 среднетяжелая ГБН (заболевание средней тяжести);

 тяжелая ГБН.

При этом анемическая форма ГБН (для которой не характерны патологическая желтуха и водянка) чаще всего соответствует легкой степени тяжести ГБН, отечная форма - тяжелой, а желтушная форма варьирует от легкой до тяжелой степени в зависимости от степени выраженности гипербилирубинемии и анемии.

4. По наличию или отсутствию осложнений выделяют:

 осложненную форму (возможные осложнения: ядерная желтуха, синдром сгущения желчи, геморрагический синдром и другие состояния, требующие дополнительного патогенетического лечения);

 неосложненную форму.

В зависимости от причины ГБН, формы и наличия осложнений могут быть использованы следующие коды по МКБ-10:

Р55 Гемолитическая болезнь плода и новорожденного.

Р55.0 Резус-изоиммунизация плода и новорожденного.

Р55.1 AB0-изоиммунизация плода и новорожденного.

Р55.8 Другие формы гемолитической болезни плода и новорожденного.

Р55.9 Гемолитическая болезнь плода и новорожденного неуточненная.

Р56 Водянка плода, обусловленная гемолитической болезнью.

Р56.0 Водянка плода, обусловленная изоиммунизацией.

Р56.9 Водянка плода, обусловленная другой и неуточненной гемолитической болезнью.

Р57 Ядерная желтуха.

Р57.0 Ядерная желтуха, обусловленная изоиммунизацией.

Р57.8 Другие уточненные формы ядерной желтухи.

Р57.9 Ядерная желтуха неуточненная.

2.4. Клиническая картина

1. Отечная форма ГБН - наиболее тяжелая форма, для которой с первых минут жизни ребенка характерны следующие признаки:

 в момент извлечения часто выявляются желтушно окрашенные околоплодные воды, оболочки пуповины, первородная смазка;

 отмечается наличие распространенных отеков, включающих анасарку, асцит, гидроперикард (соответствие отечному синдрому II-III степени);

 выраженная бледность кожи и видимых слизистых, в части случаев - слабовыраженная желтуха;

 гепатомегалия и спленомегалия.

Большинство детей имеют низку оценку по шкале Апгар, в связи с наличием тяжелой дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности большинству из них требуется проведение комплекса первичных реанимационных мероприятий в родильном зале. Данная форма часто осложняется развитием ДВС-синдрома и шока.

Без раннего начала адекватной интенсивной терапии, включающей раннее проведение частичного обменного переливания крови, нарастание полиорганной недостаточности быстро приводит к смерти новорожденного.

В последние годы в связи с широким внедрением в практическое акушерство при раннем выявлении гемолитической болезни плода внутриутробных гемотрансфузий частота встречаемости отечной формы ГБН несколько уменьшилась.

2. Желтушная форма ГБН выявляется наиболее часто:

 общее состояние ребенка зависит от выраженности гемолиза и степени гипербилирубинемии;

 крайне редко при рождении отмечаются желтушно окрашенные околоплодные воды, оболочки пуповины, первородная смазка;

 у части детей при первичном осмотре выявляется умеренно выраженный гепатолиенальный синдром, в то время как у других увеличение пальпаторных размеров печени и селезенки выявляется спустя 6-12 ч после рождения;

 во всех случаях характерно раннее развитие желтухи (от момента рождения до 24 ч жизни);

 бледность кожи и видимых слизистых оболочек при рождении умеренная, но в ряде случаев быстро нарастает после рождения;

 степень увеличения печени и селезенки, выявляемая в динамике наблюдения, как правило, коррелирует со степенью снижения концентрации гемоглобина в крови и почасовым приростом билирубина в первые сутки жизни.

3. Анемическая форма ГБН - наименее распространенная и наиболее легкая форма заболевания:

 бледность кожных покровов;

 вялость, плохое сосание;

 тахикардия;

 приглушенность тонов сердца;

 систолический шум;

 увеличение печени и селезенки, как правило, при рождении отсутствует; гепатолиенальный синдром выявляется в динамике наблюдения; степень выраженности умеренная.

2.5. Степени тяжести гемолитической болезни новорожденных

Для определения степени тяжести ГБН за основу может быть взята классификация, представленная в табл. 3.

2.6. Осложнения желтушной формы гемолитической болезни плода и новорожденного

1. Билирубиновая энцефалопатия (БЭ) (МКБ-10 - Р57) - поражение нервной системы, возникающее вследствие повреждения неконъюгированным билирубином нейронов, составляющих ядра головного мозга. Как правило, развивается в период с 4-х по 7-10-е сутки жизни, исторически выделяют 4 фазы течения БЭ:

 I фаза - билирубиновая интоксикация. Появляется в первые часы заболевания, длительность 1-2 дня. Нарастают интоксикация, вялость, срыгивания, рвота, приступы апноэ. Снижение мышечного тонуса и аппетита, отказ от пищи, бедность движений и эмоциональной окраски крика (монотонный крик), неполная выраженность рефлекса Моро (первая его фаза), патологическое зевание, "блуждающий взгляд", автоматические жевательные движения губами. При оказании немедленной помощи - операция заменного переливания крови (ОЗПК) - возникшие изменения обратимы.

 II фаза - спастическая. Начало - 3-4-е сутки жизни/заболевания. Появление классических признаков ядерной желтухи - поза "легавой собаки" (вынужденное положение тела с опистотонусом, "негнущимися" конечностями и сжатыми в кулак кистями), запрокидывание головы, ригидность затылочных мышц, гипертонус мышц, гиперестезии, судороги, периодическое возбуждение и резкий "мозговой" крик, выбухание большого родничка; исчезают рефлекс Моро и видимая реакция на сильный звук, сосательный рефлекс; апноэ, брадикардия, глазодвигательная симптоматика (нистагм, симптом Грефе, симптом заходящего солнца).

Эта фаза занимает от нескольких дней до нескольких недель. Поражение ЦНС носит необратимый характер.

 III фаза - мнимого благополучия. Продолжается от нескольких дней до нескольких недель. Развивается на 2-3-м месяце жизни. Снижается интенсивность спастики, резко уменьшается желтуха.

 IV фаза - период формирования клинической картины неврологических осложнений (обычно 3-5-й месяц жизни). Характерны грубые органические изменения ЦНС, спастические парезы и параличи, грубая глазодвигательная симптоматика, снижение слуха, отставание в развитии, гипоплазия зубной эмали молочных зубов [22].

2. Синдром холестаза. Может развиваться в любое время, чаще после проведения ОЗПК. Желтушное окрашивание приобретает зеленоватый оттенок, печень увеличивается в размерах по сравнению с предыдущим осмотром, нарастает интенсивность окраски мочи [2, 4]. При этом отмечается повышение уровня прямой фракции билирубина (>20% от общего) и других биохимических маркеров холестаза: ферментов гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), холестерина. Может также развиваться синдром цитолиза (повышение АЛТ, АСТ).

3. Лабораторная диагностика

Диагноз ГБН по резус-фактору может быть установлен на основании анамнеза (выявление во время беременности прироста титра анти-D-антител у резус-отрицательных женщин, ультразвуковые признаки гемолитической болезни плода и др.), клинических и лабораторных данных уже в первые часы жизни.

Одним из важных неинвазивных методов оценки состояния плода у матерей с резус-сенсибилизацией является допплерометрия кровотока в средней мозговой артерии плода, поскольку имеется прямая зависимость между пиком систолической скорости в средней мозговой артерии и степенью тяжести гемолитической болезни, причем в первую очередь в данном случае речь идет об уровне гематокрита плода (рис. 1).

Гемолитическая болезнь по АВ0-системе (ГБН по АВ0), как правило, не имеет специфических признаков в первые часы после рождения.

При подозрении на ГБН следует провести следующие лабораторные тесты [1, 2, 4, 10, 11, 22]:

1. Групповая и резус-принадлежность матери и ребенка.

2. Биохимический анализ крови [общий билирубин (ОБ) и фракции, уровень глюкозы в крови, по возможности АСТ, АЛТ, ГГТ, ЩФ]:

 для ГБН характерно повышение уровня ОБ за счет непрямой фракции;

 не характерно (кроме синдрома холестаза) повышение прямой фракции билирубина, АЛТ, АСТ, ГГТ и ЩФ;

 может развиваться гипогликемия.

3. Общий анализ крови:

 анемия;

 увеличение ядерных форм эритроцитов (отражает активный эритропоэз, при проведении автоматического анализа крови нередко идентифицируются гемоанализатором как лимфоциты, что снижает диагностическую ценность данного показателя);

 ретикулоцитоз (может достигать 40%). Низкое количество ретикулоцитов может наблюдаться после проведения внутриутробного переливания крови и при аллоиммунизации по системе Келл (однако, как и в случаях оценки количества эритробластов, при использовании гемоанализаторов требуется верификация путем визуальной оценки мазка периферической крови врачом-лаборантом);

 полихромазия;

 анизоцитоз;

 сфероцитоз (чаще выявляется при ГБН по системе АВ0) и фрагментация клеток;

 патологическое увеличение средней концентрации гемоглобина в эритроците (МСНС) и коэффициента распределения объема красных клеток крови (RDW) - критерии врожденного сфероцитоза [8];

 может быть лейкоцитоз, нейтропения, тромбоцитопения;

 выявление аномальных эритроцитов с шиповидными выростами цитоплазмы (акантоцитов) при визуальной оценке мазка периферической крови свидетельствует о присоединении ДВС.

4. Серологические тесты (титр АТ, прямая и непрямая реакция Кумбса):

 для ГБН характерно обнаружение иммунных АТ (антирезус, групповые α и β) в любом титре либо естественных при АВ0-конфликте в титре 1024 и выше [2];

 прямая и непрямая реакция Кумбса. Суть данного метода заключается в том, что антиглобулиновая сыворотка, содержащая АТ к иммуноглобулинам человека, при реакции с эритроцитами, сенсибилизированными неполными АТ, приводит к их агглютинации. В зависимости от того, фиксированы ли АТ на поверхности эритроцитов или находятся в свободном состоянии в плазме крови, применяется прямая или непрямая проба Кумбса. Прямая проба Кумбса ставится в тех случаях, когда есть основания предполагать, что исследуемые красные кровяные клетки уже in vivo подверглись сенсибилизации соответствующими АТ, т.е. первая фаза реакции - фиксация АТ на поверхности эритроцитов - произошла в организме и последующее добавление антиглобулиновой сыворотки вызывает агглютинацию сенсибилизированных клеток. С помощью непрямой пробы Кумбса выявляют неполные АТ, присутствующие в исследуемой сыворотке. В данном случае реакция протекает в 2 этапа.

I этап - инкубация тест-эритроцитов с исследуемой сывороткой, во время которой происходит фиксация на эритроцитарной поверхности АТ, содержащихся в исследуемом образце сыворотки. II этап - добавление антиглобулиновой сыворотки. Прямая проба Кумбса положительная при резус-конфликте, отрицательная при АВ0-конфликте. Положительная непрямая реакция Кумбса более типична для матерей и детей с ГБН по системе АВ0.

4. Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику проводят со следующими заболеваниями:

 другие гемолитические анемии: наследственные гемолитические анемии, обусловленные следующими нарушениями: нарушение морфологии эритроцитов (сфероцитоз, эллиптоцитоз, стоматоцитоз); дефицит ферментов эритроцитов (глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, глутатионредуктазы, глутатионпероксидазы, пируваткиназы); аномалии синтеза гемоглобина (α-талассемия) [2];

 геморрагические анемии [22];

 неиммунная водянка плода [22];

 инфекции: цитомегаловирусная, парвовирус В19, сифилис, токсоплазмоз [22];

 обменные нарушения: дефицит галактоз-1-фосфатуридилтрансферазы (галактоземия), гипотиреоз, тирозинемия [22].

5. Тактика

5.1. Общие принципы

 Основанием для перевода ребенка с ГБН в палату/отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных является наличие показаний для проведения ОЗПК в любом возрасте в периоде новорожденности.

 Отмена грудного вскармливания с точки зрения доказательной медицины не обоснована (уровень доказательности А) [14].

 Существуют 2 вида лечения ГБН: консервативное и оперативное. К консервативному относятся внутривенное введение иммуноглобулина и фототерапия (ФТ), к оперативному - ОЗПК.

 При ГБН показана как можно более ранняя интенсивная (высокодозная) ФТ в непрерывном режиме.

 С целью предупреждения ОЗПК в первые часы жизни может быть выполнено введение человеческого иммуноглобулина.

 ОЗПК показана при отечной форме ГБН (с целью своевременной коррекции тяжелой анемии) и при неэффективности ФТ для лечения желтушной формы.

 Одним из главных критериев выбора тактики является уровень общего билирубина (ОБ). При этом прямой (конъюгированный) билирубин не должен вычитаться из общего уровня билирубина [16].

 В первые 24 ч жизни показания для выбора тактики ведения ребенка с ГБН определяются уровнем ОБ в пуповинной крови, уровнем гемоглобина и почасовым приростом ОБ (рис. 2).

 В возрасте 24-168 ч жизни тактика ведения определяется уровнем ОБ. Для новорожденных с гестационным возрастом 35 нед и более для выбора тактики ведения рекомендуется использовать номограммы (рис. 3 и 4), во всех остальных случаях проводить терапию с учетом массы тела при рождении (табл. 4).

 При появлении клинических признаков, характерных для 1-й и 2-й фазы БЭ (подробнее см. глава 2, параграф 2.6, пункт 1) у новорожденного ребенка с гипербилирубинемией, при условии исключения других заболеваний, определяющих неврологические нарушения, показано заменное переливание крови даже в том случае, если уровень ОБ в сыворотке снижается.

 Ведение новорожденных с ГБН, у которых была выполнена ОЗПК внутриутробно, осуществляется по общим правилам и принципам лечения ГБН [7].

 Инфузионная терапия. Токсическим действием обладает непрямой жирорастворимый билирубин, поэтому его уровень не может быть снижен путем введения раствора глюкозы. Нет убедительных доказательств того, что увеличение вводимой жидкости влияет на концентрацию билирубина в сыворотке крови. Исключение составляют дети, у которых имеются признаки обезвоживания или гипогликемия [18].

 Существуют факторы, повышающие риск БЭ, при наличии которых необходимо ориентироваться на более низкую цифру билирубина. Наиболее значимые среди них: гемолитическая анемия, оценка по Апгар на 5-й мин <4 баллов, paO2 <40 мм рт.ст. более 1 ч, pH артериальной крови <7,15 (pH капиллярной крови <7,1) более 1 ч, ректальная температура 35 °C, концентрация сывороточного альбумина 25 г/л, ухудшение неврологического статуса, тяжелое инфекционное заболевание [5].

5.2. Консервативная терапия

1. Фототерапия - наиболее эффективный метод консервативной терапии ГБН (уровень доказательности B). Особенности проведения ФТ при ГБН:

 возможно применение как стандартных ламп, так и фиброоптической и светодиодной ФТ, целесообразно комбинировать несколько методов ФТ;

 источник света располагается на расстоянии 50 см над ребенком. Для усиления эффекта ФТ лампа может быть приближена на расстояние 10-20 см от ребенка при постоянном наблюдении медицинского персонала и контроле температуры тела [8];

 проведение ФТ при ГБН (особенно у детей с риском ОЗПК) должно выполняться в непрерывном режиме;

 поверхность тела ребенка на фоне ФТ должна быть максимально открыта. Подгузник может быть оставлен на месте;

 глаза и половые органы должны быть защищены светонепроницаемым материалом;

 суточный объем жидкости, который ребенок получает энтерально или парентерально, необходимо увеличить на 10-20% по сравнению с физиологической потребностью ребенка;

 спустя 12 ч после окончания необходимо выполнить контрольное исследование билирубина;

 ФТ проводится до, во время (при помощи фиброоптической системы) и после ОЗПК.

2. Внутривенные иммуноглобулины [1, 6, 16, 18]. С целью предупреждения ОЗПК (блокирование гемолиза) новорожденным с ГБН по любому из факторов крови, несмотря на проводимую ФТ, целесообразно назначать стандартные иммуноглобулины для внутривенного введения (уровень доказательности А). Препараты иммуноглобулина человеческого новорожденным с ГБН вводятся по следующей схеме:

 в первые часы жизни новорожденного внутривенно медленно (по возможности в течение 2 ч), но с обязательным соблюдением требований инструкции к лекарственному препарату;

 доза - 0,5-1,0 г/кг (в среднем 0,8 г/кг)*;

* В случае назначения дозы иммуноглобулина, превышающей указанную в инструкции к препарату, необходимо как можно подробнее обосновать данное действие в истории болезни и оформить коллегиальное разрешение на проведение ребенку терапии "вне инструкции" - off-label. Применение терапии "вне инструкции" также требует обязательного оформления добровольного информированного согласия законного представителя пациента, в котором подробно разъясняются особенность применения такой терапии, возможные риски и побочные явления, а также разъясняется право отказаться от проведения терапии "вне инструкции".

 повторное введение иммуноглобулина при необходимости осуществляется через 12 ч от предыдущего;

 введение иммуноглобулина при ГБН возможно в течение первых 3 сут жизни.

3. Допаивание. Не рекомендуется детям на грудном вскармливании, возможно только в том случае, когда грудного молока недостаточно, чтобы увеличить суточный объем на 10-20%. Если состояние ребенка не позволяет увеличить объем жидкости энтерально, только тогда проводится инфузионная терапия (уровень доказательности А) [8].

4. Желчегонная терапия показана в случае развития синдрома холестаза на фоне ГБН. Проводится только препаратом урсодезоксихолевой кислоты в виде суспензии из расчета 20-30 мг/кг в сут.

5.3. Оперативное лечение

Операция заменного переливания крови направлена на удаление свободного (непрямого) билирубина, цель - предотвратить развитие ядерной желтухи.

Существуют 2 метода проведения ОЗПК:

1. Частичное заменное переливание крови. Проводится только в первые 2 ч жизни при наличии тяжелой гемической гипоксии на фоне тяжелого течения ГБН (как правило, при отечной форме ГБН). При этом производится замена 45-90 мл/кг крови ребенка на аналогичный объем донорской эритроцитарной массы 0 (I) группы, резусотрицательной.

2. Стандартная ОЗПК (160-180 мл/кг) проводится во всех остальных случаях.

Этапы подготовки и проведения операции:

1. Обязательно получение от родителей информированного согласия на проведение ОЗПК.

2. Манипуляцию выполняют в палате/отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ПИТН/ОРИТН) (в акушерских отделениях медицинских организаций I уровня оказания перинатальной помощи - в процедурном кабинете).

3. До начала операции у новорожденных в тяжелом состоянии стандартными методами интенсивной терапии должны быть устранены ацидоз, гипоксемия, гипогликемия, электролитные нарушения, гемодинамические расстройства, гипотермия и т.д.

4. ОЗПК проводит бригада, состоящая как минимум из двух человек: врача (неонатолога/анестезиолога-реаниматолога/педиатра) и детской медицинской сестры.

5. Обязательно в истории болезни заполняется протокол ОЗПК (прил. 1).

6. Обязательно строгое соблюдение правил асептики и антисептики.

7. Дети не должны получать энтеральное питание в течение последних 3 ч до предполагаемого начала операции.

8. В желудок перед операцией должен быть введен постоянный зонд, через который необходимо периодически удалять содержимое желудка.

9. Перед операцией необходимо сделать очистительную клизму.

10. В течение всего процесса подготовки к ОЗПК, выполнения операции и последующего ведения ребенка необходим постоянный мониторинг витальных функций (ЧСС, ЧД, сатурация, АД, температура тела).

11. Донорская кровь и (или) ее компоненты при ОЗПК переливаются из расчета 160-180 мл на 1 кг массы тела для доношенного ребенка и 170-180 мл/кг для недоношенного (пример расчета объема замещения представлен в прил. 2).

12. Соотношение эритроцитарной массы/взвеси и свежезамороженной плазмы составляет 2:1.

13. Согласно Приказу Минздрава России от 2 апреля 2013 г. № 183н "Об утверждении правил клинического использования донорской крови и (или) ее компонентов", при трансфузии (переливании) донорской крови и (или) эритроцитсодержащих компонентов новорожденным:

- переливаются эритроцитсодержащие компоненты, обедненные лейкоцитами (эритроцитная взвесь, эритроцитная масса, отмытые эритроциты, размороженные и отмытые эритроциты);

- при подборе компонентов донорской крови для трансфузии (переливания) учитывается, что мать является нежелательным донором свежезамороженной плазмы для новорожденного, поскольку плазма матери может содержать аллоиммунные АТ против эритроцитов новорожденного, а отец является нежелательным донором эритроцитсодержащих компонентов, поскольку против АГ отца в крови новорожденного могут быть АТ, проникшие из кровотока матери через плаценту;

- наиболее предпочтительна трансфузия негативного по цитомегаловирусу эритроцитсодержащего компонента;

- не допускается переливание свежезамороженной плазмы вирус (патоген) инактивированной реципиентам детского возраста, находящимся на ФТ.

 Для заменного переливания крови используются эритроцитсодержащие компоненты со сроком хранения не более 5 дней с момента заготовки компонента.

 Подбор компонентов донорской крови в зависимости от специфичности аллоантител осуществляется следующим образом:

- при гемолитической болезни новорожденных, вызванной аллоиммунизацией к АГ D-системы резус, используются одногруппные резус-отрицательные эритроцитсодержащие компоненты и одногруппная резус-отрицательная свежезамороженная плазма;

- при несовместимости по АГ системы АВО переливаются отмытые эритроциты или эритроцитная взвесь и свежезамороженная плазма в соответствии с таблицей (Приложение 3), соответствующие резуспринадлежности и фенотипу ребенка;

- при одновременной несовместимости по АГ систем АВО и резус переливают отмытые эритроциты или эритроцитную взвесь 0 (I) группы резус-отрицательные и свежезамороженную плазму AB (IV) резус-отрицательную;

- при гемолитической болезни новорожденных, вызванной аллоиммунизацией к другим редким АГ эритроцитов, осуществляется индивидуальный подбор донорской крови [3].

Порядок проведения ОЗПК:

- уложить ребенка в заранее согретую открытую реанимационную систему с сервоконтролем;

- зафиксировать конечности ребенка путем надежного пеленания, кожа живота остается открытой;

- установить пупочный катетер с присоединенным к нему заранее тройником со строгим соблюдением правил асептики и антисептики и зафиксировать его;

- при наличии противопоказаний для катетеризации пупочной вены ОЗПК проводят через любую другую центральную вену;

- компоненты донорской крови предварительно необходимо согреть до температуры 36-37 0С;

- первую порцию выводимой крови необходимо отобрать для биохимического исследования на уровень билирубина;

- далее последовательно проводят постепенное выведение крови ребенка и последующее восполнение выведенного объема;

- объем одного замещения (однократного выведения крови) и одного восполнения (однократного введения компонентов крови) не должен превышать 5 мл/кг под обязательным контролем показателей гемодинамики, дыхания и функции почек;

- скорость одного замещения - 3-4 мл/мин;

- на 2 шприца эритроцитарной массы вводится 1 шприц свежезамороженной плазмы;

- после каждых 100 мл замещающей среды (эритроцитарной массы и плазмы) ввести 1,0-2,0 мл 10% раствора глюконата кальция или 0,5 мл 10% раствора хлористого кальция, предварительно разведенных в 5,0 мл 5% глюкозы (только между шприцами с эритроцитарной массой!);

- перед окончанием операции осуществляется забор крови на билирубин;

- длительность операции - не менее 2 ч;

- в результате операции (с учетом крови, взятой на биохимическое исследование) суммарный объем вводимых компонентов донорской крови должен быть равен суммарному объему выведенной крови ребенка.

NB! О безусловной эффективности ОЗПК свидетельствует более чем 2-кратное снижение билирубина к концу операции.

В послеоперационном периоде:

 продолжить мониторинг витальных функций;

 энтеральное питание начинать не ранее, чем через 3-4 ч после ОЗПК;

 продолжить ФТ;

 продолжить поддерживающую и симптоматическую терапию;

 удаление пупочного катетера сразу после операции не рекомендуется в связи с вероятностью повторного проведения ОЗПК;

 контроль уровня билирубина выполняется через 12 ч после ОЗПК, далее по показаниям, но не реже 1 раза в 24 ч до 7-х сут жизни;

 контроль гликемии через 1 ч после ОЗПК, далее по показаниям;

 согласно Приказу Минздрава России № 183н, после окончания трансфузии (переливания) донорской крови и (или) ее компонентов донорский контейнер с оставшейся донорской кровью и (или) ее компонентами (5 мл), а также пробирка с кровью реципиента, использованная для проведения проб на индивидуальную совместимость, подлежат обязательному сохранению в течение 48 ч при температуре 2-6 °С в холодильном оборудовании.

На фоне ОЗПК возможно развитие осложнений [20, 21]:

1. Со стороны сердечно-сосудистой системы:

 аритмия;

 объемная перегрузка;

 застойная сердечная недостаточность;

 остановка кровообращения.

2. Гематологические:

 передозировка гепарина;

 нейтропения;

 тромбоцитопения;

 реакция "трансплантат против хозяина".

3. Инфекционные:

 бактериальные и вирусные инфекции.

4. Метаболические:

 ацидоз;

 гипокальциемия;

 гипогликемия;

 гиперкалиемия;

 гипернатриемия.

5. Сосудистые:

 эмболии;

 тромбозы;

 некротизирующий энтероколит;

 портальная гипертензия;

 перфорация сосудов пуповины.

6. Системные:

 гипотермия.

5.4. Неэффективные и потенциально опасные методы лечения гемолитической болезни плода и новорожденного, которые следует исключить из клинической практики

 Введение раствора альбумина. Доказано, что инфузия альбумина увеличивает долгосрочные исходы у детей с тяжелой гипербилирубинемией, нет, поэтому его рутинное применение не рекомендуется [20].

 Фенобарбитал - эффект при ГБН не доказан, применение недопустимо [8].

 Другие медикаментозные средства (эссенциале, ЛИВ-52 и другие гепатопротекторы) - применение при ГБН не доказано и недопустимо [1].

 Применение свечей с глицерином - неэффективно при ГБН [8].

6. Профилактика

 У всех матерей с отрицательным резус-фактором во время беременности показан мониторинг уровня иммунных АТ (уровень доказательности D) [8].

 Если у матери любая группа крови и отрицательный резус-фактор или группа крови 0 (I), обязательно проводится исследование концентрации ОБ и группы крови с резус-фактором в пуповинной крови (уровень доказательности B) [8].

 Профилактика резус-иммунизации после родов проводится резус-отрицательным родильницам, не имеющим антирезусных АТ, родивших резус-положительного ребенка. Выполняется в первые 72 ч после родов путем введения 300 мкг анти-D-иммуноглобулина [2, 4].

7. Принципы наблюдения ребенка с гемолитической болезнью плода и новорожденного в стационаре и на амбулаторном этапе (GPPs) 1. Выписка из акушерского стационара домой возможна только в случае легкого течения ГБН у доношенного новорожденного, в остальных случаях показан перевод ребенка на второй этап выхаживания.

2. При выписке ребенка с ГБН из родильного дома билирубин не должен нарастать в динамике и превышать 150±50 мкмоль/л (прямая фракция не более 20%), не должно быть увеличения уровня билирубина через 12 ч после окончания ФТ, уровень гемоглобина - не менее 130 г/л.

3. Лабораторные критерии выписки ребенка с ГБН со второго этапа выхаживания домой:

 уровень гемоглобина более 80 г/л (дважды в повторных анализах с интервалом не менее 5 дней),

 уровень ОБ менее 120±50 мкмоль/л,

 при наличии синдрома холестаза необходимо ориентироваться на уровень билирубина: если он не нарастает и не требует лечения, ребенок может быть выписан домой. Перед выпиской в такой ситуации необходимо исследовать уровень протромбинового индекса (ПТИ) и/или международного нормализованного отношения (МНО), так как существует риск развития поздней формы геморрагической болезни новорожденных. После выписки необходимо продолжить терапию урсодезоксихолевой кислотой, дополнительный прием жирорастворимых витаминов и лечебного питания с повышенным содержанием среднецепочечных триглицеридов (СЦТ), а также контроль биохимических и клинических маркеров холестаза и синдрома цитолиза (активность АЛТ, АСТ) ежемесячно, а также УЗИ органов брюшной полости до нормализации функционального состояния гепатобилиарной системы.

1. После выписки ребенка наблюдают педиатр и невролог [2].

2. Каждый месяц в первые 6 мес жизни необходимо проводить исследование гемограммы [2].

3. Вопрос о профилактических прививках решается в индивидуальном порядке. В периоде новорожденности вакцинация детей с ГБН против гепатита В и туберкулеза противопоказана.

4. Пример формулировки клинического диагноза.

 Гемолитическая болезнь новорожденного по резусфактору, отечно-желтушная форма, тяжелая, осложненная синдромом сгущения желчи. ОЗПК 12.02.12 (Р55.0).

 Гемолитическая болезнь новорожденного по системе АВ0, желтушная форма, средней тяжести, неосложненная (Р55.1).

8. Прогноз

 Выживаемость составляет 85-90%, однако при отечной форме она существенно ниже (15%) [22].

 Большинство выживших не имеют неврологических последствий, в том числе при отечной форме ГБН [12].

 Неврологические нарушения чаще сочетаются либо с тяжелой формой анемии, либо с перенесенной перинатальной асфиксией [12].

 Может наблюдаться тенденция к развитию нарушений слуха [22].

 Отдаленные последствия БЭ зависят от степени ее тяжести в неонатальном периоде [22].

 У 4,9% детей отмечают отставание в физическом развитии [2, 4].

 У детей с тяжелыми формами ГБН, как правило, в дальнейшем в течение первого месяца жизни развивается тяжелая анемия, которая может потребовать трансфузии эритроцитов. Один из механизмов развития анемии заключается в угнетении эритропоэза у плода и новорожденного вследствие переливания эритроцитов, содержащих гемоглобин взрослого человека, что приводит к снижению уровня эритропоэтина [22].

ЛИТЕРАТУРА

1. Материалы 5-го съезда Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины. Методические рекомендации, проекты протоколов. М., 14-15 ноября, 2005.

2. Неонатология. Национальное руководство. Краткое издание / под ред. Н.Н. Володина. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2013. 896 с.

3. Приказ Минздрава России от 2 апреля 2013 г. N 183н "Об утверждении правил клинического использования донорской крови и (или) ее компонентов".

4. Шабалов Н.П. Неонатология : в 2 т. 5-е изд., испр. и доп. М. : МЕДпресс-информ, 2009. 1504 с.

5. ABM Clinical protocol 22: Guidelines for management of jaundice in the breastfeeding infant equal to or greater than 35 weeks gestation // Breastfeed. Med. 2010. Vol. 5, N 2. P. 87-93.

6. Alcock G.S., Liley H. Immunoglobulin infusion for isoimmune haemolytic jaundice in neonates (Cochrane Review) // The Cochrane Library. Chichester, UK : John Wiley and Sons, Ltd., 2004. Issue 2.

7. Altunyurt S., Okyay E., Saatli B., Canbahishov T. et al. Neonatal outcome of fetuses receiving intrauterine transfusion for severe hydrops complicated by Rhesus hemolytic disease // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2012. Vol. 117, N 2. P. 153-156.

8. Barrington K.J., Sankaran K. Canadian Paediatric Society Fetus and Newborn Committee Abridged version // Paediatr. Child Health. 2007. Vol. 12. P. 1-12.

9. Christensen R.D., Henry E. Hereditary spherocytosis in neonates with hyperbilirubinemia // Pediatrics. 2010. Vol. 125, N 1. P. 120-125.

10. Gleason C.A., Devaskar S.U. Avery’s Diseases of the Newborn. 9th ed. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders, 2011. 1520 p.

11. Gomella T.L. Neonatology: Management, Procedures, On-Call Problems, Diseases, and Drugs. 6th ed. Medical Publishing Division, 2009. 894 p.

12. Hudon L., Moise K.J. Jr., Hegemier S.E., et al. Long-term neurodevelopmental outcome after intrauterine transfusion for the treatment of fetal hemolytic disease // Am. J. Obstet. Gynecol. 1998. Vol. 179, N 4. Р. 858-863.

13. Kaplan M., Na'amad M., Kenan A. et al. Failure to predict hemolysis and hyperbilirubinemia by IgG subclass in blood group A or B infants born to group O mothers // Pediatrics. 2009. Vol. 123, N 1. P. e132-e137.

14. Kemper K., Forsyth B., McCarthy P. Jaundice, terminating breastfeeding, and the vulnerable child // Pediatrics. 1989. Vol. 84. P. 773-778.

15. Maisels M.J., McDonagh A.F. Phototherapy for neonatal jaundice // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 358. P. 920-928.

16. Management of hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more weeks of gestation // Pediatrics. 2004. Vol. 114. P. 297-316.

17. Matthews D.C., Glader B. Erythrocyte disorders in infancy // Avery’s Diseases of the Newborn. 9th ed. Elsevier; Saunders, 2012. P. 1087-1092.

18. Miqdad A.M., Abdelbasit O.B., Shaheed M.M., Seidahmed M.Z. et al. Intravenous immunoglobulin G (IVIG) therapy for significant hyperbilirubinemia in ABO hemolytic disease of the newborn // J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2004. Vol. 16. P. 163-166.

19. Moise K.J. Jr. Management of rhesus alloimmunization in pregnancy // Obstet Gynecol. 2008. Vol. 112. P. 164-176.

20. Smits-Wintjens V.E.H.J., Walther F.J., Lopriore E. Rhesus haemolytic disease of the newborn: Postnatal management, associated morbidity and long-term outcome // Semin. Fetal Neonatal Med. 2008. Vol. 13. P. 265-271.

21. Steiner L.A., Bizzarro M.J., Ehrenkranz R.A., Gallagher P.G. A decline in the frequency of neonatal exchange transfusions and its effect on exchange-related morbidity and mortality // Pediatrics. 2007. Vol. 120, N 1. Р. 27-32.

22. Wagle S., Deshpande P.G., Itani O., Windle M.L. et al. Hemolytic Disease of Newborn. URL. http://emedicine.medscape.com/article/974349. Updated: Sep. 26, 2014.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)