Молекулярно-генетические механизмы развития бронхолегочной дисплазии
РезюмеВ статье представлен обзор современных данных об основных молекулярно-генетических механизмах развития бронхолегочной дисплазии (БЛД). Приведены результаты исследований возможных генов-кандидатов БЛД в разных популяциях пациентов, а также данные о продуктах этих генов и их роли в патогенезе БЛД.
Ключевые слова:бронхолегочная дисплазия, генетика, гены, патогенез, молекулярные механизмы
Неонатология: новости, мнения, обучение. 2015. № 3. С. 50-68.
Бронхолегочная дисплазия (БЛД), согласно отечественной классификации болезней органов дыхания у детей (2008), - это полиэтиологическое хроническое заболевание морфологически незрелых легких, развивающееся у новорожденных, главным образом глубоко недоношенных детей, в результате интенсивной терапии респираторного дистресс-синдрома (РДС) и/или пневмонии. БЛД протекает с преимущественным поражением бронхиол и паренхимы легких, развитием эмфиземы, фиброза и/или нарушением репликации альвеол; проявляется зависимостью от кислорода в возрасте 28 сут жизни и старше, бронхообструктивным синдромом и симптомами дыхательной недостаточности; характеризуется специфичными рентгенографическими изменениями в первые месяцы жизни и регрессом клинических проявлений по мере роста ребенка [1]. Бронхолегочная дисплазия является самым частым хроническим заболеванием легких у новорожденных и грудных детей.
С точки зрения генетики БЛД является типичным многофакторным заболеванием (МФЗ), развитие которого определяется сложным взаимодействием множества генов и факторов внешней среды. Многочисленные данные, полученные посредством традиционных и относительно новых исследовательских подходов, таких как близнецовые и эпидемиологические исследования, картирование (анализ сцепления и ассоциаций), полногеномные ассоциативные исследования, экспрессионные и транскриптомные подходы, изучение животных моделей, свидетельствуют о генетической предрасположенности к БЛД. Изучение наследственных основ БЛД - стремительно развивающееся направление современной генетики. Так, за последние 14 лет (данные на начало апреля 2014 г.), согласно базе данных HuGENet, в биомедицинских журналах опубликовано 58 статей, посвященных генетике БЛД (см. рисунок).
В этих статьях представлены результаты исследований по анализу генетических ассоциаций, 4 работы посвящены взаимодействиям ген-среда, 2 работы - фармакогеномике, 2 - межгенным взаимодействиям, 1 работа содержит анализ частот генов БЛД в популяциях. Опубликованы ре- зультаты 1 метаанализа и 2 полногеномных ассоциативных исследований [2].
В близнецовом исследовании V. Bandari и соавт. (2006) рассматривалась генетическая предрасположенность к БЛД.
Когда основные факторы риска развития БЛД, такие как пол, РДС, масса тела при рождении, были скорректированы, оказалось, что у 53% обследованных высокий риск развития БЛД был связан с генетическими факторами [3]. Об еще большем вкладе генетических факторов в развитие БЛД на основании ретроспективного исследования пар близнецов, родившихся с гестационным возрастом 30 нед, сообщают M.L. Pascal и соавт. (2008). Для легкой БЛД он составил 78%, для среднетяжелой/тяжелой БЛД - 82% [4].
Основой генетических исследований МФЗ является детальное описание патогенеза изучаемых болезней. Зная молекулярные механизмы формирования заболеваний, можно наметить гены, белковые продукты которых вносят наибольший вклад в развитие болезни. Такие гены будут являться кандидатами на роль генов подверженности к заболеванию. Изучение их изменчивости в связи с патологическими состояниями позволяет выявить наследственные молекулярные особенности, предрасполагающие к болезни [5]. В основе такого исследования лежит анализ ассоциаций и сцепления детектируемого ДНК-сайта с рассматриваемым фенотипом (непосредственно с заболеванием, синдромом или патогенетически значимым признаком) [6].
БЛД в этом отношении не является исключением. С функциональной и патогенетической точки зрения все гены-кандидаты БЛД можно разделить на следующие группы: гены цитокинов и их рецепторов; гены металлопротеиназ и их ингибиторов; гены антиоксидантов; гены факторов врожденного иммунитета; гены белков сурфактанта; гены, кодирующие человеческие лейкоцитарные антигены [HLA, главный комплекс гистосовместимости (major histoco mpatibility complex - MHC у людей]; другие гены. В таблице представлены сведения о полиморфизмах/аллелях геновкандидатов, в отношении которых были получены статистически достоверные результаты.
Ниже приведены данные о механизмах действия продуктов генов, представленных в таблице, и результаты перечисленных и других исследований генетики БЛД.
Гены цитокинов и их рецепторов
Независимо от этиологии, которая в большинстве случаев мультифакториальна, в основе патогенеза БЛД лежит рано начинающийся типовой патологический процесс - воспаление, персистирующее в последующем. Медиаторы воспаления, которые у детей с БЛД вырабатываются еще внутриутробно, оказывают прямое воздействие на мембрану альвеолярных капилляров, вызывая повышение их проницаемости, утечку альбумина в альвеолярное пространство. Это ведет к развитию отека легких, инактивации сурфактанта, изменению сосудистой перфузии в зоне воспаления и дополнительно усиливает шунтирование через открытый артериальный проток [30]. Цитокины участвуют в нормальном развитии легочной ткани, модулируют иммунную защиту, а при развитии БЛД опосредуют острое повреждение легких, усугубляют вентиляционно-ассоциированные повреждения легких [31-33]. Повышенные концентрации провоспалительных цитокинов обнаруживаются в аспиратах из трахеи [34, 35] и сыворотке [36, 37] младенцев с РДС, которые впоследствии развивают БЛД. Эти цитокины могут инициировать или усиливать воспалительный каскад и тем самым предрасполагают к формированию БЛД. В исследовании N. Ambalavanan и соавт. (2009) было обнаружено, что у детей с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) при рождении высокие концентрации в сыворотке одних цитокинов [интерлейкин (IL) 1β, IL-6 , IL-8, IL-10, интерферон-γ IFN-γ) и низкие концентрации других цитокинов [IL-17; хемокин, экспрессируемый и секретируемый T-клетками при активации (RANTES); фактор некроза опухоли-β] ассоциировались с развитием БЛД и смертельными исходами [38].
При рассмотрении иммунопатогенеза заболевания необходимо учитывать относительное преобладание цитокинов Т-хелперов (Th) либо 1-го типа, стимулирующих развитие клеточного иммунитета (Th1), либо 2-го типа, ответственных за гуморальный иммунитет (Th2) [39], а также онтогенетические особенности иммунной системы и продукции цитокинов. Известно, что иммунитет плода развивается постепенно во время беременности, существует значительная незрелость Th1-лимфоцитов и клеточного иммунного ответа при рождении с преобладанием активности Th2-клеток [40].
Провоспалительные цитокины - IL-1, IL-8 и растворимая молекула межклеточной адгезии (ICAM) - определяются в жидкости бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) пациентов, формирующих БЛД, начиная с первых суток, и достигают пика к концу 2-й недели [41, 42]. В течение 1-й недели концентрация IL-1β и активность IL-1 увеличиваются в 16 и 61 раз соответственно. IL-1β играет центральную роль в воспалении, вызывая высвобождение воспалительных медиаторов, активизируя клетки воспаления и регулируя молекулы адгезии на эндотелиоцитах [43].
Кроме того, повышается концентрация другого макрофагального цитокина - фактора некроза опухоли (TNF) α [44].
На животных моделях TNFα и IL-1 вызывают выработку коллагена фибробластами и легочный фиброз [45]. У недоношенных новорожденных, развивающих БЛД, TNFα начинает определяться в трахеобронхиальном секрете на 4-й день жизни, что совпадает с пиком миграции воспалительных клеток в ткань легких, затем его концентрация прогрессивно увеличивается; наивысшие концентрации TNF-α определяются на 3-4-й неделе, когда активность IL-6 снижается [46].
Наряду с данными медиаторами, вырабатываются хемокины. Один из них - α-хемокин IL-8 - вызывает хемотаксис нейтрофилов, особенно в комбинации с лейкотриеном (LT) B4 и фактором активации тромбоцитов (PAF) [47]. У младенцев, которые развивают БЛД, был выявлен повышенный уровень IL-8 в жидкости БАЛ [41]. Содержание β-хемокина макрофагов макрофагального воспалительного протеина 1α (MIP1α), являющегося хемотактическим фактором для моноцитов/макрофагов, увеличено с рождения в супернатанте жидкости БАЛ младенцев, которые развивают БЛД [48].
Исследования по анализу генетических ассоциаций гена TNF-α весьма неоднозначны. Статистически значимая ассоциация полиморфизма данного гена с БЛД была представлена лишь в одной публикации. В данном исследовании N.A. Elhawary и соавт. (2013) сообщили, что -238 G > A полиморфизм оказывает существенное влияние на риск развития БЛД у недоношенных новорожденных, находящихся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ) [7]. В работе S.N.J. Kazzi и соавт. (2004) было отмечено, что А аллель TNF-α-238 может снижать риск и тяжесть БЛД [49]. В других исследованиях не обнаружено ассоциации между некоторыми однонуклеотидными полиморфизмами (ОНП) гена TNF-α с возникновением и тяжестью БЛД [50-52]. Подобные отрицательные результаты были получены и в исследованиях гена лимфотоксина-альфа (TNF-β) [49].
Выработка провоспалительных цитокинов TNFα, IL-1β и IL-8 частично регулируется противовоспалительным цитокином IL-10, а также глюкокортикоидами [53]. Однако у младенцев с БЛД был выявлен дефицит выработки IL-10, документированный определением его уровня последовательным БАЛ, проведенным в первые 96 ч жизни. Полагают, что это может усиливать хроническое легочное воспаление [54].
В упомянутом выше исследовании N. Ambalavanan и соавт. (2009) было показано, что у младенцев, развивших БЛД или умерших в неонатальном периоде, отмечался повышенный уровень IL-8, что сопровождалось относительным преобладанием Th2 цитокинов (IL-10, IL-6) над Th1 цитокинами (TNFβ) или Т-клеточными продуктами (RANTES), хотя некоторые цитокины Th1 (IL-1β, IFN-γ) также были ассоциированы с БЛД/смертельным исходом [38].
При анализе ассоциации БЛД с полиморфизмом генов других цитокинов и их рецепторов были получены интересные результаты. В исследовании T. Usuda и соавт. (2012) было обнаружено, что IL-6-634 полиморфизм ассоциирован с длительностью кислородотерапии у младенцев с ЭНМТ при рождении. Это свидетельствует о том, что IL-6-634 G аллель является отягчающим фактором БЛД. Однако не обнаружено статистически значимой ассоциации полиморфизма IL-6 с развитием БЛД [55].
При исследовании нескольких ОНП IL-18 (rs1946518, rs187238, rs360718, rs360717, rs795467, rs360721) M. Krueger и соавт. (2010) выявили, что данные генетические варианты не играют важной роли в развитии преждевременных родов, БЛД и других болезней легких у недоношенных детей [56].
Кроме того, не обнаружено статистически значимой ассоциации с БЛД при исследовании ОНП таких цитокинов, как IL-4, IL-10, IL-12 [8, 57, 58].
Семейство IL-1 состоит из IL-1α и IL-1β и специфического антагониста рецептора IL-1 (IL-1RA). Баланс между IL-1RA и IL-1 имеет большое значение как в процессах повреждения и воспаления, так и в нормальной физиологии тканей и органов. Ген IL-1RN, кодирующий IL-1RA, является полиморфным. Различные аллели связаны с производством этого белка на разных уровнях. Соотношение IL-1RA/IL-1β уменьшается у гомозигот аллеля 2 (IL-1 RN*2) гена IL-1RN, что приводит к длительному и более интенсивному воспалительному ответу. В работе B. C. Cakmak и соавт. (2012) было выяснено, что полиморфизм гена IL-1RN (генотип IL1-RN 2/2) может быть ассоциирован с развитием БЛД, влияя на баланс провоспалительных и противовоспалительных цитокинов [11].
Интерферон-γ является основным макрофаг-активирующим цитокином, а также он стимулирует нейтрофилы и натуральные киллеры (NK-клетки). IFN-γ и его мишени вносят существенный вклад в развитие индуцированного гипероксией поражения легких и БЛД. В исследовании G. Bokodi и соавт. (2006) была обнаружена ассоциация +874A генотипа IFN-γ с БЛД [8].
Исследование J. Floros и соавт. (2012) обнаружило 2 ОНП генов рецептора-1 IL-18 (IL-18R1) и добавочного протеина рецептора IL-18 (IL-18RAP), которые были ассоциированы с развитием БЛД среди пациентов афроамериканцев. Продукты этих генов необходимы для эффективной передачи сигнала от IL-18 и последующей активации путей ядерного фактора транскрипции (NF-κB) и митоген-активируемой протеинкиназы-8 (MAPK8) [12]. Следует отметить, что в этом исследовании, а также в работе M. Krueger и соавт. (2010) были получены данные об отсутствии ассоциации БЛД и полиморфизмов генов IL-18R1 и IL-18RAP среди белых американцев [12, 56].
Аномальный рост легких у детей с БЛД связывают не только с уменьшением площади поверхности и нарушением развития альвеол, но и с изменением легочного микроциркуляторного русла, нарушенным легочным ангиогенезом.
В патогенезе БЛД, согласно сосудистой теории, важную роль играет нарушение формирования новых кровеносных сосудов, которое в норме происходит путем прорастания эндотелиальных клеток из первичной сосудистой сети [59, 60].
На основании изучения животных моделей предполагается, что легочный ангиогенез, регулирующийся внеклеточными факторами роста, не просто сопровождает альвеологенез, но является обязательным и необходимым условием развития альвеол [61, 62]. Ангиогенный сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) - это стимулятор роста эндотелиальных клеток. Экспрессия VEGF, его изоформ и рецепторов (Flt-1, TIE-2) ответственна за активный ангиогенез, совпадая с его фазами. В легких недоношенных детей, умерших от БЛД, уменьшение количества легочных капилляров и альвеол сопровождалось значительно сниженной экспрессией данного ангиогенного медиатора и его рецепторов [63]. Исследование P. Kwinta и соавт. (2008) установило, что носительство аллеля Т гена -460 VEGF повышало риск развития БЛД на 9% по сравнению с базовым риском, рассчитанным для данного гестационного возраста, пола и продолжительности кислородотерапии [9]. K. Fujioka и соавт. (2014) определили, что у младенцев с генотипом -634 C > G VEGF обнаруживается более высокая подверженность БЛД [10].
Большой вклад в патогенез БЛД вносит аномальная активность фибробластов. Регуляция функции легочных фибробластов осуществляется цитокинами альвеолярных макрофагов, включая трансформирующий фактор роста β1 (TGF-β1).
Уровень данного цитокина, ответственного за половой диморфизм, увеличивающего деградацию внеклеточного матрикса, ингибирующего пролиферацию эпителиоцитов и являющегося важным регулятором воспалительного процесса в легких [53], повышен в БАЛ 4-дневных новорожденных, которые развивают БЛД [64]. Уровень TGF-β1 является маркером, с большой вероятностью предсказывающим кислородозависимость в домашних условиях у детей с БЛД [65]. Вместе с тем в публикации P. Kwinta и соавт. (2008) было сообщено, что частота всех полиморфизмов TGF-β1 была одинаковой в группе детей с БЛД и группе контроля [9]. Другие исследования так же не выявили статистически значимой ассоциации какого-либо полиморфизма гена TGF-β1 и БЛД [66].
Фактор, ингибирующий миграцию макрофагов (MIF), является провоспалительным цитокином и играет ключевую роль в иммунных и воспалительных реакциях. MIF индуцирует макрофагальную продукцию цитокинов и стимулирует пролиферацию Т-лимфоцитов [67]. Также MIF принимает участие в ангиогенезе [68, 69]. В легких MIF экспрессируется в альвеолярных макрофагах, бронхиальных эпителиальных клетках и клетках эндотелия. Было обнаружено, что уровень данного цитокина выше у недоношенных новорожденных с РДС [70, 71]. Вместе с тем в исследовании G. Prencipe и соавт. (2011) не получено статистически значимой ассоциации данного гена с БЛД [72].
Факторы роста фибробластов (FGF) играют важнейшую роль в различных этапах развития легких [73], их активность опосредуется тирозинкиназными рецепторами (FGFR1-4) [74]. Процесс септации альвеол совпадает с увеличением экспрессии FGFR3 и FGFR4 [75]. FGF2 замедляет синтез эластина и активность лизилоксидазы, тормозя эластогенез [76, 77]. Фактор роста кератиноцитов (FGF7) экспрессируется исключительно в клетках легочного интерстиция, в то время как его специфический рецептор FGFR2IIIb встречается только в клетках эпителия [78, 79]. Это означает, что FGF7 может быть вовлечен в процесс легочных мезенхимальноэпителиальных взаимодействий. В работе M. Rezvani и соавт. (2013) представлено исследование генных ассоциаций нескольких факторов роста фибробластов и их рецепторов: FGF2, FGF3, FGF7, FGFR2 и FGFR4, однако была обнаружена статистически значимая генная ассоциация с развитием БЛД только для гена FGFR4 [13].
Гены металлопротеиназ и их ингибиторов
Ключевыми эффекторами тканевого ремоделирования являются матриксные металлопротеиназы (ММP). ММР как полифункциональные белки способны денатурировать фибриллярные коллагены и активировать развитие фиброза.
Основными ингибиторами ММР являются их тканевые ингибиторы. Начальная деструкция коллагена определяется либо активностью ММP, либо снижением фоновой активности их ингибиторов. Как показало исследование И.В. Давыдовой и соавт. (2009), регуляция коллагенолитических процессов в легочной ткани у детей с БЛД определяется содержанием оксида азота (NO), супероксиддисмутазы (SOD) и FGF. Динамический анализ изменения содержания MMP-1, MMP-2, MMP-9 и их тканевого ингибитора у детей с БЛД разного возраста позволил выявить их максимальный сывороточный уровень у пациентов в возрасте 3-6 мес на фоне уменьшения частоты и тяжести эпизодов бронхиальной обструкции, отказа от дополнительной оксигенации у большинства больных. Это может свидетельствовать о продолжающемся активном фиброзе легочной ткани на этапе стихания клинических проявлений заболевания [80]. В работе А. Hadchouel и соавт. (2008) в качестве возможного нового регулятора развития альвеол была предложена MMP-16, также были представлены данные о том, что MMP-16-полиморфизмы (rs2664349, rs2664352), возможно, связаны с уменьшением риска развития БЛД у недоношенных новорожденных [81].
В исследовании M. Rezvani и соавт. (2013) среди 11 генотипированных полиморфизмов различных генов MMP (MMP-1, MMP-2, MMP-9, MMP-12, MMP-14, MMP-16) не было обнаружено БЛД-ассоциированных [13].
Гены антиоксидантов
Недоношенные дети особенно чувствительны к оксидантному стрессу из-за относительного дефицита в системе антиоксидантной защиты (АОЗ) и чрезмерного количества активных форм кислорода (АФК). Концентрация кислорода даже в воздухе является для них супрафизиологичной [82-84]. После своевременных родов такие ферменты, как SOD, каталаза (CAT) и глутатионпероксидазы выполняют защитную функцию против АФК. Однако при меньших сроках гестации активность этих ферментов в различных тканях и клетках недостаточна, так как созревание системы АОЗ происходит в III триместре беременности [85, 86].
Свободнорадикальное окисление белков обнаружено в трахеальных аспиратах на 1-6-й день у детей с развивающейся БЛД [87], при этом перекисное окисление липидов достигает пика на 5-й день [88]. Особенностью оксидативного стресса при БЛД является то, что АФК генерируются как за счет использования высоких концентраций кислорода во вдыхаемой смеси при ИВЛ, так и за счет их образования клетками, участвующими в процессе воспаления [82].
В свою очередь, АФК активируют NF-κB, который активирует гены, ответственные за синтез IL-1β, IL-8, TNF-α и других провоспалительных цитокинов. Это приводит к привлечению нейтрофилов и эскалации генерации АФК [89]. Последние стимулируют высвобождение MMP и повышают коллагеназную активность, что ведет к разрушению компонентов внеклеточного матрикса [90]. Одним из основных ростовых факторов, приводящих к фиброзу ткани легкого, является TGF-β, содержание которого в легких детей с БЛД повышено. Важно, что в неактивном состоянии этот фактор присутствует в достаточных количествах в ткани легких здоровых людей и способен активироваться свободными радикалами. Таким образом, АФК играют важную роль в инициации процессов фиброгенеза. Помимо перечисленных эффектов, АФК также ответственны за развитие бронхоспазма и вазоконстрикции, повышение проницаемости эпителия и эндотелия, усиление секреции слизи в дыхательных путях [91].
В исследовании C. Poggi и соавт. (2012) не было обнаружено статистически значимой ассоциации ОНП генов различных типов SOD и CAT (SOD1 - rs17880135, rs204732; SOD2 - rs4880, rs5746136; SOD3 - rs8192287, rs2536512, rs1799895; СAT - rs1001179, rs1049982, rs769217) [92].
В работе X. Wang и соавт. (2013) была описана нульмутация, приводящая к отсутствию генного продукта, гена мю-1-глутатион-S-трансферазы (GSTM1), а также обнаружена статистически значимая ассоциация данной мутации и БЛД. Однако это исследование не смогло подтвердить связь между нуль-мутацией гена тета-1-глутатион-S-трансферазы (GSTT1) и развитием БЛД [14]. Аналогичные результаты были получены в работе P. Karagianni и соавт. (2013) относительно изучения ассоциации полиморфизма гена пи-1глутатион-S-трансферазы (GSTP1) с развитием БЛД и тяжестью данного заболевания [93].
В российском исследовании Е.Б. Павлиновой (2011) проведен анализ частоты встречаемости полиморфных вариантов генов антиоксидантных ферментов SOD и глутатионцистеинлигазы (GCLC) у недоношенных детей из группы риска БЛД. У пациентов группы риска по развитию БЛД статистически значимо чаще регистрировались минорные аллели -129Т GCLC и -60Т SOD2. Прогностическая значимость способствующих формированию БЛД признаков была достоверно выше у недоношенных группы риска, имеющих гетерозиготное и гомозиготное носительство минорных аллелей гена GCLC.
В 50% случаев дети, развившие БЛД, имели гетерозиготный генотип 129 СТ GCLC (p<0,05), а полиморфный генотип 58 ТС SOD2 был диагностирован у 25% пациентов (p<0,05) [94].
Гены факторов врожденного иммунитета
Одним из основных свойств иммунной системы является способность к распознаванию чужеродных веществ и развитию ответных реакций, направленных на их уничтожение и элиминацию [95]. Toll-подобные рецепторы (TLR) относятся к большому суперсемейству трансмембранных сигнальных образ-распознающих рецепторов (PRR) I типа - рецепторов IL-1R/TLR. В настоящее время идентифицировано 10 типов TLR у человека и 13 типов у мышей [96, 97]. Согласно современным представлениям, TLR являются центральным элементом многоуровневой системы распознавания патоген-ассоциированных молекулярных структур (РАМР), возбуждение которой при инфицировании организма приводит к активации нескольких групп генов, участвующих в регуляции воспалительного процесса, и врожденных механизмов защиты от инфекционных агентов [98, 99]. Проведенные исследования показали, что семейство TLR человека организовано в 5 субсемейств: TLR2 (TLR1, TLR2, TLR6 и TLR10), TLR3, TLR4, TLR5, TLR7 (TLR7, TLR8 и TLR9). Субсемейство TLR2 (TLR1, TLR2, TLR6 и TLR10) участвует в распознавании липопептидов; TLR3 - в процессе узнавания (рекогниции) двуцепочечных РНК; TLR4 - во взаимодействии с липополисахаридами; TLR5 - в распознавании флагеллина; TLR7 (TLR7, TLR8 и TLR9) - в рекогниции внутриклеточно расположенных нуклеиновых кислот [100, 101].
В работе V. Sampath и соавт. (2011) было выявлено, что полиморфизм rs5744168 (g.1174C >T) TLR5 ассоциирован с формированием тяжелой БЛД [17]. В исследованиях P.M. Lavoie и соавт. (2012) и A.H. Winters и соавт. (2013) были получены данные о наличии связи полиморфизмов гена TLR-4 c БЛД [15, 16]. Кроме того, A.H. Winters и соавт. показали, что полиморфизмы других генов tollподобных рецепторов: TLR6 (rs5743827), TLR1 (rs3923647, rs4833095, rs5743580, rs5743594, rs5743595, rs5743611), TLR2 (rs1439164, rs3804099, rs4696480, rs62323856, rs7696323) - не имеют ассоциации с БЛД [16].
Маннозосвязывающий лектин (MBL) представляет собой коллагеновый белок, который играет важную роль во врожденном иммунитете. Недостаточность MBL может привести к развитию рецидивирующих инфекций вследствие нарушения опсонизации [102]. В исследовании В.С. Cakmak и соавт. (2012) была обнаружена статистически значимая взаимосвязь MBL-BB генотипа и БЛД. У всех пациентов, гомозиготных по аллелю B гена MBL, была диагностирована БЛД. Из этого следует, что MBL-BB генотип увеличивает риск БЛД (OR, 23,8, 95% Cl: 2,8-200,6, р<0,001). Также было выяснено, что генотип MBL-AA обеспечивает защиту от развития БЛД [11].
Гены белков сурфактанта
Белки сурфактанта являются представителями семейства коллектинов. Основными из них являются гидрофобные сурфактантные протеины SP-B, SP-C и гидрофильные SP-А, SP-D [103].
Сурфактантный протеин В (SP-B) представляет собой небольшой гидрофобной белок, состоящий из 79 аминокислот и образующий около 2% массы сурфактанта [104].
Данный белок связывается с фосфолипидами и направляется в ламеллярные тельца. Он способствует поверхностной адсорбции липидов и усиливает способность фосфолипидов сурфактанта снижать поверхностное натяжение в альвеолах [105]. Кроме того, SP-B необходим для формирования трубчатого миелина [106]. Кодируется данный белок геном SFTPВ. Частичное снижение SP-B у пациентов с БЛД ассоциируется с развитием дыхательной недостаточности во время легочного повреждения и инфекции [107]. Кроме того, описан врожденный дефицит SP-B, приводящий к фатальному РДС новорожденных [108].
Сурфактантный протеин С (SP-C) состоит из 35 аминокислот, является чрезвычайно гидрофобным белком; кодируется одним геном (SFTPC), который охватывает примерно 3 тыс. пар нуклеотидов на 8-й хромосоме человека.
SP-C стабилизирует организацию поверхностной пленки в альеволах [109].
Белки сурфактанта А и D (SP-А, SP-D) являются важными компонентами неспецифической защиты респираторного тракта [110-112]. В процессе ответа макроорганизма на внедрение инфекционных агентов SP-А и SP-D выполняют иммуномодулирующую роль, оказывая как провоспалительное, так и противовоспалительное действие. Свое влияние на клетки макроорганизма SP-A и SP-D реализуют через взаимодействие с рецепторами - C1qR, SP-R210, гликопротеином gp340, CD91, коингибиторным рецептором SIRP-a.
Взаимодействие белков сурфактанта SP-A, SP-D с рецептором SP-R210 макрофагов, гликопротеином gp340, CD91, C1qR сопровождается провоспалительным, а с SIRP-a - противовоспалительным эффектом. Установлено, что генетически обусловленное снижение концентрации SP-D сопровождается увеличением частоты острых респираторных вирусных инфекций у детей, в то же время избыток его коррелирует с аллергическими заболеваниями органов дыхания. Отсутствие SP-D в жидкости БАЛ увеличивает риск бактериальной колонизации верхних и нижних дыхательных путей и способствует возникновению бактериемии [111].
В современной литературе представлено несколько исследований по анализу генетических ассоциаций генов белков сурфактанта с БЛД. В 2 из них была найдена положительная ассоциация полиморфизмов генов SFTPB и SFTPD с развитием заболевания [19, 20]. В других работах, посвященных поиску ассоциаций между некоторыми полиморфизмами генов SFTPB, SFTPD, а также генов SFTPС, SFTPА, не получено положительных результатов [113-118].
Гены HLA
Главный комплекс гистосовместимости (MHC) представляет собой область генома или большое семейство генов, кодирующих определенные белки (антигены), находящиеся на мембранах практически всех клеток организма. У человека он находится в хромосоме 6 и называется HLA (human leykocyte antigens). Гены системы HLA подразделяются на 3 основных класса. К 1-му классу относятся локусы А, В, С (трансмембранные гликопротеины) и их серологически определяемые антигены. Антигены 1-го класса содержатся на всех ядросодержащих клетках, за исключением ранних эмбриональных и злокачественных, и обеспечивают взаимодействие между этими клетками. Они широко представлены на лимфоцитах, клетках эпителия, эндотелия и выступают в качестве рецепторов для чужеродных антигенов. Агент распознается Т-клеткой как чужеродный только после того, как образует комплекс с собственным антигеном [119].
У больных БЛД изучено распределение генов HLA региона первого (HLA-локусов А, B) и второго класса. Из второго класса изучены локусы DR, гены которых имеют ограниченную экспрессию, представлены только на В-лимфоцитах, макрофагах, активированных Т-лимфоцитах и осуществляют взаимодействие иммунокомпетентных клеток при развитии иммунного ответа [21, 22]. При изучении антигенов главного комплекса гистосовместимости HLA D.A. Clark и соавт. (1982) обнаружили, что только младенцы с антигеном HLA-A2 развивали БЛД [120]. Повышение частоты встречаемости других HLA-специфичностей (А28, В21, В22, В14, В17, В12, DRB1*09, DRB1*13) у больных БЛД было обнаружено в небольшом первом отечественном исследовании [121].
Установлена положительная ассоциация между развитием БЛД у недоношенных младенцев и определенными группами аллелей А (А28), B (В22) локусов, а также отрицательная с антигенами В16, В18, DRB1*11 локусов HLA-региона [22].
В исследовании G. Rocha и соавт. (2011) была обнаружена генная ассоциация с антигенами A*68, B*51, Сw*14, Cw*15, DRB1*01 локусов HLA-региона, что свидетельствует о вероятном влиянии генов главного комплекса гистосовместимости на формирование БЛД [21].
Другие гены
Ядерный фактор транскрипции NF-κB (nuclear factor-κB, ядерный фактор-"каппа-би") экспрессируется практически во всех клетках организма. Он играет важную роль в клеточной пролиферации, апоптозе, воспалительной и аутоиммунной реакциях, регулируя транскрипцию более 150 генов.
Активация инфекционными агентами TLR эпителиоцитов, макрофагов, нейтрофилов респираторного тракта индуцирует фактор транскрипции NF-κB. Кроме того, NF-κB регулирует клеточный ответ на оксидативный стресс [122-125]. Установлено, что наличие в лейкоцитах аспиратов из трахеи недоношенных детей активированного фактора NF-κB ассоциировано с повышенным риском развития БЛД [126], тяжелым течением РДС [127], длительностью ИВЛ, колонизацией респираторного тракта U. urealyticum [128]. Механизм действия лекарственных препаратов, применяемых у пациентов с БЛД (дексаметазон, азитромицин, NO, пентоксифиллин), связан с подавлением активности NF-kB [129-132]. В исследовании S. Ali и соавт. (2013) было обнаружено, что полиморфизм гена NFKBIA rs2233409 ассоциирован с формированием тяжелой БЛД, но не связан с возникновением преждевременных родов [28].
Недавно было установлено, что синтаза оксида азота 3 (NOS3), известная также как эндотелиальная синтаза оксида азота (eNOS), является важным регулятором постнатального ангиогенеза [133]. В настоящее время выделяют 3 синтазы оксида азота (NOS) - индуцибильную NOS (NOS2A), нейронную NOS (NOS1) и NOS3. Экспрессия двух последних увеличивается в ходе развития легких, и, повидимому, они играют определенную роль в морфогенезе ветвления бронхиального дерева [134]. Эксперименты по исследованию роста кровеносных сосудов в других тканях, включая опухоли, показали, что NO имеет мощное стимулирующее воздействие на ангиогенез [135]. В исследовании P. Vannemreddy и соавт. (2010) была обнаружена ассоциация варианта -786C гена NOS3 с БЛД и внутрижелудочковыми кровоизлияниями [23].
SPOCK2 (синонимы SPARC/остеонектин, CWCV и Kazalподобный протеогликан-2, тестикан-2) является членом тестикан-группы внеклеточного хондроитина и гепарансульфата протеогликана. Роль SPOCK2 в основном была изучена в центральной нервной системе [136, 137], однако было показано, что у мышей SPOCK2 экспрессируется в легких. Имеются данные, что в организме человека SPOCK2 обнаруживаются в тканях мозга, яичников, сетчатки, легких, простаты и почек [136]. Было обнаружено, что экспрессия SPOCK2 была низкой в каналикулярной и саккулярной стадиях раз- вития легких крысы и начинала значительно увеличиваться к началу альвеоляризации. У крыс наибольшая экспрессия тестикана-2 обнаруживалась на 18-е сутки жизни (т.е. при прекращении альвеоляризации) и оставалась высокой до 28-го дня жизни. Кроме того, было выявлено, что у экспериментальных крыс, подвергнутых гипероксии, экспрессия SPOCK2 также увеличивается [138]. Необходимы дальнейшие исследования для определения роли SPOCK2 в развитии легких. SPOCK2 взаимодействует с MMP-14 [139], чья ключевая роль в развитии легких была установлена ранее [140, 141]. Также SPOCK2 взаимодействует с MMP-16, роль которой в развитии БЛД описана выше [81]. A. Hadchouel и соавт. (2011) опубликовали результаты полногеномного исследования в 2 различных этнических группах. SPOCK2 был единственным БЛД-ассоциированных геном. В данной работе получены данные о нескольких ОНП, ассоциированных с БЛД. Статистически значимой явилась ассоциация полиморфизма rs1245560 среди финской популяции [27].
Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) является основным компонентом системы ренин-ангиотензин и присутствует на поверхности эндотелиальных и эпителиальных клеток в растворимой форме или в виде мембранно-связанного гликопротеина [142-144]. Данный фермент определяется практически во всех органах, но его высокие концентрации обнаруживаются в легких и почках [145, 146].
Известна роль АПФ и его продукта ангиотензина-II (AII) в процессе регулирования системного артериального давления [144, 145]. Проводились исследования, направленные на выявление роли АПФ и АII в развитии воспаления. Было показано, что AII активируют выработку TNF-α, IL-6 и моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 (MCP-1), тогда как ингибирование АПФ приводит к снижению клеточных воспалительных реакций [147-149]. Кроме того, АПФ и AII, повидимому, участвуют в ремоделировании легочной ткани.
Экспрессия АПФ была увеличена в стенках мелких легочных артерий у экспериментальных животных с гипоксической легочной гипертензией [150]. Повышение сывороточной концентрации AII - одна из причин легочной гипертензии при хронических заболеваниях легких, включая БЛД [151].
В современной литературе представлены 6 исследований по анализу генетических ассоциаций гена АПФ (ACE) с БЛД [29, 113, 152-155]. Однако только в одной работе была получена статистически значимая ассоциация с БЛД (генотип DD/DI) [29].
Импортин-13 (IPO13) является ядерным транспортным рецептором, который выступает посредником глюкокортикоидных рецепторов (ГР). В эпителиальных клетках дыхательных путей ингибирование экспрессии IPO13 блокирует противовоспалительное действие глюкокортикоидов. Генетические вариации IPO-13 были ассоциированы с улучшением чувствительности дыхательных путей к глюкокортикоидам у детей с бронхиальной астмой [156]. В исследовании D.M. Haas и соавт. (2013) обнаружено, что у новорожденных с любым вариантом аллеля полиморфизмов rs2428953 и rs2486014 IPO13 значительно снижается заболеваемость БЛД [26].
Аденозин - это нуклеозид, состоящий из аденина и рибозы, соединенных между собой β-N9-гликозидной связью.
Данный нуклеозид входит в состав некоторых ферментов, аденозинтрифосфата (АТФ), нуклеиновых кислот. В зависимости от рецепторных взаимодействий аденозин способен оказывать либо провоспалительные, либо противовоспалительные эффекты. Посредством рецептора А1 аденозин повышает секрецию слизи и активирует нейтрофилы и моноциты [157]. Рецептор аденозина А2А экспрессируется на воспалительных клетках, и его активация опосредует ингибиторные сигналы путем увеличения внутриклеточного цАМФ [158]. У экспериментальных мышей с дефицитом рецептора А2А отмечалось повышение выраженности воспалительных процессов в дыхательных путях [159, 160].
Активация А2В-рецептора, который экспрессируется на тучных клетках и гладкомышечных клетках дыхательных путей, имеет провоспалительный эффект [161]. В работе А. Kumral и соавт. (2012) исследовались генетические варианты рецепторов ADORA1 и ADORA2А. Была обнаружена статистически значимая ассоциация полиморфизма rs35320474 (2592 T / T, 2592 T / C) с развитием БЛД [25].
TIR-доменсодержащий адаптерный протеин (TIRAP; MyD88) - внутриклеточный адаптерный протеин, относящийся к группе TIR домен-содержащих белков, принимающих участие в передаче сигнала от TLR. Взаимодействие TLR-2, TLR-4 и TLR-6 с адаптерным протеином TIRAP приводит к индукции транскрипционного фактора активирующего протеина-1 (АР-1). Данный фактор, в свою очередь, играет важную роль в регуляции экспрессии генов, участвующих в процессах воспаления, иммунного ответа, неспецифической защиты респираторного тракта, а также ответственных за пролиферацию, дифференцировку, митотический цикл, апоптоз клеток, репарацию тканей организма [162]. В исследовании V. Sampath и соавт. (2011) было обнаружено, что полиморфизм rs8177374 (g.2054C>T) гена TIRAP ассоциирован с развитием БЛД [17].
Селектины - белки из семейства молекул клеточной адгезии. Селектины ответственны за роллинг (скольжение) лейкоцитов по поверхности активированных эндотелиальных клеток, пролонгирование контакта с сосудистой стенкой и увеличение влияния хемокинов на клетки. Таким образом, селектины обеспечивают миграцию иммунокомпетентных клеток в ткани [163]. Лейкоцитарный селектин (L-селектин) экспрессирован главным образом на лейкоцитах в качестве основного посредника роллинга; после стимуляции провоспалительными цитокинами он удаляется путем протеолитического расщепления [164]. Если провоцирующий фактор действует длительное время, то лейкоциты прочно фиксируются к эндотелиальным клеткам, активируя процесс воспаления. Было показано, что экспрессия L-селектина в клетках новорожденных по сравнению с взрослыми уменьшена [164]. P- и E-селектины присутствуют на эндотелиальных клетках в разное время и "вербуют" лейкоциты разных типов. В эндотелиальных клетках имеется внутренний запас P-селектина, который они могут мобилизовать, т.е. вывести на свою поверхность в течение буквально нескольких минут после начала инфекции. Следовательно, P-селектин способен привлекать лейкоциты, действующие на самых ранних стадиях иммунной защиты. Напротив, E-селектин синтезируется в эндотелиальных клетках лишь в том случае, когда в нем возникает необходимость, так что на его появление требуется значительно больше времени. Наиболее важную роль этот селектин, по-видимому, играет примерно через 4 часа после начала инфекции, затем его активность постепенно сходит на нет [164-166]. У пациентов с новой БЛД установлено повышение содержания Е-селектина в крови и трахеальном аспирате [165]. В исследовании L. Derzbach и соавт. (2013) было обнаружено, что полиморфизмы Е- и P-селектинов не ассоциированы с перинатальной заболеваемостью у новорожденных с низкой массой тела при рождении. Однако носители 213Ser аллеля L-селектина имели повышенный риск преждевременных родов и БЛД [24].
Таким образом, проблема БЛД как МФЗ является новой и малоизученной. Исследования данного заболевания с позиции молекулярной генетики лишь начинают свой путь.
Полученные на сегодняшний день результаты не позволяют однозначно утверждать о весомом вкладе какого-либо одного из исследованных генов в развитие БЛД. Вместе с тем результаты генетических исследований, представленные в обзоре, вносят определенный вклад в общую картину понимания наследственной компоненты данного заболевания и предопределяют направления будущих исследований, которые позволят понять эндогенные механизмы формирования болезни и, возможно, выделить молекулярные мишени фармакотерапии БЛД.
ЛИТЕРАТУРА
1. Классификация клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей. М. : Российское респираторное общество, 2009. 18 с.
2. URL: http://www.cdc.gov/genomics/hugenet/
3. Bandari V., Bizzaro M.J., Shetty A. et al. Familial and genetic susceptibility to major neonatal morbidities in preterm twins // Pediatrics. 2006. Vol. 117. P. 1901-1906.
4. Pascal M.L., Pham C., Jang K.L. Heritability of bronchopulmonary dysplasia, defined according to the consensus statement of the national institutes of health // Pediatrics. 2008. Vol. 122, N 3. P. 479-485.
5. Фрейдин М.Б., Брагина Е.Ю., Огородова Л.М. Генетика атопии: современное состояние // Вестн. ВОГиС. 2006. № 10. С. 492-503.
6. Генетика бронхолегочных заболеваний / под ред. В.П. Пузырева, Л.М. Огородовой. (Серия монографий Российского респираторного общества, гл. ред. Чучалин А.Г.). М. : Атмосфера, 2010. 160 с.
7. Elhawary N.A., Tayeb M.T., Abdel-Ghafar S. et al. TNF-238 polymorphism may predict bronchopulmonary dysplasia among preterm infants in the Egyptian population // Pediatr. Pulmonol. 2013. Vol. 48, N 7. P. 699-706.
8. Bokodi G., Derzbach L., Banyasz I. et al. Association of interferon gamma T+874A and interleukin 12 p40 promoter CTCTAA/GC polymorphism with the need for respiratory support and perinatal complications in low birthweight neonates // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2007. Vol. 92, N 1. P. 25-29.
9. Kwinta P., Miroslaw B.M., Zofia M. et al. Genetic risk factors of bronchopulmonary dysplasia // Pediatr. Res. 2008. Vol. 64, N 6. P. 682-688.
10. Fujioka K., Shibata A., Yokota T. Association of a vascular endothelial growth factor polymorphism with the development of bronchopulmonary dysplasia in Japanese premature newborns // Sci. Rep. 2014. Vol. 4, N 4459. P. 1-5.
11. Cakmak B.C., Calkavur S., Ozkinay F. et al. Association between bronchopulmonary dysplasia and MBL2 and IL1-RN polymorphisms // Pediatr. Int. (Official Journal of the Japan Pediatric Society). 2012. Vol. 54, N 6. P. 863-868.
12. Floros J., Londono D., Gordon D. et al. IL-18R1 and IL-18RAP SNPs may be associated with bronchopulmonary dysplasia in African-American infants // Pediatr. Res. 2012. Vol. 71, N 1. P. 107-114.
13. Rezvani M., Wilde J., Vitt P. et al. Association of a FGFR-4 gene polymorphism with bronchopulmonary dysplasia and neonatal respiratory distress // Dis. Markers. 2013. Vol. 35, N 6. P. 633-640.
14. Wang X., Li W., Liu W. et al. GSTM1 and GSTT1 gene polymorphisms as major risk factors for bronchopulmonary dysplasia in a Chinese Han population // Gene. 2013. Vol. 533, N 1. P. 48-51.
15. Lavoie P.M., Ladd M., Hirschfeld A.F. et al. Influence of common non-synonymous toll-like receptor 4 polymorphisms on bronchopulmonary dysplasia and prematurity in human infants // PLoS One. 2012. Vol. 7, N 2. P. 1-6.
16. Winters A.H., Levan T.D., Vogel S.N. et al. Single nucleotide polymorphism in toll-like receptor 6 is associated with a decreased risk for ureaplasma respiratory tract colonization and bronchopulmonary dysplasia in preterm infants // Pediatr. Infect. Dis. J. 2013. Vol. 32, N 8. P. 898-904.
17. Sampath V., Garland J.S., Le M. et al. A TLR5 (g.1174C?>?T) variant that encodes a stop codon (R392X) is associated with bronchopulmonary dysplasia // Pediatr. Pulmonol. 2011. Vol. 47. P. 460-468.
18. Hilgendorff A., Heidinger K., Pfeiffer A. et al. Association of polymorphisms in the mannose-binding lectin gene and pulmonary morbidity in preterm infants // Genes Immunity. 2007. Vol. 8, N 8. P. 671-677.
19. Rova M., Haataja R., Marttila R. et al. Data mining and multiparameter analysis of lung surfactant protein genes in bronchopulmonary dysplasia // Hum. Mol. Genet. 2004. Vol. 13, N 11. P. 1095-1104.
20. Hilgendorff A., Heidinger K., Bohnert A. et al. Association of polymorphisms in the human surfactant protein-D (SFTPD) gene and postnatal pulmonary adaptation in the preterm infant // Acta Paediatr. 2009. Vol. 98, N 1. P. 112-117.
21. Rocha G., Proenca E., Areias A. et al. HLA and bronchopulmonary dysplasia susceptibility: A pilot study // Dis. Markers. 2011. Vol. 31, N 4. P. 199-203.
22. Ахмадеева Э.Н., Панов П.В., Панова Л.Д., Куликова С.Н. Характеристика генов главного комплекса гистосовместимости и перинатального анамнеза у недоношенных с бронхолегочной дисплазией // Вестн. соврем. клин. мед. 2013. Т. 6, № 6. С. 14-19.
23. Vannemreddy P., Notarianni C., Yanamandra K. et al. Is an endothelial nitric oxide synthase gene mutation a risk factor in the origin of intraventricular hemorrhage? // Neurosurg. Focus. 2010. Vol. 28, N 1. P. 11.
24. Derzbach L., Bokodi G., Treszl A. et al. Selectin polymorphisms and perinatal morbidity in low-birthweight infants // Acta Paediatr. 2006. Vol. 95, N 10. P. 1213-1217.
25. Kumral A., Tuzun F., Yesilirmak D.C. et al. Genetic basis of apnoea of prematurity and caffeine treatment response: role of adenosine receptor polymorphisms: Genetic basis of apnoea of prematurity // Acta Paediatr. 2012. Vol. 101, N 7. P. 299-303.
26. Haas D.M., Dantzer J., Lehmann A.S. et al. The impact of glucocorticoid polymorphisms on markers of neonatal respiratory disease following antenatal betamethasone administration // Am. J. Obstet. Gynecol. 2013. Vol. 208, N 3. P. 215. e1-e6.
27. Hadchouel A., Durrmeyer X., Bouzigon E. et al. Identification of SPOCK2 as a susceptibility gene for bronchopulmonary dysplasia // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2011. Vol. 184. P. 1164-1170.
28. Ali S., Hirschfeld A.F., Mayer M.L. et al. Functional genetic variation in NFKBIA and susceptibility to childhood asthma, bronchiolitis, and bronchopulmonary dysplasia // J. Immunol. 2013. Vol. 190, N 8. P. 3949-3958.
29. Kazzi S.N.J., Quasney M.W. Deletion allele of angiotensinconverting enzyme is associated with increased risk and severity of bronchopulmonary dysplasia // J. Pediatr. 2005. Vol. 147. P. 818-822.
30. Ozdemir A., Brown M.A., Morgan W.J. Markers and mediators of inflammation in neonatal lung disease // Pediatr. Pulmonol. 1997. Vol. 23. P. 292-306.
31. Goodman R.B., Pugin J., Lee J.S., Matthay M.A. Cytokine-mediated inflammation in acute lung injury // Cytokine Growth Factor Rev. 2003. Vol. 14. P. 523-535.
32. Belperio J.A., Keane M.P., Lynch J.P. 3rd, Strieter R.M. The role of cytokines during the pathogenesis of ventilator-associated and ventilator-induced lung injury // Semin. Respir. Crit. Care Med. 2006. Vol. 27. P. 350-364.
33. Strieter R.M., Belperio J.A., Keane M.P. Cytokines in innate host defense in the lung // J. Clin. Invest. 2002. Vol. 109. P. 699-705.
34. Kotecha S., Wilson L., Wangoo A. et al. Increase in interleukin (IL)-1 beta and IL-6 in bronchoalveolar lavage fluid obtained from infants with chronic lung disease of prematurity // Pediatr. Res. 1996. Vol. 40. P. 250-256.
35. Baier R.J., Majid A., Parupia H. et al. CC chemokine concentrations increase in respiratory distress syndrome and correlate with development of bronchopulmonary dysplasia // Pediatr. Pulmonol. 2004. Vol. 37. P. 137-148.
36. Vento G., Capoluongo E., Matassa P.G. et al. Serum levels of seven cytokines in premature ventilated newborns: correlations with old and new forms of bronchopulmonary dysplasia // Intensive Care Med. 2006. Vol. 3. P. 723-730.
37. Viscardi R.M., Muhumuza C.K., Rodriguez A. et al. Inflammatory markers in intrauterine and fetal blood and cerebrospinal fluid compartments are associated with adverse pulmonary and neurologic outcomes in preterm infants // Pediatr. Res. 2004. Vol. 55. P. 1009-1017.
38. Ambalavanan N., Carlo W.A., D’Angio C.T. et al. Cytokines associated with bronchopulmonary dysplasia or death in extremely low birth weight infants // Pediatrics. 2009. Vol. 123, N 4. P. 1132-1141.
39. Lucey D.R., Clerici M., Shearer G.M. Type 1 and type 2 cytokine dysregulation in human infectious, neoplastic, and inflammatory diseases // Clin. Microbiol. Rev. 1996. Vol. 9. P. 532-562.
40. Gasparoni A., Ciardelli L., Avanzini A. et al. Age-related changes in intracellular TH1/TH2 cytokine production, immunoproliferative T lymphocyte response and natural killer cell activity in newborns, children and adults // Biol. Neonate. 2003. Vol. 84. P. 297-303.
41. Kotecha S., Chan B., Azam N. et al. Increase in interleukin-8 and soluble intercellular adhesion molecule-1 in bronchoalveolar lavage fluid from premature infants who develop chronic lung disease // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 1995. Vol. 72. P. 90-96.
42. Rozynski H.J. Bronchoalveolar interleukin-1β in infants on day 1 of life // South. Med. J. 1994. Vol. 87. P. 991-996.
43. Rindfleisch M.S., Hasday J.D., Taciak V. et al. Potential role of interleukin-1 in the development of bronchopulmonary dysplasia // J. Interferon Cytokine Res. 1996. Vol. 16. P. 365-373.
44. Murch S.H., MacDonald T.T., Wood C.B. et al. Tumour necrosis factor in the bronchoalveolar secretions of infants with the respiratory distress syndrome and the effect of dexamethasone treatment // Thorax. 1992. Vol. 47. P. 44-47.
45. Kovacs E.J., DiPietro L.A. Fibrogenic cytokines and connective tissue production // FASEB J. 1994. Vol. 8. P. 854-861.
46. Bagchi A., Viscardi R.M., Taciak V. et al. Increased activity of interleukin-6 but not tumor necrosis factor-α in lung lavage of premature infants is associated with the development of bronchopulmonary dysplasia // Pediatr. Res. 1994. Vol. 36. P. 244-252.
47. Tan N.D., Davidson D. Comparative differences and combined effects of interleukin-8, leukotriene B4, and platelet-activating factor on neutrophil chemotaxis of the newborn // Pediatr. Res. 1995. Vol. 38. P. 11-16.
48. Murch S.H., Costeloe K., Klein N.J. et al. Early production of macrophage inflammatory protein-1α occurs in respiratory distress syndrome and is associated with poor outcome // Pediatr. Res. 1996. Vol. 40. P. 490-497.
49. Kazzi S.N.J., Kim U.O. et al. Polymorphism of tumor necrosis factor-α and risk and severity of bronchopulmonary dysplasia among very low birth weight infants // Pediatrics. 2004. Vol. 114, N 2. P. 243-248.
50. Strassberg S.S., Cristea I.A., Qian D., Parton L.A. Single nucleotide polymorphisms of tumor necrosis factor-alpha and the susceptibility to bronchopulmonary dysplasia // Pediatr. Pulmonol. 2007. Vol. 42, N 1. P. 29-36.
51. Kazzi S.N.J., Tromp G., Quasney M.W., Buhimschi I.A. Haplotypes of tumor necrosis factor gene and tracheal aspirate fluid levels of tumor necrosis factor-alpha in preterm infants // Pediatr. Res. 2008. Vol. 64, N 2. P. 165-170.
52. Chauhan M., Bombell S., McGuire W. et al. Tumour necrosis factor (-308A) polymorphism in very preterm infants with bronchopulmonary dysplasia: a meta-analysis // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2009. Vol. 94. P. 257-259.
53. Кетлинский С. А., Симбирцев А. С. Цитокины. СПб. : Фолиант, 2008. С. 369-382.
54. Jones C.A., Cayabyab R.G., Kwong K.Y. et al. Undetectable interleukin (IL)-10 and persistent IL-8 expression early in hyaline membrane disease: a possible developmental basis for the predisposition to chronic lung inflammation in preterm newborns // Pediatr. Res. 1996. Vol. 39. P. 966-975.
55. Usuda T., Kobayashi T., Sakakibara S. et al. Interleukin-6 polymorphism and bronchopulmonary dysplasia risk in very low-birthweight infants // Pediatr. Int. 2012. Vol. 54. P. 471-475.
56. Krueger M., Heinzmann A., Mailaparambil B. et al. Polymorphisms of interleukin 18 in the genetics of preterm birth and bronchopulmonary dysplasia // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2011. Vol. 96, N 4. P. 299- 300.
57. Lin H.C., Su B.H., Chang J.S. et al. Nonassociation of interleukin 4 intron 3 and 590 promoter polymorphisms with bronchopulmonary dysplasia for ventilated preterm infants // Biol. Neonate. 2005. Vol. 87, N 3. P. 181-186.
58. Yanamandra K., Boggs P. et al. Interleukin-10-1082 G/A polymorphism and risk of death or bronchopulmonary dysplasia in ventilated very low birth weight infants // Pediatr. Pulmonol. 2005. Vol. 39. P. 426-432.
59. Thebaud B. Angiogenesis in lung development, injury and repair: Implications for chronic lung disease of prematurity // Neonatology. 2007. Vol. 91. P. 291-297.
60. Thebaud B., Abman S.H. Bronchopulmonary dysplasia: Where have all the vessels gone? Roles of angiogenic growth factors in chronic lung disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007. Vol. 175. P. 978-985.
61. Jakkula M., Le Cras T.D., Gebb S. et al. Inhibition of angiogenesis decreases alveolarization in the developing rat lung // Am. J. Physiol. 2000. Vol. 279. P. 600-607.
62. Thebaud B., Ladha F., Michelakis E.D. et al. Vascular endothelial growth factor gene therapy increases survival, promotes lung angiogenesis, and prevents alveolar damage in hyperoxia-induced lung injury: Evidence that angiogenesis participates in alveolarization // Circulation. 2005. Vol. 112. P. 2477-2486.
63. Bhatt A.J., Pryhuber G.S., Huyck H. et al. Disrupted pulmonary vasculature and decreased vascular endothelial growth factor, Flt-1, and TIE-2 in human infants dying with bronchopulmonary dysplasia // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. Vol. 164. P. 1971-1980.
64. Kotecha S., Wangoo A., Silverman M. et al. Increase in the concentration of transforming growth factor β1 in bronchoalveolar lavage fluid before development of chronic lung disease of prematurity // J. Pediatr. 1996. Vol. 128. P. 464-469.
65. Lecart C., Cayabyab R., Buckley S. et al. Bioactive transforming growth factor-beta in the lungs of extremely low birthweight neonates predicts the need for home oxygen supplementation // Biol. Neonate. 2000. Vol. 77. P. 217-223.
66. Gauldie J., Galt T., Bonniaud P. et al. Transfer of the active form of transforming growth factor-β1 gene to newborn rat lung induces changes consistent with bronchopulmonary dysplasia // Am. J. Pathol. 2003. Vol. 163, N 6. P. 2575-2584.
67. Calandra T., Roger T. Macrophage migration inhibitory factor: a regulator of innate immunity // Nat. Rev. Immunol. 2003. Vol. 3. P. 791-800.
68. Kim H.R., Park M.K., Cho M.L. et al. Macrophage migration inhibitory factor upregulates angiogenic factors and correlates with clinical measures in rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. 2007. Vol. 34. P. 927-936
69. Xu X., Wang B., Ye C. et al. Overexpression of macrophage migration inhibitory factor induces angiogenesis in human breast cancer // Cancer Lett. 2008. Vol. 261. P. 147-157.
70. Donnelly S.C., Haslett C., Reid P.T. et al. Regulatory role for macrophage migration inhibitory factor in acute respiratory distress syndrome // Nat. Med. 1997. Vol. 3. P. 320-323.
71. Lai K.N., Leung J.C., Metz C.N. et al. Role for macrophage migration inhibitory factor in acute respiratory distress syndrome // J. Pathol. 2003. Vol. 199. P. 496-508.
72. Prencipe G., Аuriti С., Inglese R. et al. A Polymorphism in the macrophage migration inhibitory factor promoter is associated with bronchopulmonary dysplasia // Pediatr. Res. 2011. Vol. 69, N 2. P. 142-147.
73. Warburton D., Bellusci S. The molecular genetics of lung morphogenesis and injury repair // Paediatr. Respir. Rev. 2004. Vol. 5. P. 283-287.
74. Itoh N. The Fgf families in humans, mice, and zebrafish: their evolutional processes and roles in development, metabolism, and disease // Biol. Pharm. Bull. 2007. Vol. 30. P. 1819-1825.
75. Powell P.P., Wang C.C., Horinouchi H. et al. Differential expression of fibroblast growth factor receptors 1 to 4 and ligand genes in late fetal and early postnatal rat lung // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1998. Vol. 19. P. 563-572.
76. Rich C.B., Fontanilla M.R., Nugent M., Foster J.A. Basic fibroblast growth factor decreases elastin gene transcription through an AP1/cAMPresponse element hybrid site in the distal promoter // J. Biol. Chem. 1999. Vol. 274. P. 33433-33439.
77. Feres-Filho E.J., Menassa G.B., Trackman P.C. Regulation of lysyl oxidase by basic fibroblast growth factor in osteoblastic MC3T3-E1 cells // J. Biol. Chem. 1996. Vol. 271. P. 6411-6416.
78. Aaronson S.A., Bottaro D.P., Miki T. et al. Keratinocyte growth factor. A fibroblast growth factor family member with unusual target cell specificity // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1991. Vol. 638. P. 62-77.
79. Orr-Urtreger A., Bedford M.T., Burakova T. et al. Developmental localization of the splicing alternatives of fibroblast growth factor receptor-2 (FGFR2) // Dev. Biol. 1993. Vol. 158. P. 475-486.
80. Давыдова И.В., Яцык Г.В., Бершова Т.В. и др. Матриксные металлопротеиназы как маркеры формирования бронхолегочной дисплазии у детей // Пульмонология. 2009. № 4. С. 80-84.
81. Hadchouel A., Decobert F., Franco-Montoya M.-L. et al. Matrix metalloproteinase gene polymorphisms and bronchopulmonary dysplasia: identification of MMP16 as a new player in lung development // PLoS One. 2008. Vol. 3, N 9. Article ID e3188.
82. Buhimschi I.A., Buhimschi C.S., Pupkin M., Weiner C.P. Beneficial impact of term labor: nonenzymatic antioxidant reserve in the human fetus // Am. J. Obstet. Gynecol. 2003. Vol. 189. P. 181-188.
83. Frank L. Development of the antioxidant defenses in fetal life // Semin. Fetal Neonatal Med. 1998. Vol. 3. P. 173-182.
84. Frank L. Antioxidants, nutrition, and bronchopulmonary dysplasia // Clin. Perinatol. 1992. Vol. 19. P. 541-562.
85. Saugstad O.D. Bronchopulmonary dysplasia and oxidative stress: are we closer to an understanding of the pathogenesis of BPD? // Acta Paediatr. 1997. Vol. 86. P. 1277-1282.
86. Saugstad O.D.: Oxidative stress in the newborn - a 30 years perspective // Biol. Neonate. 2005. Vol. 88, N 3. P. 228-236.
87. Varsila E., Pesonen E., Andersson S. Early protein oxidation in the neonatal lung is related to development of chronic lung disease // Acta Paediatr. 1995. Vol. 84. P. 1296-1299.
88. Varsila E., Pitkanen O., Hallman M., Andersson S. Immaturitydependent free radical activity in premature infants // Pediatr. Res. 1994. Vol. 36. P. 55-59.
89. Johnston C.J., Wright T.W., Reed C.K., Finkelstein J.N. Comparison of adult and newborn pulmonary cytokine mRNA expression after hyperoxia // Exp. Lung Res. 1997. Vol. 23. P. 537-552.
90. Saugstad O.D. Bronchopumonary dysplasia-oxidative stress and antioxidants // Semin. Neonatol. 2003. Vol. 8. P. 39-49.
91. Dani C., Cecchi A., Bertini G. Role of oxidative stress as physiopathologic factor in the preterm infant // Minerva Pediatr. 2004. Vol. 56. P. 381-394.
92. Poggi C., Giusti B. et al. Genetic polymorphisms of antioxidant enzymes in preterm infants // J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2012. Vol. 25, N 4. P. 131-134.
93. Karagianni P., Rallis D., Fidani L. Glutathion-S-Transferase P1 polymorphisms association with broncopulmonary dysplasia in preterm infants // Hippokratia. 2013. Vol. 17, N 4. P. 363-367.
94. Павлинова Е.Б. Анализ полиморфизма генов ферментов антиокисдантной системы у недоношенных новорожденных из группы риска по формированию бронхолегочной дисплазии // Вопр. диагностики в педиатрии. 2011. Т. 3, № 5. С. 14-19.
95. Clark R., Kupper T. Old meets new: the interaction between innate and adaptive immunity // J. Invest. Dermatol. 2005. Vol. 125, N 4. P. 629-637.
96. Wakefield D., Gray P., Chang J. et al. The role of PAMPs and DAMPs in the pathogenesis of acute and recurrent anterior uveitis // Br. J. Ophthalmol. 2010. Vol. 94, N 3. P. 271-274.
97. Trinchieri G., Sher A. Cooperation of Toll-like receptor signals in innate immune defense // Nat. Rev. Immunol. 2007. Vol. 7, N 3. P. 179-190.
98. Akira S. Pathogen recognition by innate immunity and its signaling // Proc. Jpn Acad. Ser. B. Phys. Biol. Sci. 2009. Vol. 85, N 4. P. 143-156.
99. Blasius A.L., Beutler B. Intracellular Toll-like receptors // Immunity. 2010. Vol. 32, N 3. P. 305-315.
100. Beutler B. TLR4 as the mammalian endotoxin sensor // Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2002. Vol. 270. P. 109-120.
101. Roach J.C., Glusman G., Rowen L. et al. The evolution of vertebrate Toll-like receptors // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2005. Vol. 102, N 27. P. 9577-9582.
102. Kilpatrick D.C. Mannan-binding lectin: Clinical significance and applications // Biochim. Biophys. Acta. 2002. Vol. 1572. P. 401-413.
103. LeVine A.M., Jobe A.H. The Surfactant System // Kendig’s Disorders of the Pespiratory Tract in Children. 7th ed. Elsevier, 2006. P. 17-22.
104. Whitsett J.A., Weaver T.E. Hydrophobic surfactant proteins in lung function and disease // N. Engl. J. Med. 2002. Vol. 347. P. 2141- 2148.
105. Weaver T.E., Conkright J.J. Function of surfactant proteins B and C // Annu. Rev. Physiol. 2001. Vol. 63. P. 555-578.
106. Rudiger M., Kolleck I., Putz G. et al. Plasmalogens effectively reduce the surface tension of surfactant-like phospholipid mixtures // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 1998. Vol. 274. P. 143-148.
107. Ballard P.L., Gonzales L.W., Godinez R.I. et al. Surfactant composition and function in a primate model of infant chronic lung disease: effects of inhaled nitric oxide // Pediatr. Res. 2006. Vol. 59, N 1. P. 157-162.
108. Овсянников Д.Ю., Беляшова М.А., Крушельницкий А. А. Врожденный дефицит белков сурфактанта // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2014. Т. 1, № 3. С. 80-90.
109. Curstedt T., Johansson J., Persson P. et al. Hydrophobic surfactantassociated polypeptides. SP-C is a lipopeptide with two palmitoylated cysteine residues, whereas SP-B lacks covalently linked fatty acyl groups // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1990. Vol. 87. P. 2985-2989.
110. Тюменцева Е.С., Петрова И.В. Анализ полиморфизма генов, ассоциированных с развитием у детей комбинированного аллергического поражения различных органов и систем // Вопр. диагностики в педиатрии. 2011. Т. 3, № 3. С. 21-26.
111. Абатуров А.Е. Опсонирующая сеть протеинов системы неспецифической защиты респираторного тракта. Коллектины: белки сурфактанта (ч. 2) // Здоровье ребенка. 2011. № 2. С. 125-129.
112. Беляева И.А., Давыдова И.В. Роль генетических факторов в формировании бронхолегочной дисплазии у детей // Вопр. диагностики в педиатрии. 2012. Т. 4. № 5. С. 5-9.
113. Ryckman K.K., Dagle J.M., Kelsey K. et al. Genetic associations of surfactant protein D and angiotensin-converting enzyme with lung disease in preterm neonates // J. Perinatol. 2012. Vol. 32, N 5. P. 349-355.
114. Pavlovic J., Papagaroufalis C., Xanthou M. et al. Genetic variants of surfactant proteins A, B, C, and D in bronchopulmonary dysplasia // Dis. Markers. 2006. Vol. 22, N 5-6. P. 277-291.
115. Cai B., Chang L., Li W. Association of surfactant protein B gene polymorphisms (C/A-18, C/T1580, intron 4 and A/G9306) and haplotypes with bronchopulmonary dysplasia in Chinese Han population // J. Huazhong Univ. Sci. Technol. Med. Sci. 2013. Vol. 33, N 3. P. 323-328.
116. Makri V., Hospes B., Stoll-Becker S., et al. Polymorphisms of surfactant protein B encoding gene: modifiers of the course of neonatal respiratory distress syndrome? // Eur. J. Pediatr. 2002. Vol. 161, N 11. P. 604-608.
117. Lahti M., Marttila R., Hallman M. Surfactant protein C gene variation in the Finnish population - association with perinatal respiratory disease // Eur. J. Hum. Genet. 2004. Vol. 12, N 4. P. 312-320.
118. Weber B., Borkhardt A., Stoll-Becker S. et al. Polymorphisms of surfactant protein A genes and the risk of bronchopulmonary dysplasia in preterm infants // Turk. J. Pediatr. 2000. Vol. 42, N 3. P. 181-185.
119. Nepom G.T. The major histocompatibility complex // Harrison’s Principles of Internal Medicine. 17th ed. / A.S. Fauci, E. Braunwald, D.L. Kasper et al. N.Y. : The McGraw-Hill Companies, 2008. P. 2045-2053.
120. Clark D.A., Pincus L.G., Oliphant M. et al. HLA-A2 and chronic lung disease in neonates // JAMA. 1982. Vol. 248. P. 1868.
121. Панова Л.Д., Ахмадеева Э.Н., Панов П.В. и др. Факторы риска формирования бронхолегочной диспалзии у недоношенных младенцев с респираторной патологией // Материалы I Международного конгресса по перинатальной медицине. М., 2011. 129 с.
122. Perkins N.D. Integrating cell-signalling pathways with NF-κB and IKK function // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2007. Vol. 8, N 1. P. 49-62.
123. Hoffmann A., Natoli G., Ghosh G. Transcriptional regulation via the NF-κB signaling module // Oncogene. 2006. Vol. 25, N 51. P. 6706-6716.
124. Chen L.F., Greene W.C. Shaping the nuclear action of NF-κB // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2004. Vol. 5, N 5. P. 392-401.
125. Saugstad O.D. Update on oxygen radical disease in neonatology // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2001. Vol. 13, N 2. P. 147-153.
126. Bourbia A., Cruz M.A., Rozycki H.J. NF-κB in tracheal lavage fluid from intubated premature infants: association with inflammation, oxygen, and outcome // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2006. Vol. 91, N 1. P. 36-39.
127. Cao L., Liu C., Cai B., et al. Nuclear factor-κ B expression in alveolar macrophages of mechanically ventilated neonates with respiratory distress syndrome // Biol. Neonate. 2004. Vol. 86, N 2. P. 116-123.
128. Cheah F.C., Winterbourn C.C., Darlow B.A. et al. Nuclear factor κB activation in pulmonary leukocytes from infants with hyaline membrane disease: associations with chorioamnionitis and Ureaplasma urealyticum colonization // Pediatr. Res. 2005. Vol. 57, N 5. Pt 1. P. 616-623.
129. Haddad J.J., Land S.C., Tarnow-Mordi W.O. et al. Immunopharmacological potential of selective phosphodiesterase inhibition. II. Evidence for the involvement of an inhibitory-κB/nuclear factor-κB-sensitive pathway in alveolar epithelial cells // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002. Vol. 300, N 2. P. 567-576.
130. Aghai Z., Kumar S., Farhath S. et al. Dexamethasone suppresses expression of nuclear factor-κB in the cells of tracheobronchial lavage fluid in premature neonates with respiratory distress // Pediatr. Res. 2006. Vol. 59, N 6. P. 811-815.
131. Aghai Z.H., Kode A., Saslow J.G. et al. Azithromycin suppresses activation of nuclear factor-κ B and synthesis of pro-inflammatory cytokines in tracheal aspirate cells from premature infants // Pediatr. Res. 2007. Vol. 62, N 4. P. 483-488.
132. Wright C.J., Agboke F., Chen F. et al. Nitric oxide inhibits hyperoxia-induced NF-κB activation in neonatal pulmonary microvascular endothelial cells // Pediatr. Res. 2010. Vol. 68, N 6. P. 484-489.
133. Aicher A., Heeschen C., Mildner-Rihm C. et al.: Essential role of endothelial nitric oxide synthase for mobilization of stem and progenitor cells // Nat. Med. 2003. Vol. 9. P. 1370.
134. Young S.L., Evans K., Eu J.P. Nitric oxide modulates branching morphogenesis in fetal rat lung explants // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2002. Vol. 282. P. 379.
135. Ziche M., Morbidelli L., Choudhuri R. et al. Nitric oxide synthase lies downstream from vascular endothelial growth factor-induced but not basic fibroblast growth factor-induced angiogenesis // J. Clin. Invest. 1997. Vol. 99. P. 2625.
136. Vannahme C., Schubel S., Herud M. et al. Molecular cloning of testican-2: defining a novel calcium-binding proteoglycan family expressed in brain // J. Neurochem. 1999. Vol. 73. P. 12-20.
137. Schnepp A., Komp Lindgren P., Hulsmann H. et al. Mouse testican-2. Expression, glycosylation, and effects on neurite outgrowth // J. Biol. Chem. 2005. Vol. 280. P. 11274-11280.
138. Boucherat O., Franco-Montoya M.L., Thibault C. et al. Gene expression profiling in lung fibroblasts reveals new players in alveolarization // Physiol. Genomics. 2007. Vol. 32. P. 128-141.
139. Nakada M., Yamada A., Takino T. et al. Suppression of membranetype 1 matrix metalloproteinase (MMP)-mediated MMP-2 activation and tumor invasion by testican 3 and its splicing variant gene product // Cancer Res. 2001. Vol. 61. P. 8896-8902.
140. Atkinson J.J., Holmbeck K., Yamada S. et al. Membrane-type 1 matrix metalloproteinase is required for normal alveolar development // Dev. Dyn. 2005. Vol. 232. P. 1079-1090.
141. Boucherat O., Bourbon J.R., Barlier-Mur A.M. et al. Differential expression of matrix metalloproteinases and inhibitors in developing rat lung mesenchymal and epithelial cells // Pediatr. Res. 2007. Vol. 62. P. 20-25.
142. Peach M. Renin-angiotensin system: biochemistry and mechanism of action // Physiol. Rev. 1977. Vol. 57. P. 313-370.
143. Reid I.A., Morris B.J., Ganong W.F. The renin-angiotensin system // Annu. Rev. Physiol. 1978. Vol. 40. P. 377-410.
144. Rohatgi P.K. Serum angiotensin converting enzyme in pulmonary disease // Lung. 1982. Vol. 160. P. 287-301.
145. Campbell D.J., Habener J. Angiotensinogen gene is expressed and differentially regulated in multiple tissues of the rat // J. Clin. Invest. 1986. Vol. 78. P. 31-39.
146. Deschepper C.F., Mellon S.H., Cumin F. et al. Analysis by immunocytochemistry and in situ hybridization of renin and its mRNA in kidney, testis, adrenal, and pituitary of the rat // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1986. Vol. 83. P. 7552-7556.
147. Ruiz-Ortega M., Ruperez M., Lorenzo O. et al. Angiotensin II regulates the synthesis of proinflammatory cytokines and chemokines in the kidney // Kidney Int. Suppl. 2002. Vol. 82. P. 12-22.
148. Guba M., Steinbauer M., Buchner M. et al. Differential effects of short-term ace-and AT1-receptor inhibition on postischemic injury and leukocyte adherence in vivo and in vitro // Shock. 2000. Vol. 13. P. 190-196.
149. Brull D.J., Sanders J., Rumley A. et al. Impact of angiotensin converting enzyme inhibition on post-coronary artery bypass interleukin 6 release // Heart. 2002. Vol. 87. P. 252-255.
150. Morrell N.W., Atochina E.N., Morris K.G. et al. Angiotensin converting enzyme expression is increased in small pulmonary arteries of rats with hypoxia-induced pulmonary hypertension // J. Clin. Invest. 1995. Vol. 96. P. 1823-1833.
151. Овсянников Д.Ю., Зайцева Н.О., Шокин А.А. и др. Осложнения бронхолегочной дисплазии: легочная гипертензия и легочное сердце // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2014. Т. 1, № 4. С 5-13.
152. Spiegler J., Gilhaus A., Konig I.R. et al. Polymorphisms in the Renin-Angiotensin system and outcome of very-low-birth-weight infants // Neonatology. 2010. Vol. 97, N 1. P. 1.
153. Ince D.A., Atac F.B., Ozkiraz S. et al. The role of plasminogen activator inhibitor-1 and angiotensin-converting enzyme gene polymorphisms in bronchopulmonary dysplasia // Gen. Test. Mol. Biomarkers. 2010. Vol. 14, N 5. P. 643-647.
154. Plunkett A., Agbeko R.S., Li K. et al. Angiotensin-converting enzyme D allele does not influence susceptibility to acute hypoxic respiratory failure in children // Intensive Care Med. 2008. Vol. 34, N 12. P. 2279-2283.
155. Yanamandra K., Loggins J., Baier R.J. The Angiotensin converting enzyme insertion/deletion polymorphism is not associated with an increased risk of death or bronchopulmonary dysplasia in ventilated very low birth weight infants // BMC Pediatrics. 2004. Vol. 4, N 1. P. 26.
156. Raby B.A., Van Steen K., Lasky-Su J., et al. Importin-13 genetic variation is associated with improved airway responsiveness in childhood asthma // Respir. Res. 2009. Vol. 20, N 10. P. 67.
157. Cronstein B.N., Levin R.I., Philips M. et al. Neutrophil adherence to endothelium is enhanced via adenosine a1 receptors and inhibited via adenosine a2 receptors // J. Immunol. 1992. Vol. 148. P. 2201-2206.
158. Kim S.H., Kim Y.K., Park H.W. et al. Adenosine deaminase and adenosine receptor polymorphisms in aspirin-intolerant asthma // Respir. Med. 2009. Vol. 103. P. 356-363.
159. Nadeem A., Fan M., Ansari H.R. et al. Enhanced airway reactivity and inflammation in a2a adenosine receptor-deficient allergic mice // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2007. Vol. 292. P. 1335-1344.
160. Fozard J.R., Ellis K.M., Villela Dantas M.F. et al. Effects of cgs 21680, a selective adenosine a2a receptor agonist, on allergic airways inflammation in the rat // Eur. J. Pharmacol. 2002. Vol. 438. P. 183-188.
161. Mustafa S.J., Nadeem A., Fan M. et al. Effect of a specific and selective a(2b) adenosine receptor antagonist on adenosine agonist amp and allergen-induced airway responsiveness and cellular influx in a mouse model of asthma // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007. Vol. 320. P. 1246-1251.
162. Fitzgerald K.A., Palsson-McDermott E.M., Bowie A.G. et al. Mal (MyD88-adapter-like) is required for Toll-like receptor-4 signal transduction // Nature. 2001. Vol. 413, N 6851. P. 78-83.
163. Kansas G.S. Selectins and their ligands: current concepts and controversies // Blood. 1996. Vol. 88. P. 3259-3287.
164. Kim S.K., Keeney S.E., Alpard S.K., Schmalstieg F.C. Comparison of L-selectin and CD11b on neutrophils of adults and neonates during the first month of life // Pediatr. Res. 2003. Vol. 53. P. 132-136.
165. Kim B.I., Lee H.E., Choi C.W. et al. Increase in cord blood soluble E-selectin and tracheal aspirate neutrophils at birth and the development of new bronchopulmonary dysplasia // J. Perinat. Med. 2004. Vol. 32. P. 282-287.
166. Lorant D.E., Li W., Tabatabaei N. et al. P-selectin expression by endothelial cells is decreased in neonatal rats and human premature infants // Blood. 1999. Vol. 94. P. 600-609.