Эпидемиологическая и клинико-генетическая характеристика атрезии пищевода (обзор литературы)
РезюмеАктуальность. Атрезия пищевода (АП) и/или трахеоэзофагеальный свищ (ТЭС) являются относительно часто встречающимися пороками развития (1 на 3500 родов). Результаты исследований, проведенных на близнецах и родственниках, свидетельствуют о том, что генетические факторы не играют ключевой роли. Однако есть конкретные нозологические формы, при которых развитие данной мальформации, несомненно, имеет связь с генетическими факторами, что подтверждается недавним обнаружением не менее трех отдельных генов, вносящих вклад в этиологию АП: N-MYC (при синдроме Фейнгольда), SOX2 [при AEG-синдроме (анофтальм-эзофагогенитальном синдроме, anophthalmia-oesophageal-genital syndrome)] и CHD7 (при синдроме CHARGE).
Цель: рассмотреть эпидемиологические и клинико-генетические характеристики АП. Настоящая работа представляет собой обзор, анализирующий накопленные знания о генетике и эпидемиологии различных синдромов и ассоциаций, в состав которых входят АП/ТЭС.
Результаты. В настоящем обзоре были проанализировано более 15 зарубежных источников, в которых представлены современные знания об этиологии, эпидемиологии и о фенотипических проявлениях состояний с АП.
Выводы. Совершенствование наших знаний генетических этиологических факторов АП/ТЭС, скорее всего, найдет применение в последующих эпидемиологических исследованиях. Одна из целей эпидемиологических исследований в данной сфере - определение географических или временных тенденций частоты возникновения АП/ТЭС при рождении, чтобы получить представление о потенциальных внешних факторах, ведущих к развитию данной патологии.
Ключевые слова:врожденные пороки развития, атрезия пищевода, эпидемиология, частота
Неонатология: новости, мнения, обучение. 2015. № 4. С. 60-67.
Атрезия пищевода (АП) - врожденный порок развития верхних отделов пищеварительного тракта, характеризуемый нарушением непрерывности пищевода, что приводит к непроходимости желудочно-кишечного тракта.
АП является наиболее частым врожденным пороком развития пищевода, она составляет примерно 30% всех случаев атрезий пищеварительного тракта. Первое документированное описание АП, подтвержденное патологоанатомическим исследованием, было сделано в 1696 г. Томасом Гибсоном. Следующий известный случай порока, причем в сочетании с атрезией анального отверстия, описан Томасом Хиллом спустя почти 150 лет в 1840 г. (цит. по Lewis Spitz). В обширной группе врожденных пороков развития АП занимает особое место, поскольку является тяжелым, не совместимым с жизнью пороком, требующим срочного оперативного лечения. Снижение смертности, наблюдаемое в последние два десятилетия, связано со многими факторами: ранняя хирургическая коррекция, современные хирургические материалы и техники, эффективность анестезии, интенсивной терапии, искусственной вентиляции в неонатальном периоде, правильно организованное питание, применение антибиотиков. Смертность в настоящее время обусловлена сопутствующими тяжелыми, угрожающими жизни аномалиями. Однако, несмотря на высокую эффективность хирургического лечения, нередко встречаются послеоперационные осложнения со стороны пищеварительной и дыхательной систем, что отражается на качестве жизни пациентов.
В происхождении порока предполагается участие как генетических, так и средовых факторов. В последние годы предпринимаются попытки найти гены, ответственные за развитие данного порока, а также внешние факторы, способствующие появлению порока. Однако до сих пор этиология порока остается неясной - данные по эпидемиологии порока противоречивы. В настоящем обзоре представлены современные знания об этиологии, эпидемиологии и фенотипических проявлениях состояний с АП.
Эмбриология атрезии пищевода
В эмбриогенезе пищевод, трахея и бронхи развиваются из единого общего зачатка - переднего отдела первичной кишки (глоточная кишка), которая формируется на 2-3-й неделе жизни зародыша. К концу 4-й недели глоточная кишка разделяется продольной перегородкой на 2 трубки: переднюю - дыхательную и заднюю - пищеводную. Таким образом, зачатки пищевода закладываются уже на 1-м месяце внутриутробной жизни. Механизм, лежащий в основе формирования порока развития трахеи и пищевода, еще до конца неясен.
Однако многочисленные экспериментальные исследования позволили сделать детальный анализ стадий нарушенного органогенеза. Сопоставление с нормальным развитием позволило выявить ключевые процессы, приводящие к нарушению эмбриогенеза [1]. В настоящее время существуют 3 основные теории, объясняющие механизм образования дефекта развития пищевода [2-7]. Первая теория основана на том, что от первичной пищеварительной трубки происходит выпячивание трахеального дивертикула, который впоследствии быстро растет в каудальном направлении и формирует трахею. При этом сама пищеварительная трубка дает дальнейшее развитие пищеводу. В контексте данного механизма эмбрионального развития трахеопищеводные пороки - результат неправильного роста трахеи [1]. Согласно другой теории, развитие пищевода и трахеи происходит в результате формирования в первичной пищеварительной трубке мезенхимальной перегородки во фронтальной плоскости, которая отделяет пищевод дорзально, а трахею - вентрально, начиная с дистального конца первичной пищеварительной трубки к ее проксимальному концу. Нарушение данного процесса приводит к трахеопищеводным порокам развития. Третья теория объединяет элементы двух первых и предполагает, что быстрый рост трахеального дивертикула происходит вместе с мезенхимальной перегородкой первичной пищеварительной трубки, отделяя трахею от пищевода. В отличие от предыдущих теорий при данном механизме эмбрионального развития причина АП обусловлена потерей части ранее сформировавшейся первичной пищеварительной трубки в результате регрессивных процессов по отношению к основной части эмбриона [8-11]. Ценную информацию для понимания процессов развития порока может дать изучение синдромальных случаев с АП с известными генетическими нарушениями, лежащими в их основе.
В связи с этим требуется дальнейшее изучение проблемы для более детального объяснения патогенеза врожденных аномалий пищевода.
Классификация атрезии пищевода
Первая классификация АП была предложена E.C. Vogt. В основу этой классификации положен принцип локализации дефекта, наличия или отсутствия трахеопищеводного свища и пространственное соотношение атрезии со свищом. Классификация была опубликована в 1929 г. впоследствии была модифицирована R.E. Gross в 1953 г. Таким образом, в настоящее время используются 2 варианта классификации аномалий пищевода. Согласно этим классификациям выделяют 5 клинических вариантов врожденных пороков развития пищевода:
1. АП с дистальным трахеопищеводным свищом (IIIb по Vogt и тип С по Gross) составляет около 86% всех случаев порока. Это самый частый вариант порока, при котором проксимальная часть пищевода расширена и слепо заканчивается в верхней части средостения на уровне III-IV грудных позвонков. Дистальный отдел пищевода, который тоньше и у_же, входит в заднюю стенку трахеи. Расстояние между слепым концом пищевода и дистальным трахеопищеводным свищом варьирует.
2. Изолированная АП без свища (II по Vogt и тип А по Gross) встречается в 7% всех случаев. При этой форме проксимальный и дистальный концы пищевода слепо заканчиваются без связи с трахеей. Проксимальный сегмент имеет утолщенные стенки и заканчивается на уровне II грудного позвонка. Дистальный конец короткий и заканчивается над диафрагмой.
3. Трахеопищеводный свищ без атрезии, или Н-тип (по Gross тип E), составляет 4%. Свищевой ход соединяет интактные пищевод и трахею чаще всего на уровне нижней части шейного отдела. Иногда может быть и даже 3 фистулы.
4. АП с проксимальным трахеопищеводным свищом (III по Vogt и тип B по Gross). Это редкая форма порока, составляющая примерно 2% всей группы АП.
5. АП с проксимальным и дистальным трахеопищеводными свищами (IIIa по Vogt и D по Gross) не превышает 1%. Во многих случаях эта аномалия диагностируется как проксимальная форма атрезии и дистальная фистула.
Данная классификация, основанная на знании анатомических вариантов врожденной аномалии пищевода, важна для планирования организационных мероприятий и формирования стратегии оказания медицинской помощи (неонатальной, хирургической, педиатрической).
Помимо этой классификации выделяют изолированные и неизолированные формы АП. В первом случае у больного имеется только АП, во втором случае она сочетается с другими врожденными аномалиями [12]. Сопутствующие аномалии встречаются примерно в половине всех случаев АП. Предполагается, что широкий спектр аномалий обусловлен нарушением ранних этапов эмбриогенеза и может быть связан с нарушением регуляции одного из ключевых генов, участвующих в эмбриональном развитии, - гена SHH (sonic hedgehog) [4, 13]. De Jong и соавт. предложили выделять синдромальные (АП входит в состав известных генетических синдромов) и несиндромальные формы [4]. Независимо от типа классификации анатомические варианты порока для изолированных и сочетанных форм распределяются следующим образом. У большинства пациентов (78-91,8%) АП сочетается с дистальным трахеопищеводным свищом (ТПС). Меньшая часть пациентов имеют только атрезию (5-13%), только фистулу (2,4-6,5%), атрезию с проксимальным свищом (0,4-5,7%) или атрезию с проксимальным и дистальным свищами (0,1-2,6%) [14].
Эпидемиология атрезии пищевода
Эпидемиологические характеристики врожденных пороков развития важны для изучения закономерностей их распространения, зависимости от различных демографических факторов (например, расовая принадлежность, пол пораженного, возраст матери и др.), что, в свою очередь, позволяет выявить факторы риска и причины данной аномалии.
Для оценки частоты порока проведено много исследований в разных странах и в различных популяциях. В 2012 г. были опубликованы данные 18 стран - участниц международного регистра ICBDSR (International Clearinghouse for Birth Defects Surveillance and Research) [15]. По данным 18 программ, общая частота АП составила 2,44 (95% CI, 2,35-2,53) на 10 000 родов, при этом диапазон колебаний частоты АП между программами варьировал от 1,77 до 3,68 на 10 000 родов. Полученные результаты соответствуют таковым более раннего исследования АП по 9 программам ICBDSR, где распространенность составила 2,56 на 10 000 родов с 1965 по 1989 г. [16]. Согласно данным 23 европейских регистров за 1997-2006 гг., частота порока находится почти на том же уровне и составляет 2,46 на 10 000, по данным 23 реестров этого проекта с 1997 по 2006 г. [17]. Частота АП в США, по материалам Американской государственной сети по профилактике врожденных пороков развития (U.S. National Birth Defects Prevention Network), составила 2,12 на 10 000 родов среди 14 входящих в ее состав программ с 2004 по 2006 г.
В среднем по результатам многочисленных исследований порок встречается с частотой 2,0-4,0 на 10 000 рождений, или 1 случай на 2500-4500 рождений [2, 8, 18-24]. Имеющиеся данные указывают на отсутствие динамики АП в различных странах с течением времени, т.е. частота порока остается относительно стабильной в течение времени. Однако показаны географические, этнические различия в частоте порока, наблюдаются вариации даже в пределах одной страны. Так, в работе [25] Rankin и соавт. показали, что частота АП колеблется от 0,7 до 3,2 на 10 000 рождений в 5 регионах Великобритании, в юго-восточной области Ирландии частота составила 0,51 на 10 000, в то время как в другой области (графства Корк и Керри) частота АП составила 3,27 на 10 000. В США выявлены различия в уровнях АП в разных штатах: 2,24/10 000 в Гавайях [28], 2,33 в Техасе [26], 2,82 в Калифорнии [28]. Одной из возможных причин выявленных отличий может быть различный этнический состав популяций. Например, более низкие частоты порока отмечаются среди латиноамериканцев и афроамериканцев [29]. Выраженные различия отмечаются и между европейскими странами: 1,83/10 000 в Исландии, 2,96 во Франции и 3,13 в Объединенном Королевстве Великобритании [30].
По данным EUROCAT, общая частота АП со свищом и без него (Q39.0 и Q39.1 по МКБ-10) за 2001-2012 гг. составила 2,36 на 10 000 с учетом случаев порока у элиминированных плодов и 2,19 на 10 000 без их учета. При этом размах колебаний составил от 0,58 в одной из областей Ирландии до 3,99 в Страсбурге (Франция) [44].
Более высокие показатели распространенности на самом деле могут отражать истинно повышенную частоту АП. На оценку частоты порока могут влиять развитие и широкое применение в последние десятилетия прена- тальной диагностики [3]. Все это указывает на необходимость оценки региональных показателей частот пороков развития, изучения их динамики во времени, что важно для прогнозирования профилактических мероприятий и объема медицинской помощи детям с врожденными пороками развития.
Этиология атрезии пищевода
Несмотря на большое число исследований, посвященных изучению этиологии порока, до настоящего времени нет окончательного ответа на этот вопрос. Роль и степень влияния генетических факторов в происхождении порока изучаются, как известно, с помощью семейных исследований и проведения формального генетического анализа.
В большинстве случаев АП встречается спорадически, однако описаны и семейные случаи. Dennis и соавт. описали семью, в которой АП была у мальчика, у его матери и у сестры матери [31, 32]. Kiesewetter и Bower (1980) описали семью, где были поражены отец и дочь. Warren и соавт. (1979) [33] провели семейный анализ 79 пациентов, которым проводилось хирургическое лечение АП/ТЭС с 1947 по 1959 г. Из 130 сибсов пробандов аналогичный порок выявлен только в 1 случае. У 15 пробандов родились 28 детей. АП/ТЭС была обнаружена также у одного ребенка. Van Staey и соавт. (1984) [34], по данным литературы, выявили 76 семейных случаев АП и 2 собственных наблюдения повторных случаев порока в 33 родословных. Pletcher и соавт. (1991) [35] описали 2 семьи, в одной из них у матери и у дочери была АП с ТЭС, а у сына только АП. В другой семье у одного здорового мужчины в двух браках были дети с АП/ТЭС. McMullen и соавт. [36] изучали родственников I степени родства 140 пациентов с АП/ТЭС. Согласно результатам их исследования, риск развития пороков у детей и у сибсов пациентов составляет 2-3 и 1,4% соответственно. Показано также, что АП/ТЭС чаще встречаются среди близнецов [2, 21, 22]. В исследовании А. Bankier и соавт. (1991) (37) частота близнецовых пар среди больных АП/ТЭС составила 7% по сравнению с ожидаемой популяционной частотой близнецовых пар, равной 2,3%. На основании данных международного регистра ВПР Clearinghouse, показано, что из 92 видов внутренних пороков развития 39 форм, включая АП, чаще встречаются у близнецов [38]. Относительный риск развития АП/ТЭС у близнецов по сравнению с детьми, рожденными в результате одноплодной беременности, составил 2,56 (доверительный интервал 95%, 2,01-3,25). A.C. Schulz и соавт. (2012) [39] описали 9 новых пар близнецов с АП и впервые провели близнецовые исследования по АП, используя собственные и литературные данные. Всего было выявлено 330 пар близнецов с АП. Уровень конкордантности для монозиготных пар составил 50 и 26% для дизиготных пар, что указывает на вклад генетических факторов в происхождение изолированной АП. Таким образом, все имеющиеся данные указывают на то, что изолированные формы порока, скорее всего, имеют мультифакториальную природу.
Ценную информацию для понимания причин и механизмов развития порока может дать изучение случаев АП с известными генетическими нарушениями, лежащими в их основе. В основном такие случаи касаются неизолированных форм АП, при которых атрезиия сочетается с другими пороками развития. К настоящему времени описано более 55 различных хромосомных аномалий, выявленных у таких больных. Нарушения в числе или структуре хромосом встречаются у 6-10% больных с АП, причем наиболее частыми являются трисомии. Чаще всего (в 25% случаев) АП встречается при трисомии 18 (синдром Эдвардса), только в 1-2% случаев при трисомии 21 (синдром Дауна) и в редких случаях при трисомии 13 (синдром Патау). Выявлено, что при трисомии 18 отмечается снижение или нарушение регуляции синтеза холестерина. В свою очередь, в экспериментальных исследованиях показано, что снижение синтеза холестерина влияет на SHH (sonic hedgehog) сигнальный путь, вызывая формирование различных дефектов, в том числе передней кишки [40]. При анализе случаев АП, обусловленных структурными хромосомными аномалиями (делеции и микроделеции), обнаружено, что в делетированных участках находятся гены, которые, как показано в исследованиях на экспериментальных животных, могут влиять на развитие пищевода. Особенно интересны случаи интерстициальной делеции 17q22-q23. Этот регион содержит гены NOG и RARα - аналоги генов у мышей, которые, как было показано в эксперименте, вовлечены в этиологию АП [41].
Известно, что АП встречается и при наследственных синдромах, имеющих генную природу. В последние годы гены для этих заболеваний были идентифицированы.
Один из генов, который может играть роль в этиологии и патогенезе АП, - ген MYCN, локализованный на 2q24.1.
Белковый продукт этого гена находится в ядре и участвует в регуляции транскрипции, в процессах дифференциации и морфогенеза. Мутации в этом гене характерны для аутосомно-доминантного синдрома Фейнгольда, описание которого приведено ниже. Около 30-40% больных с этим синдромом имеют АП. Мутации в гене CHD7, кодирующем фермент хеликазу, выявляются у 60% пациентов с CHARGEсиндромом. Ген CHD7 функционирует в раннем эмбриогенезе и вовлечен в регуляцию генной экспрессии. Мутации в гене SOX2, участвующем в активации других генов, выявлены при синдроме анофтальмии, АП и аномалий половых органов [40]. Известно, что в 10-30% случаев АП служит симптомом VATER- или VACTERL-ассоциации. У таких пациентов выявляются мутации FANCB, PTEN или ZIC3 генов.
Таким образом, данные современной эмбриологии, молекулярной генетики и других фундаментальных исследований помогают идентифицировать механизмы, играющие роль в этиологии и патогенезе аномалий пищевода. Безусловно, приведенные выше данные нуждаются в дальнейшем изучении, но они могут существенно влиять на определение направления исследований по изучению причин изолированных форм АП.
Наряду с наследственными факторами изучается влияние средовых факторов на риск развития аномалий пищевода. В результате популяционных исследований и исследований "случай-контроль" получены сведения, указывающие на возможность влияния материнских факторов. Показано, что риск АП выше для потомства женщин старшего возраста и для первых родов [42]. При ретроспективных исследованиях выявлены случаи рождения детей с АП у женщин, принимавших во время беременности гормональные препараты (эстрогены), метимазол, подвергавшихся воздействию гербицидов и инсектицидов [43]. Таким образом, исследования различных воздействий во время беременности и риска АП выявляют их взаимосвязь, однако объяснить механизмы их участия в происхождении порока еще не удается. В рамках мультифакториальной этиологии порока необходимо дальнейшее изучение взаимодействий различных средовых факторов и взаимодействий средовых факторов и генотипов, как матери так и плода.
Клиническая характеристика атрезии пищевода
Одна из самых важных клинических особенностей трахеопищеводных пороков состоит в том, что, как уже отмечалось выше, примерно в половине случаев они сочетаются с другими врожденными аномалиями, что в значительной степени влияет на тактику лечения и прогноз болезни. Помимо высокой частоты сопутствующих аномалий их проявления и степень выраженности у разных пациентов различны, что также влияет на клинический прогноз. Интересно, что у пациентов с АП без ТПС частота сопутствующей патологии составляет 65%, а у пациентов с АП и ТПС сопутствующая патология встречается только в 10% случаев [8, 22, 45, 48]. В целом структура сопутствующей АП патологии выглядит следующим образом: пороки сердечно-сосудистой системы составляют 23%, пороки костно-мышечной системы - 18%, пороки пищеварительной системы - 16%, пороки мочеполовой системы - 15%, аномалии головы и шеи - 10%, медиастинальные аномалии - 8% и другие пороки - около 10% [46]. По данным литературы, у каждого 10-го пациента с АП имеется синдром генной или хромосомной этиологии или ассоциации, представляющие собой сочетания пороков развития, встречающиеся достоверно чаще, чем случайные комбинации.
Ниже представлены описания заболеваний, для которых характерно присутствие АП..
VACTERL-ассоциация. Одним из самых частых состояний в структуре неизолированных форм АП является VACTERL-ассоциация. VACTERL-ассоциация (V - аномалии позвоночника, A - пороки ануса, C - пороки сердца, T - аномалии трахеи, E - аномалии пищевода, R - аномалии почек, L - аномалии конечностей) диагностируется в том случае, если у пациента встречаются 3 и более из вышеперечисленных аномалий. Впервые название было предложено Quan и Smith в 1972 г. [47]. Изначально акроним выглядел, как VATER, где буква "R" обозначала radial dysplasia - дисплазию лучевой кости. Впоследствии в состав ассоциации были включены пороки развития сердца и почек, а акроним превратился в VACTERL [48].
В литературе до сих пор используются оба термина, что отражает проблему четкого определения клинических характеристик ассоциации. Среди опубликованных работ, посвященных VACTERL-ассоциации, мало статей, где клинические фенотипы пациентов четко определены, что связано с различиями диагностических критериев, а также с возможностью включения случаев с другой патологией, но перекрывающейся клинической картиной. Например, синдромы Фейнгольда, Таунса-Брокса, Паллистера-Холла и другие синдромы по фенотипическим проявлениям отчасти перекрываются с фенотипом VACTERL-ассоциации, однако не всегда проводится дифференциальная диагностика, особенно при проведении эпидемиологических исследований. Поскольку критерии включения пороков в VACTERL-ассоциацию в разных исследованиях варьируют, частота состояния колеблется от 1 на 10 000 до 1 на 40 000 новорожденных. 90% случаев встречаются спорадически. До настоящего времени окончательно не объяснено сосуществование различных пороков в пределах данной ассоциации. Согласно существующим гипотезам, причинами могут быть генетические и эпигенетические факторы, а также средовые факторы, действующие до или в период органогенеза.
Основными проявлениями VACTERL-ассоциации являются аномалии позвоночника (в 60-80% случаев), включающие нарушения сегментации, формы позвонков и, как следствие, формирование врожденного сколиоза. В 55-90% встречается неперфорированный анус, в некоторых случаях сочетающийся с аномалиями половых органов и мочевыводящих путей. Пороки сердца встречаются в 40-80% случаев и варьируют от тяжелых жизнеугрожающих пороков до легких форм внутриутробных пороков сердца. От 50 до 80% больных имеют аномалии пищевода и пороки развития почек в виде агенезии, подковообразной почки, поликистоза или дисплазии почек; аномалии конечностей (чаще дефекты лучевой кости) представлены в 40-50%.
У пациентов могут встречаться и другие аномалии, не входящие в основной симптомокомплекс, что наряду с различной выраженностью симптомов затрудняет диагностику заболевания. Природа заболевания до сих пор неизвестна, но предполагается мультифакториальное наследование с участием как генетических, так и средовых факторов.
Большинство случаев встречаются спорадически.
CHARGE-синдром. CHARGE-синдром включает колобому, порок сердца, атрезию хоан, задержку роста, гипоплазию половых органов и аномалии развития ушных раковин. Хотя АП/ТЭС и не является основным компонентом синдрома, она встречается примерно у 10% пациентов с данным синдромом [49]. Недавно у 12/19 лиц с синдромом CHARGE были обнаружены мутации или делеции целого гена CHD7, относящегося к семейству генов, кодирующих синтез ДНКсвязывающих белков - хромодомен хеликаз (chromodomain helicase DNA binding proteins) [50]. Белки с хромодоменом играют роль в эпигенетической регуляции функции гетерохроматина и экспрессии эухроматических генов. Предполагается, что одна из функций заключается в препятствии выходу хроматинового волокна из эпигенетического состояния [51]. М. Jongmans и соавт. (2005) [52] при анализе мутаций гена CHD7 у 109 больных с проявлениями CHARGE-синдрома выявили мутации у 69 пациентов, из них у 17% имелась АП [52]. Исследования взаимоотношений между генотипом и фенотипом помогут пролить свет на связь гена CHD7 с синдромом CHARGE.
Синдром Фейнгольда (окуло-дигито-эзофагодуоденальный синдром) характеризуется аномалиями развития пальцев, микроцефалией, лицевыми дизморфиями, атрезиями пищеварительного тракта и нарушением умственного развития. Самые частые признаки синдрома - аномалии развития пальцев. Брахимезофалангия (укорочение средних фаланг) II и V пальца рук и клинодактилия мизинца встречаются в 100% случаев, также распространена гипоплазия большого пальца. Синдактилия II-III пальца ног описана у 97% пациентов. Лицевые аномалии включают короткие глазные щели (73%) и микрогнатию (32%). Микроцефалия встречается в большинстве случаев синдрома (89%) и является причиной нарушения умственного развития. Атрезии пищеварительного тракта описаны у 55% больных, причем наиболее частая форма - АП (32%). Тип наследования синдрома аутосомно-доминантный. Примерно в 60% случаи синдрома носят семейный характер, остальные представляют собой свежие мутации. Причиной синдрома Фейнгольда является мутация гена MYCN, локализованного на коротком плече хромосомы 2 (2p24.1).
Микрофтальм-эзофагогенитальный синдром (AEGсиндром). Сочетание микро-/анофтальмии с аномалиями развития половых органов и АП считается редкой патологией. В медицинской литературе описано менее 20 случаев данного заболевания [53, 54]. Синдромальная форма микрофтальмии характеризуется сложной глазной патологией (микрофтальмия, поражение глазного нерва и глазного тракта). Кроме того, при этом синдроме встречаются поражения мозга, судороги, нарушение психомоторного развития, сенсоневральная потеря слуха, АП. У больных с этим синдромом выявлены мутации с потерей функции в гене SOX2 [55]. Роль гена SOX2 в патогенезе АП/ТЭС еще предстоит определить.
Множественные атрезии желудочно-кишечного тракта (multiple gastro-intestinal atresias, MGIA). В литературе встречаются описания случаев летальных исходов вследствие множественных атрезий желудочно-кишечного тракта (АП, тонкой кишки и желчевыделительной системы) [56-58]. Кровное родство родителей и развитие патологии у сибсов в таких семьях свидетельствуют об аутосомно-рецессивном типе наследования. В настоящее время картирование генов еще не проводилось. Эта патология, по-видимому, отличается от синдрома множественных наследственных атрезий кишечника (syndrome of hereditary multiple intestinal atresias или HMIA), не затрагивающего пищевод. Тип наследования HMIA также считается аутосомно-рецессивным [59]. У пациентов с HMIA наблюдаются септальные атрезии и неполное разделение сегментов, заканчивающихся слепо, в желудке и толстой кишке.
Атрезия пищевода при хромосомных аномалиях. Как уже упоминалось выше, АП встречаются при хромосомных синдромах, таких, как синдром Дауна (трисомия 21), синдром Патау (трисомия 13) и синдром Эдвардса (трисомия 18).
В ряде случаев выявляются структурные нарушения хромосом, включая 22q11, 17q22q23.3, 16q24 и др. [60]. Некоторые выявленные делеции представляют интерес, поскольку делетированные участки включают гены, которые рассматриваются как гены-кандидаты, принимающие участие в развитии АП (NOG, TBX4, FOXF1). Современные молекулярно-цитогенетические технологии выявили микродупликации и микроделеции в группе пациентов с АП, что обеспечивает новые возможности в выявлении участков генома, связанных с развитием врожденных аномалий.
Заключение
Анализ литературы свидетельствует о широком клиническом полиморфизме и генетической гетерогенности состояний с АП. Несмотря на большое число проведенных исследований, причина развития порока до сих пор точно неизвестна. Вместе с тем комплексные исследования, направленные на решение теоретических и практических проблем АП с использованием различных подходов, включая клинико-генетические и эпидемиологические подходы, а также современные молекулярно-генетические технологии для анализа клинических данных и результатов экспериментальных работ, позволят приблизиться к пониманию этиологии и механизмов формирования АП.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Ioannides A., Copp A. Embryology of oesophageal atresia. Semin Pediatr Surg. 2009; Vol. 18: 2-11.
2. Seo J., Kim Do Y., Kim A.R., Kim D.Y. et al. An 18-year experience of tracheoesophageal fistula and esophageal atresia. Korean J Pediatr. 2010; Vol. 53: 705-10.
3. Felix J.F., de Jong E.M., Torfs C.P., de Klein A. et al. Genetic and environmental factors in the etiology of esophageal atresia and/or tracheoesophageal fistula: an overview of the current concepts. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2009; Vol. 85: 747-54.
4. de Jong E.M., Felix J.F., de Klein A., Tibboel D. Etiology of esophageal atresia and tracheoesophageal fistula: "mind the gap". Curr Gastroenterol Rep. 2010; Vol. 12: 215-22.
5. Brunner H.G., van Bokhoven H. Genetic players in esophageal atresia and tracheoesophageal fistula. Curr Opin Genet Dev. 2005; Vol. 15: 341-7.
6. Shaw-Smith C. Genetic factors in esophageal atresia, tracheoesophageal fistula and the VACTERL association: roles for FOXF1 and the 16q24.1 FOX transcription factor gene cluster, and review of the literature. Eur J Med Genet. 2010; Vol. 53: 6-13.
7. El-Gohary Y., Gittes G.K., Tovar J.A. Congenital anomalies of the esophagus. Semin Pediatr Surg. 2010; Vol. 19: 186-93.
8. Spitz L. Oesophageal atresia. Orphanet J Rare Dis. 2007; Vol. 2: 24.
9. Mortell A.E., Azizkhan R.G. Esophageal atresia repair with thoracotomy: the Cincinnati contemporary experience. Semin Pediatr Surg. 2009; Vol. 18: 12-9.
10. Spitz L. Esophageal atresia. Lessons I have learned in a 40-year experience. J Pediatr Surg. 2006; Vol. 41: 1635-40.
11. Kovesi T., Rubin S. Long-term complications of congenital esophageal atresia and/or tracheoesophageal fistula. Chest. 2004; Vol. 126: 915-25.
12. Genevieve D., de Pontual L., Amiel J., Sarnacki S. et al. An overview of isolated and syndromic oesophageal atresia. Clin Genet. 2007; Vol. 71: 392-9.
13. Keckler S.J., St Peter S.D., Valusek P.A. et al. VACTERL anomalies in patients with esophageal atresia: an updated delineation of the spectrum and review of the literature. Pediatr Surg Int. 2007; Vol. 23: 309-13.
14. Bax K.N., Roskott A.M., van der Zee D.C. Esophageal atresia without distal tracheoesophageal fistula: high incidence of proximal fistula. J Pediatr Surg. 2008; Vol. 43: 522-25.
15. Nassar N., Leoncini E., Amar E. et al. Prevalence of esophageal atresia among 18 International birth defects surveillance programs. Birth Defects Res (Part A). 2012; Vol. 94: 893-9.
16. Robert E., Mutchinick O., Mastroiacovo P. et al. An international collaborative study of the epidemiology of esophageal atresia or stenosis. Reprod Toxicol. 1993; Vol. 7: 405-21.
17. Pedersen R.N., Calzolari E., Husby S., Garne E.; EUROCAT Working group. Oesophageal atresia: prevalence, prenatal diagnosis and associated anomalies in 23 European regions. Arch Dis Child. 2012; Vol. 97 (3): 227-32.
18. Nakayana D.K. Congenital abnormalities of the esophagus. Principles of Pediatric Surgery. 2nd ed. / eds J.A. O’Neill Jr., J.L. Grosfeld, E.W. Foukalsrud, A.G. Coran et al. St Louis, MO : Mosby, 2003: 385-94.
19. Kovesi T., Rubin S. Long-term complications of congenital esophageal atresia and/or tracheoesophageal fistula. Chest. 2004; Vol. 126: 915-25.
20. Grosfeld J.L., Ladd A.P. Anomalias congenitas. Cirurgia PediatricaCondutas clinicas e cirurgicas / eds A.C.S. Silva, R.M. Pereira, P.F.M. Pinheiro. Rio de Janeiro : Guanabara Koogan, 2005. P. 291-298.
21. Spitz L. Esophageal atresia and tracheoesophageal malformations. Pediatrics Surgery / eds K.W. Ashcraft, G.W. Holcomb, J.P. Murphy. Philadelphia : Saunders, 2005: 352-70.
22. Holland A.J., Fitzgerald D.A. Oesophageal atresia and tracheooesophageal fistula: current management strategies and complications. Paediatr Respir Rev. 2010; Vol. 11: 100-6; quiz 106-107.
23. Shaw-Smith C. Genetic factors in esophageal atresia, tracheoesophageal fistula and the VACTERL association: roles for FOXF1 and the 16q24.1 FOX transcription factor gene cluster, and review of the literature. Eur J Med Genet. 2010; Vol. 53: 6-13.
24. Sfeir R., Michaud L., Salleron J., Gottrand F. Epidemiology of esophageal atresia. Dis Esophagus. 2013; Vol. 26 (4): 354-5.
25. Rankin J., Pattenden S., Abramsky L., Boyd P. et al. Prevalence of congenital anomalies in five British regions, 1991-99. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2005; Vol. 90 (5): F374-9.
26. Forrester M.B., Merz R.D. Epidemiology of oesophageal atresia and tracho-oesophageal fistula in Hawaii, 1986-2000. Public Health. 2005; Vol. 119: 483-8.
27. Ethen M.K., Canfield M.A. Impact of including elective pregnancy terminations before 20 weeks gestation on birth defects rates. Teratology. 2002; Vol. 66, suppl. 1: S32-5.
28. Torfs C.P., Curry C.J., Bateson T.F. Population-based study of tracheoesophageal fistula and esophageal atresia. Teratology. 1995; Vol. 52: 220-32.
29. Carmichael S.L., Shaw G.M., Kaidarova Z. et al. Congenital malformations of offspring of Hispanic and African-American women in California, 1989-1997. Birth Defects Res. A Clin Mol Teratol. 2004; Vol. 70: 382-8.
30. Sparey C., Jawaheer G., Barrett A.M., Robson S.C. Esophageal atresia in the Northern Region Congenital Anomaly Survey, 1985-1997: prenatal diagnosis and outcome. Am J Obstet Gynecol. 2000; Vol. 182: 427-31.
31. Dennis N.R., Nicholas J.L., Kovar I. Oesophageal atresia: 3 cases in 2 generations. Arch Dis Child. 1973; Vol. 48: 980-2.
32. Kiesewetter W.B., Bower R.J. Tracheoesophageal fistula in parent and offspring: a rare occurrence. Am J Dis Child. 1980; Vol. 134: 896.
33. Warren J., Evans K., Carter C.O. Offspring of patients with tracheooesophageal fistula. J Med Genet. 1979; Vol. 16: 338-40.
34. Van Staey M., De Bie S., Matton M.T., De Roose J. Familial congenital esophageal atresia. Personal case report and review of the literature. Hum Genet. 1984; Vol. 66 (2-3): 260-6.
35. Pletcher B.A., Friedes J.S., Breg W.R., Touloukian R.J. Familial occurrence of esophageal atresia with and without tracheoesophagel (sic) fistula: report of two unusual kindreds. Am J Med Genet. 1991; Vol. 39: 380-4.
36. McMullen K.P., Karnes P.S., Moir C.R., Michels V.V. Familial recurrence of tracheoesophageal fistula and associated malformations. Am J Med Genet. 1996; Vol. 63: 525-8.
37. Bankier A., Brady J., Myers N.A. Epidemiology and genetics. Oesophageal Aresia / eds S.W. Beasley, N.A. Myers, A.W. Auldist. London : Chapman and Hall, 1991: 19-29.
38. Mastroiacovo P., Castilla E.E., Arpino C. et al. Congenital malformations in twins: an international study. Am J Med Genet. 1999; Vol. 83: 117-24.
39. Schulz A.C., Bartels E., Stressig R. et al. Nine new twin pairs with esophageal atresia: a review of the literature and performance of a twin study of the disorder. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2012; Vol. 94 (3): 182-6.
40. Bednarczyk D., Sasiadek M., Smigiel R. Chromosome aberrations and Gene mutations in Patients with esophageal atresia. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2013; Vol. 57 (6): 688-93.
41. Que J., Choi M., Ziel J.W. et al. Morphogenesis of the trachea and esophagus: current plaers and new roles for noggin and Bmps. Differentiation. 2006; Vol. 74: 422-37.
42. Oddsberg J., Nilsson E., Weimin Y. et al. Influence on maternal parity, age and ethnicity on risk of esophageal atresia in the infant in a population-based study. J Pediatr Surg. 2008; Vol. 43: 1660-5.
43. Oddsberg J. Environmental factors in etiology of esophageal atresia. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2011; Vol. 52, suppl. 1: S4-5.
44. URL: www.eurocat/network.eu/
45. Eghbalian F., Monsef A., Mousavi-Bahar S.H. Urinary tract and other associated anomalies in newborns with esophageal atresia. Urol J. 2009; Vol. 6: 123-6.
46. FitzPatrick D.R., Magee A., Fiedler Z. et al. Mutations in SOX2 cause Rogers syndrome (anophthalmia, tracheo-esophageal fistula and genitourinary anomalies). The American Society of Human Genetics Annual Meeting, 2004, session 54: 190 p.
47. Quan L., Smith D.W. The VATER association. Vertebral defects, anal atresia, T-E fistula with esophageal atresia, radial and renal dysplasia: a spectrum of associated defects. J Pediatr. 1973. Vol. 82. P. 104-107.
48. Kaufman R.L. Birth defects and oral contraceptives. Lancet. 1973; Vol. 1 (7816): 1396.
49. Tellier A.L., Cormier-Daire V., Abadie V. et al. CHARGE syndrome: report of 47 cases and review. Am J Med Genet. 1998; Vol. 76: 402-9.
50. Vissers L.E., van Ravenswaaij C.M., Admiraal R. et al. Mutations in a new member of the chromodomain gene family cause CHARGE syndrome. Nat Genet. 2004; Vol. 36: 955-7.
51. Cavalli G., Paro R. Chromo-domain proteins: linking chromatin structure to epigenetic regulation. Curr Opin Cell Biol. 1998; Vol. 10: 354-60.
52. Jongmans M., Admiraal R., van der Donk K. et al. CHARGE syndrome: the phenotypic spectrum of mutations in the CHD7 gene. J Med Genet. 2005. [Epub ahead of print].
53. Hill C.J., Pilz D.T., Harper P.S., Castle B. et al. Anophthalmia esophagealgenital syndrome: a further case to define the phenotype. Am J Med Genet A. 2005; Vol. 132: 57-9.
54. Shah D., Jones R., Porter H., Turnpenny P. Bilateral microphthalmia, esophageal atresia, and cryptorchidism: the anophthalmia-esophagealgenital syndrome. Am J Med Genet. 1997; Vol. 70: 171-3.
55. Fantes J., Ragge N.K., Lynch S.A. et al. Mutations in SOX2 cause anophthalmia. Nat Genet. 2003; Vol. 33: 461-3.
56. Gentile M., Fiorente P. Esophageal, duodenal, rectoanal and biliary atresia, intestinal malrotation, malformed/hypoplastic pancreas, and hypospadias: further evidence of a new distinct syndrome. Am J Med Genet. 1999; Vol. 87: 82-3.
57. Anneren G., Meurling S., Lilja H., Wallander J. et al. Lethal autosomal recessive syndrome with intrauterine growth retardation, intra and extrahepatic biliary atresia, and esophageal and duodenal atresia. Am J Med Genet. 1998; Vol. 78: 306-7.
58. Martinez-Frias M.L., Frias J.L., Galan E. et al. Tracheoesophageal fistula, gastrointestinal abnormalities, hypospadias, and prenatal growth deficiency. Am J Med Genet. 1992; Vol. 44: 352-5.
59. Lambrecht W., Kluth D. Hereditary multiple atresias of the gastrointestinal tract: report of a case and review of the literature. J Pediatr Surg. 1998: Vol. 33: 794-7.
60. Digilio M.C., Marino B., Bagolan P. et al. Microdeletion 22q11 and oesophageal atresia. J Med Genet. 1999; Vol. 36: 137-9.