Разработка критериев ранней диагностики инфекционно-воспалительных заболеваний и сепсиса у недоношенных новорожденных, которые позволяют своевременно начать эмпирическую антимикробную терапию, - одна из важных проблем. Сепсис - это генерализованная ациклическая гнойно-воспалительная инфекция, вызванная условно-патогенной микрофлорой, в основе развития которой лежит дисфункция иммунной системы организма с развитием неадекватного системного воспалительного ответа [1]. Рабочая группа экспертов Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины предложила следующее определение неонатального сепсиса. Неонатальный сепсис - это генерализованное инфекционное заболевание с ациклическим течением, вызванное условно-патогенной бактериальной микрофлорой, в основе которого лежит дисфункция иммунной системы организма с развитием очага (очагов) гнойного воспаления или бактериемии, системной воспалительной реакции и полиорганной недостаточности у детей 1-го месяца жизни [1]. В зависимости от времени дебюта неонатальный сепсис подразделяют на ранний и поздний [2]. В первом случае заболевание реализуется в первые 72 ч жизни и обусловлено антибиотикочувствительной флорой родовых путей матери [3-5]. В то время как поздний неонатальный сепсис развивается у новорожденных в возрасте старше 3 сут жизни [2, 5]. В этом случае наиболее частой причиной заболевания является нозокомиальная флора: коагулазонегативный стафилококк (CoNS) - выявляется в 31% случаев, S. aureus (17%), Enterococcus faecalis (13%), E. coli (11%) [6, 7]. Поздний неонатальный сепсис служит одним из основных факторов смертности и отдаленных неблагоприятных исходов у недоношенных детей - пациентов отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН), особенно у новорожденных с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) и очень низкой массой тела (ОНМТ) при рождении [8, 9]. Если ранний неонатальный сепсис выявляют у 1,5-1,9% детей с массой тела при рождении менее 1500 г, то частота позднего неонатального сепсиса у новорожденных указанной группы, по данным разных авторов, достигает 18-51% [9-11]. Летальность среди новорожденных с поздним неонатальным сепсисом достигает 7-18%, а в случае инфекции, обусловленной грамотрицательной флорой, - 36-40% [9, 11, 12]. Помимо сепсиса у недоношенных новорожденных в возрасте старше 72 ч жизни с высокой частотой встречаются неонатальная пневмония, инфекция мочевыводящих путей и другие инфекционно-воспалительные заболевания, обусловленные нозокомиальной флорой [13]. Согласно данным Национальной системы учета нозокомиальных инфекций США [National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System], средняя частота катетер-ассоциированных инфекций составляет 12, 7,3 и 4,7 на 1000 катетерных дней для новорожденных с массой тела 1000 г и менее, от 1001 до 1500 г и от 1500 до 2500 г соответственно [13]. Показано, что неадекватное назначение наряду с отложенным началом эмпирической антибактериальной терапии позднего неонатального сепсиса связано с ухудшением исходов у пациентов ОРИТН, включая новорожденных с ОНМТ и ЭНМТ [13]. Причем гипердиагностика инфекционных состояний и избыточная антибактериальная терапия не только не уменьшают заболеваемость, но, напротив, способствуют усилению свойств устойчивости нозокомиальной флоры к антибактериальной терапии и тем самым ухудшают исходы инфекционно-воспалительных заболеваний, возникающих у новорожденных в возрасте старше 72 ч жизни [6, 14].
Зачастую манифестация этих состояний неспецифична и может сопровождаться повышением одного или нескольких маркеров воспаления, в том числе лейкоцитозом. Общепринятые стандарты диагностики врожденной и нозокомиальной инфекции в неонатологии включают комплексную оценку клинических симптомов инфекционного процесса и воспалительных изменений по результатам лабораторного обследования [2, 15, 16]. Важно отметить, что, согласно упомянутым протоколам, о течении у ребенка инфекционного процесса свидетельствует наличие как минимум двух клинических и одного лабораторного симптома [2, 8, 15, 16]. Однако в практике работы отделений реанимации и интенсивной терапии новорожденных встречаются ситуации, когда при отсутствии клинических проявлений инфекции выявляется какой-либо один из маркеров воспаления, что заставляет задуматься о развитии инфекционного процесса у ребенка и необходимости назначения антибактериальной терапии или ее коррекции у данного пациента. При этом диагностическая ценность каждого упомянутого маркера воспаления неодинакова. Так, по данным Рабочего объединения научных медицинских обществ Германии (Ardeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgeselschaften, AWMF), чувствительность и специфичность такого диагностического критерия, как повышенный уровень С-реактивного белка у новорожденных в возрасте старше 24 ч жизни, составляет 97 и 94% соответственно [17]. Аналогичные данные представлены в отношении лейкопении, которая расценивается как серьезнейший признак течения инфекционного процесса (высокочувствительный и специфичный) [17, 18]. Кроме того, высокоспецифичными маркерами инфекционного процесса считаются повышение уровней прокальцитонина и тромбоцитопения [19-21].
При этом недостаточно литературных данных для однозначного мнения о том, может ли лейкоцитоз при отсутствии других признаков системного воспаления служить основанием для назначения эмпирической антибактериальной терапии. В связи с этим цель настоящего исследования - установить, является ли лейкоцитоз диагностически значимым маркером дебюта позднего инфекционного процесса у недоношенных новорожденных.
Материал и методы
На базе Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии (НЦАГиП) им. акад. В.И. Кулакова было проведено ретроспективное когортное исследование с анализом медицинских карт недоношенных новорожденных в возрасте старше 72 ч жизни, находившихся на лечении в ОРИТН с декабря 2012 г. по октябрь 2014 г. Всего проанализировано 158 историй болезни недоношенных новорожденных.
Для оценки диагностической значимости лейкоцитоза как единственного маркера при подозрении на дебют инфекционно-воспалительных заболеваний у детей старше 3 сут жизни были рассчитаны чувствительность, специфичность, диагностическая эффективность и прогностическая ценность положительного и отрицательного результатов данного показателя. Были сформированы группы истинно положительных случаев, когда лейкоцитоз сопровождался развитием инфекционно-воспалительного заболевания и ложноположительных случаев, когда выявление лейкоцитоза не было сопряжено с течением инфекции. Отдельные группы составили так называемые ложноотрицательные случаи, когда течение инфекционно-воспалительного заболевания у недоношенных новорожденных старше 72 ч жизни сопровождалось нормальными показателями уровня лейкоцитов, и истинно отрицательные случаи, при которых наличие инфекции не было подтверждено, и уровень лейкоцитов оставался в пределах нормативных значений (см. табл. 2).
Статистическая обработка полученных данных была проведена с использованием пакетов прикладных программ Statistiсa 6.0 и Microsoft Excel 2.0. Для анализа вида распределений применяли критерии Шапиро-Уилка и Лиллиефоса. Сравнение нескольких независимых групп осуществляли непараметрическим методом Краскела-Уоллиса с последующим парным сравнением с использованием критерия Манна-Уитни. Анализ причинно-следственных связей базировался на определении коэффициента ранговой корреляции Спирмана. Функциональная связь при коэффициенте корреляции менее 0,5 расценивалась как слабая, 0,5-0,7 - умеренная, более 0,7 - сильная. Результаты исследований представлены в виде медианы параметра и интерквартильного размаха. Статистически значимыми считали различия при p<0,05.
В ходе исследования было выявлено 86 случаев с подозрением на развитие инфекционно-воспалительных заболеваний у 73 недоношенных детей старше 3 сут жизни. Из них у 11 детей указанные эпизоды отмечались дважды и у одного ребенка троекратно за время пребывания в ОРИТН. Указанные случаи были разделены на 4 группы в соответствии с поставленными задачами.
В 1-ю группу вошли 24 эпизода инфекционно-воспалительных заболеваний у недоношенных детей старше 3 сут жизни, первым проявлением которых был лейкоцитоз свыше нормативного уровня 20×109/л при отсутствии других признаков системного воспалительного ответа с дальнейшим развитием типичной клинической картины инфекционновоспалительного заболевания в течение 72 ч после исследования. 2-ю группу составили 17 эпизодов лейкоцитоза, не сопровождавшегося развитием инфекционно-воспалительного заболевания в интервале 72 ч до или после выявления указанных изменений в клиническом анализе крови. В 3-ю группу вошли 23 эпизода ухудшения состояния детей, в которых уровень лейкоцитов был нормальным, однако имелись другие клинико-лабораторные признаки системного воспалительного ответа, в связи с чем была назначена эмпирическая антибактериальная терапия. 4-ю группу составили 22 эпизода подозрения на манифестацию инфекционно-воспалительных заболеваний, когда явления лейкоцитоза не отмечались, и инфекционный процесс был исключен в ходе дальнейшего наблюдения и обследования. Характеристики указанных групп представлены в табл. 1.
&hide_Cookie=yes)
Анализируемые группы были сравнимы между собой и статистически значимо не различались по представленным в табл. 1 показателям (p>0,05 для всех групп).
Лейкоцитозом считалось содержание лейкоцитов в количестве более 20,0×109/мл. Указанное референсное значение верхнего предела нормы содержания лейкоцитов в периферической крови было выбрано на основании рекомендаций экспертного совета по неонатальному и педиатрическому сепсису, организованного Европейским медицинским агентством в 2010 г. [2]. Указанный норматив используется при обследовании новорожденных с подозрением на инфекционную патологию в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных НЦАГиП им. акад. В.И. Кулакова [14]. Помимо этого учитывались абсолютное содержание нейтрофилов, показатели лейкоцитарной формулы, нейтрофильный индекс (отношение доли юных форм к общему количеству нейтрофилов), уровень тромбоцитов, а также содержание прокальцитонина и С-реактивного белка в плазме крови. Наличие инфекционно-воспалительных заболеваний у детей старше 3 сут жизни считалось подтвержденным в случае положительной гемокультуры или результатов исследования крови на наличие патогенных возбудителей методом полимеразной цепной реакции. Кроме того, диагноз трактовался в пользу инфекционно-воспалительного заболевания при наличии у ребенка не менее 2 клинических и 2 лабораторных критериев инфекционного процесса, а также при наличии инфильтративных теней в легких по данным рентгенографии органов грудной клетки [2, 15].
Для характеристики диагностической информативности изолированного лейкоцитоза в качестве критерия позднего неонатального сепсиса проводили расчет операционных характеристик исследования. При этом в качестве "золотого стандарта" диагностики инфекционных заболеваний использовали принятый в клинике порядок обследования новорожденных с подозрением на инфекционную патологию [15].
Результаты
Соотношение числа случаев изолированного лейкоцитоза и подтвержденных эпизодов инфекционно-воспалительных заболеваний у недоношенных новорожденных старше 72 ч жизни, включенных в исследование, представлено в табл. 2.
&hide_Cookie=yes)
Чувствительность изолированного лейкоцитоза в качестве критерия диагностики инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных в возрасте старше 3 дней жизни составила 53%. Специфичность указанного маркера при выявлении инфекционной патологии в указанной группе детей была равна 59%.
Показатель диагностической эффективности (точность) лейкоцитоза в качестве критерия дебюта инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных старше 72 ч жизни, рассчитанный как доля истинных результатов среди общего количества, составил 53,4%. Прогностическая ценность положительного результата для данного показателя составила 51%. Прогностическая ценность отрицательного результата была равна 56%.
Таким образом, следует отметить, что операционные характеристики лейкоцитоза при отсутствии других признаков СВО как критерия, позволяющего заподозрить развитие инфекционно-воспалительных заболеваний у недоношенных новорожденных в возрасте старше 72 ч жизни, имеют низкие значения, не превышающие 59%. Полученные результаты не позволяют считать лейкоцитоз диагностически значимым критерием развития инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных в возрасте старше 72 ч жизни.
Учитывая преимущественно нейтрофильный характер лейкоцитоза при течении инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных, была оценена степень корреляции уровней нейтрофилов и лейкоцитов у новорожденных пациентов с лейкоцитозом, обследованных по подозрению на инфекционную патологию в возрасте старше 3 сут жизни.
Из 48 случаев повышения уровня лейкоцитов свыше 20,0×109/мл при нормальных показателях прокальцитонина и С-реактивного белка, в 36 (95,8%) случаях отмечалось диагностически значимое повышение уровня нейтрофилов (свыше 7,0×109/л). Была выявлена сильная положительная статистически значимая корреляция указанных показателей 85%, p<0,0001 (см. рисунок).
Таким образом, полученные данные о низкой диагностической ценности лейкоцитоза в качестве единственного маркера развития инфекционного процесса позволяют сделать заключение о недостаточной диагностической ценности нейтрофилеза при отсутствии других маркеров воспаления при подозрении на дебют инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных старше 3 сут жизни.
Как показал анализ клинических исходов у недоношенных новорожденных с эпизодами изолированного лейкоцитоза в возрасте старше 3 сут жизни, в 17 (41,4%) случаях из 41 изолированный лейкоцитоз не сопровождался клиническим ухудшением в интервале 72 ч до или после его выявления. Следует отметить также, что эмпирическую антибактериальную терапию в данной группе в 15 (36,5%) случаях из 41 не назначали также в течение последующих 7 сут. Таким образом, изолированный лейкоцитоз при отсутствии симптомов клинического ухудшения не может служить основанием для назначения эмпирической антибактериальной терапии.
Обсуждение
Одной из основных трудностей, выявляемых в ходе планирования исследований, посвященных диагностике инфекционно-воспалительных заболеваний новорожденных старше 3 сут жизни, до сих пор остается отсутствие общепринятых критериев диагностики [22]. В 2005 г. на совещании Международного педиатрического совета по сепсису (an International Pediatric Sepsis Consensus Conference) были сформулированы критерии сепсиса для доношенных новорожденных. Для подтверждения явлений инфекционного процесса использовали комбинацию клинических и лабораторных параметров в сочетании с положительными результатами микробиологического анализа образцов из стерильных локусов [22-25] или наличие двух лабораторных и клинических критериев в случае клинического сепсиса [22, 26].
&hide_Cookie=yes)
В 2010 г. на совете экспертов, организованном Европейским медицинским агентством, были согласованы диагностические критерии позднего неонатального сепсиса для новорожденных с постконцептуальным возрастом ≤44 нед [2]. Указанный протокол, в частности, послужил базой для обоснования порядка обследования новорожденных с подозрением на инфекционную патологию и правил назначения антибактериальной терапии, принятых в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных НЦАГиП им. акад. В.И. Кулакова [15]. В соответствии с данными клиническими рекомендациями, неонатальный сепсис считается доказанным при положительных микробиологических высевах образцов из стерильных локусов, забираемых до начала эмпирической антибактериальной терапии. Все остальные случаи подозрения на манифестацию инфекционно-воспалительной патологии у новорожденных в возрасте старше 72 ч жизни, сопровождаемые наличием как минимум 2 лабораторных и 2 клинических признаков инфекционного процесса, относятся к так называемому клиническому сепсису. В этом случае применяется тактика назначения эмпирической антибактериальной терапии с последующей ее коррекцией либо отменой терапии после получения результатов микробиологических исследований крови и других сред, получаемых из стерильных локусов [1, 16, 18].
В качестве лабораторных маркеров системной воспалительной реакции у новорожденных и недоношенных детей постконцептуального возраста до 44 нед рассматриваются лейкопения или лейкоцитоз, нейтрофилез или нейтропения, тромбоцитопения, а также нейтрофильный индекс (отношение доли юных форм к общему количеству нейтрофилов) [2, 8, 15, 16]. Другими диагностически значимыми показателями являются особенности морфологии нейтрофилов (токсическая зернистость, вакуолизация, появление телец Доли - базофильных участков в цитоплазме), повышение уровней С-реактивного белка, прокальцитонина, эпизоды интолерантности к глюкозе, метаболический ацидоз, а также воспалительные изменения в клиническом анализе мочи и наличие инфильтративных изменений по данным рентгенографии органов грудной клетки [2, 8, 15, 16].
Следует отметить, что изолированное присутствие такого лабораторного маркера, как повышенный уровень лейкоцитов, не рассматривается в качестве достоверного маркера манифестации, как врожденных инфекционно-воспалительных заболеваний, возникающих в первые 72 ч жизни, так и инфекционной патологии, выявляемой у детей в возрасте старше 3 сут жизни [22, 27]. Большинство авторов указывают на невысокую предиктивную ценность указанного показателя в диагностике врожденных инфекционных заболеваний [27-29].
Так, О.В. Милая и соавт. (2014) обследовали 129 новорожденных с ОНМТ и ЭНМТ в первые 3 сут жизни [29]. Анализ показателей воспалительных изменений в клиническом анализе крови, в частности лейкоцитоза на 1-3-и сутки жизни (более 30 и 20 тыс. соответственно), позволил выявить низкую чувствительность и специфичность указанного показателя в диагностике врожденной инфекции [29].
Как было установлено в исследовании В.В. Зубкова и соавт. (2013), чувствительность изменений в клиническом анализе крови в виде гиперлейкоцитоза (более 21×109/л) со сдвигом формулы до палочкоядерных форм при диагностике врожденных и неонатальных пневмоний у новорожденных составила 48%, специфичность 89% [28].
По данным B.E. Gonzalez и соавт. (2003), не обнаружено статистически значимых различий в гематологическом профиле у новорожденных старше 3 сут жизни с микробиологически подтвержденным инфекционным процессом (гестационный возраст 28,2 [0,94] нед; масса тела при рождении 1,15 [0,11] кг) по сравнению с недоношенными новорожденными без явлений сепсиса (гестационный возраст 27,7 [0,9] нед; масса тела при рождении 1,06 [0,13] кг) [30].
Заключение
Проведенное исследование позволяет заключить, что лейкоцитоз у недоношенных новорожденных в возрасте старше 72 ч жизни не может служить диагностически значимым критерием развития инфекционно-воспалительных заболеваний в связи с низким уровнем чувствительности и специфичности. Повышение уровня лейкоцитов в крови более 20×109/л может служить показанием для проведения расширенного обследования ребенка.
ЛИТЕРАТУРА
1. Володин Н.Н. (ред.). Неонатология : национальное руководство : краткое издание. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2013. 908 с.
2. Report of the Expert Meeting on Neonatal and Paediatric Sepsis /European Medicines Agency. London, 2010. 6 p. EMA/477725/2010
3. Любасовская Л.А., Припутневич Т.В., Анкирская А.С., Дегтярев Д.Н. и др. Особенности микробной колонизации новорожденных в отделении реанимации и интенсивной терапии // Рос. вестн. перинатол. и педиатр. 2013. Т. 58, № 3. С. 87-91.
4. Paolucci M., Landini M.P., Sambri V. How can the microbiologist help in diagnosing neonatal sepsis? // Int. J. Pediatr. 2012. 14 p. Article ID 120139.
5. Припутневич Т.В., Мелкумян А.Р., Бурменская О.В., Непша О.С. и др. Использование методов MALDI-TOF масс-спектрометрии и количественной ПЦР для быстрой диагностики септических состояний // Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. 2014. Т. 16, № 1. С. 4-9.
6. Bizzarro M.J., Shabanova V., Baltimore R.S., Dembry L.M. et al. Neonatal sepsis 2004-2013: the rise and fall of coagulase-negative staphylococci // J. Pediatr. 2015. Vol. 166, N 5. P. 1193-1199.
7. Healy C.M., Baker C.J., Palazzi D.L., Campbell J.R., Edwards M.S. Distinguishing true coagulase-negative Staphylococcus infections from contaminants in the neonatal intensive care unit // J. Perinatol. 2013. Vol. 33. P. 52-58.
8. Bekhof J., Reitsma J.B., Kok J.H., Van Straaten I.H. et al. Clinical signs to identify late-onset sepsis in preterm infants // Eur. J. Pediatr. 2013. Vol. 172, N 4. P. 501-508.
9. Pammi M., Flores A., Leeflang M. Versalovic J. Molecular assays in the diagnosis of neonatal sepsis: A systematic review and meta-analysis // Pediatrics. 2011. Vol. 128. P. e973-e985.
10. Stoll B.J., Hansen N., Fanaroff A.A. et al. Late-onset sepsis in very low birth weight neonates: the experience of the NICHD Neonatal Research Network // Pediatrics. 2002. Vol. 110. N 2. Pt 1. P. 285-291.
11. Manual of Neonatal Care. 7th ed. / eds J.P. Cloherty, E.C. Eichenwald, A.R. Hansen, A.R. Stark. Philadelphia : Lippincott Williams and Wilkins, 2012. 1007 p.
12. Adams-Chapman I., Stoll B.J. Neonatal infection and long-term neurodevelopmental outcome in the preterm infant // Curr. Opin. Infect. Dis. 2006. Vol. 19, N 3. P. 290-297.
13. Apisarnthanarak A., Hsu L.Y., Khawcharoenporn T., Mundy L.M. Carbapenem-resistant Gram-negative bacteria: how to prioritize infection prevention and control interventions in resource-limited settings? // Expert Rev. Anti Infect Ther. 2013. Vol. 11, N 2. P. 147-157. doi: 10.1586/eri.12.164.
14. Зубков В.В., Рюмина И.И., Н.В. Евтеева, Юденков Д.И. Результаты проведения клинического аудита инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных // Акуш. и гин. 2012. № 7. С. 74-79.
15. Ионов О.В., Никитина И.В., Зубков В.В., Митрохин С.Д. и др. Порядок обследования новорожденных с подозрением на инфекционную патологию и правила назначения антибактериальной терапии, принятые в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных ФГБУ "Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова" Минздрава России // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2014. № 1 (3). С. 95-106.
16. Jordan J.A. Molecular diagnosis of neonatal sepsis // Clin. Perinatol. 2010 Jun. Vol. 37, N 2. P. 411-419.
17. Рооз Р., Орсоля Г.-Б., Прокитте Г. Неонатология : практическое руководство. М. : Мед. лит., 2011. 592 с.
18. Yewale V.N., Dharmapalan D. Promoting appropriate use of drugs in children // Int. J. Pediatr. 2012 May 8: CD906570.
19. Никитина И.В. Ионов О.В., Милая О.В. Прокальцитонин в диагностике инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2014. № 4. С. 96-103.
20. Auriti C., Fiscarelli E., Ronchetti M.P. et al. Procalcitonin in detecting neonatal nosocomial sepsis // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2012 Sep. Vol. 97, N 5. P. F368-F370. doi: 10.1136/fetalneonatal-2010-194100.
21. Christensen R.D., Henry E., Del Vecchio A. Thrombocytosis and thrombocytopenia in the NICU: incidence, mechanisms and treatments // J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2012. Vol. 25, suppl. 4. P. 15-17.
22. Lutsar I., Chazallon C., Carducci F.I., Trafojer U. et al. Current management of late onset neonatal bacterial sepsis in five European countries // Eur. J. Pediatr. 2014. Vol. 173, N 8. P. 997-1004.
23. Carr R., Modi N., Dore C.J., El-Rifai R. et al. A randomized, controlled trial of prophylactic granulocyte - macrophage colonystimulating factor in human newborns less than 32 weeks gestation // Pediatrics. 1999. Vol. 103. P. 796-802.
24. Manzoni P., Rinaldi M., Cattani S., Pugni L. et al. Bovine lactoferrin supplementation for prevention of late-onset sepsis in very low-birthweight neonates: a randomized trial // JAMA. 2009. Vol. 302. P. 1421-1428.
25. Modi N., Dore C.J., Saraswatula A., Richards M. et al. A case definition for national and international neonatal bloodstream infection surveillance // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2009. Vol. 94. P. F8-F12.
26. Metsvaht T., Ilmoja M.L., Parm U., Maipuu L. et al. Comparison of ampicillin plus gentamicin vs. penicillin plus gentamicin in empiric treatment of neonates at risk of early onset sepsis // Acta Paediatr. 2010. Vol. 99. P. 665-672.
27. Голубцова Ю.М., Дегтярев Д.Н. Современные подходы к профилактике, диагностике и лечению раннего неонатального сепсиса // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2014. № 2. С. 15-25.
28. Зубков В.В., Байбарина Е.Н., Рюмина И.И., Дегтярев Д.Н. Диагностическая значимость признаков пневмонии у новорожденных детей // Акуш. и гин. 2012. № 7. С. 68-73.
29. Милая О.В., Ионов О.В., Дегтярева А.В., Левадная А.В. и др. Клинико-лабораторные проявления врожденных инфекционно-воспалительных заболеваний у детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении // Акуш. и гин. 2014. № 10. С. 66-71.
30. Gonzalez B.E., Mercado C.K., Johnson L., Brodsky N.L. et al. Early markers of late-onset sepsis in premature neonates: clinical, hematological and cytokine profile // J. Perinat. Med. 2003. Vol. 31, N 1. P. 60-68.