Сравнение двух подходов в терапии артериальной гипотонии у недоношенных новорожденных

• Крючко Дарья Сергеевна
• Байбарина Елена Николаевна
• Ионов Олег Вадимович
• Балашова Екатерина Николаевна
• Киртбая Анна Ревазиевна
• Рудакова Алеся Анатольевна
• Тимофеева Лейла Акакиевна
• Зубков Виктор Васильевич
• Дегтярев Дмитрий Николаевич

Резюме

Использование объемной нагрузки является наиболее распространенным способом терапии артери­альной гипотонии. Однако эта методика не имеет отчетливой доказательной базы. Кроме того, у подавляю­щего большинства гипотоничных новорожденных с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) отсутствуют признаки гиповолемии, высказываются сомнения в целесообразности такого подхода в отношении ново­рожденных с открытым артериальным протоком (ОАП). Гипотеза: изолированная волемическая нагрузка у новорожденных с ЭНМТ менее эффективна в отношении нормализации артериального давления (АД), чем инфузия допамина, в связи с тем, что низкое системное сосудистое сопротивление у глубоконедоношенных новорожденных обусловлено, как правило, не гиповолемией, а нарушенной ауторегуляцией сосудистого тонуса.

Цель исследования - сравнить 2 методики терапии артериальной гипотонии в группе новорожденных с ЭНМТ - начало терапии с введения физиологического раствора и начало терапии с применения допамина в фиксированных дозах без предварительного использования объемной нагрузки.

Материал и методы. Критерии включения: новорожденные с ЭНМТ и артериальной гипотонией зна­чение (среднго АД < значения гестационного возраста). Критерии исключения: врожденные аномалии развития, очевидные признаки гиповолемии и шока. Рандомизация: четные номера из группы новорож­денных - были распределены в группу физиологического раствора, нечетные номера - в группу допамина. При неэффективности физиологического раствора в терапию включали допамин. Оценивались диурез, эф­фективная доза допамина, общая доза допамина и продолжительность инотропной поддержки, эхокардиография и регионарная гемодинамика, pH, лактат, BE, HCO3 до и после введения препарата, а также исходы: ОАП, бронхолегочная дисплазия (БЛД), продолжительность искусственной вентиляции легких (ИВЛ) и на­блюдения в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН), летальность.

Результаты. В исследование был включен 41 новорожденный. Двое исключены из-за врожденного по­рока сердца. После рандомизации были получены 2 группы. 18 новорожденных получили физиологиче­ский раствор, 21 - допамин. Через 1 ч от начала терапии нормализация АД произошла у 61,2% в группе "физиологического раствора" и 100% в группе "допамина". Диурез и региональный кровоток увеличились в обеих группах, сердечный выброс увеличился более чем в 1,5 раза в группе физиологического раствора, однако это не привело к нормализации АД. Фракция выброса увеличилась в группе допамина. Новорож­денным, предварительно получившим инфузию физиологического раствора для нормализации АД, потре­бовалась большая доза допамина в отличие от пациентов, которым терапия гипотонии была начата сразу с введения допамина (3,6±0,63 против 1,85±0,64; р<0,0001) Продолжительность ИВЛ и наблюдения в ОРИТН была выше в группе физиологического раствора (р=0,02 и р=0,03). Дети из группы физиологического раство­ра имели больший диаметр ОАП (1,6±1,44 против 2,6 ±1,47; р=0,04), и у них чаще развивалась БЛД.

Выводы. Допамин эффективнее болюса физиологического раствора в стартовой терапии артериа­льной гипотонии у новорожденных с ЭНМТ.

Ключевые слова:лечение, артериальная гипотония, недоношенные новорожденные, экстремально низкая масса тела, допамин

Стремительное развитие реанимации и интенсивной терапии новорожденных в последнее десятилетие обу­словило существенное снижение младенческой смерт­ности, но в то же время выявило новые проблемы в выха­живании новорожденных. Наряду со снижением смертности отмечается повышение риска развития инвалидизирующих осложнений у выживших. В связи с этим особое значение приобретает терапия критических состояний новорожден­ных как в плане танатогенеза, так и в плане профилактики инвалидизациии [1, 2]. Гемодинамические нарушения явля­ются одной из наиболее частых проблем раннего неонатального периода у новорожденных различного гестационного возраста (ГВ). В патогенезе развития и прогрессирования критических состояний новорожденных одну из ведущих ролей играет артериальная гипотония (АГ). Известно, на­пример, что у 40% недоношенных ГВ менее 30 нед на искус­ственной вентиляции легких (ИВЛ) отмечается АГ в первые 24 ч жизни [3].

Существует несколько терапевтических алгоритмов тера­пии АГ у новорожденных. Ни один из них не имеет досто­верных доказанных преимуществ до настоящего времени [4-6].

Использование объемной нагрузки - наиболее рас­пространенный способ терапии АГ, в том числе и у недоношенных новорожденных. Вероятно, такой подход пришел в неонатологию из взрослой и педиатрической практики, в которой введение объемной нагрузки приводит к увели­чению сократимости миокарда и тонуса периферических сосудов. Учитывая ограниченные функциональные возмож­ности недоношенных, незрелость возможностей миокарда и сосудистой стенки по увеличению сократимости и тону­са в ответ на введение объемной нагрузки, основной целью такой терапии в неонатологии является увеличение или под­держание тканевой перфузии, особенно перфузии голов­ного мозга, и предотвращение ишемического повреждения органов [7]. Эффективность использования объемной на­грузки для терапии АГ у недоношенных новорожденных не имеет отчетливой доказательной базы. Кроме того, у по­давляющего большинства новорожденных с низким артериальным давлением (АД) отсутствуют признаки снижения объема циркулирующей крови [8]. Хотя практика лечения АГ с помощью объемной нагрузки у недоношенных новорож­денных в первые часы после рождения применяется широко, но все больше высказывается сомнений в целесообразно­сти такого подхода в отношении детей с функционирующи­ми фетальными коммуникациями (артериальным протоком и овальным окном) [3, 9, 10].

Таким образом, мы предположили, что изолированная волемическая нагрузка у новорожденных с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) менее эффективна в отношении нормализации АД, чем инфузия допамина. Низкое систем­ное сосудистое сопротивление у глубоконедоношенных но­ворожденных обусловлено, как правило, не гиповолемией, а нарушенной ауторегуляцией сосудистого тонуса. В этом случае более предпочтительным представляется использо­вание допамина. Целью нашего исследования было срав­нение двух методик терапии АГ в группе новорожденных с ЭНМТ - начало терапии с введения физиологического рас­твора и начало терапии с применения допамина в фиксиро­ванных дозах без предварительного использования объем­ной нагрузки.

Материал и методы

Исследование проводили на базе отделения реанима­ции и интенсивной терапии новорожденных ФГБУ "Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова" Минздрава России и было одобрено Этиче­ским комитетом центра.

Критерии включения. В исследование включали но­ворожденных с массой тела при рождении менее 1000 г, у которых после троекратного измерения АД осциллометрическим методом регистрировалась АГ. Критерием АГ было значение среднего АД в мм рт.ст. ниже ГВ пациента в неделях.

Критерии исключения. Из исследования исключали новорожденных с врожденными аномалиями развития, а также новорожденных с явными признаками гиповолемии и шока (нарушенная микроциркуляция, нарушения ритма сердца, неврологические нарушения). На момент включе­ния в исследование все новорожденные получали соот­ветствующую их состоянию респираторную терапию. Таким образом, были исключены гемодинамические нарушения, вызванные неадекватностью проводимой респираторной терапии.

Рандомизацию проводили путем последовательного включения в исследование. Детей, получивших четный но­мер, включали в группу "физиологический раствор", полу­чивших нечетный номер - в группу "допамин".

Группы различались по тактике стартовой терапии. Те­рапия считалась эффективной после достижения значений среднего АД, равных или превышающих ГВ в неделях.

Группа "допамин". После включения в исследование новорожденному назначалась инфузия допамина через цен­тральный венозный катетер в дозе 2 мкг/кг в минуту с по­следующим увеличением дозы на 2 мкг/кг в минуту каждые 10 мин до достижения эффекта.

Группа "физиологический раствор". После включения в исследование новорожденному вводили физиологический раствор в дозе 10 мл/кг в течение 30 мин. При неэффектив­ности описанной терапии (отсутствие нормализации АД) в терапию добавляли допамин в дозе 2 мкг/кг в минуту с по­следующим увеличением дозы на 2 мкг/кг в минуту каждые 10 мин до достижения эффекта.

Новорожденным проводили непрерывный мониторинг АД осциллометрическим методом на правом или левом пле­че манжетой соответствующего размера. АД измеряли сразу после поступления в отделение, далее регулярно со следую­щими временными промежутками:

■ во время эпизода гипотонии - один раз в 15 мин до момента стабилизации АД;

■ далее один раз в 30 мин в течение времени примене­ния кардиотонической поддержки;

■ один раз в час при условии стабильного АД.

Измерение проводили с помощью неонатального поли­функционального монитора Philips IntelliVue MP20 Neonatal.

В дальнейшем оценивали следующие показатели: эф­фективность препарата в нормализации АД (достижение значений среднего АД, равных или превышающих ГВ в не­делях), диурез до и после вмешательства, суточный диурез, потребность в допамине и его эффективную дозу (дозу допа­мина, после назначения которой происходила нормализация среднего АД), суммарную дозу допамина в течение недели, суммарную продолжительность инотропной поддержки.

Всем новорожденным проводили эхокардиографическое исследование с допплеровским картированием до вмеша­тельства и через 30 мин после начала терапии. Исследование включало оценку центральной и региональной гемодинами­ки. Исследовались величина сердечного выброса, фракция выброса, фракция укорочения, наличие и диаметр открытого артериального протока (ОАП), а также частота сердечных со­кращений (ЧСС). Оценка регионарной гемодинамики вклю­чала исследование кровотока в передней мозговой и почеч­ной артерии - индекс сосудистой резистентности (Ri), Тamx, пульсативный индекс (Pi), в верхней мезентеральной арте­рии - индекс сосудистой резистентности (Ri), пульсативный индекс (Pi), максимальная диастолическая скорость кро­вотока (MD). Эхокардиографическое и допплерографическое исследование проводилось на ультразвуковом сканере Vivid q ("Genеral Electric", США) с использованием транс- торакального неонатального датчика 4,7-11,0 МГц для ис­следования сердца, датчика 5,0-11,0 МГц для исследования структур головного мозга, мозгового, почечного и мезентериального кровотока.

Путем экспресс-анализа микропробы крови до и после вмешательства оценивали следующие показатели: уровень кислотно-основного состояния (pH), лактат, дефицит/избы­ток оснований (BE) и стандартный бикарбонат (HCO₃). Экс­пресс-анализ производили на базе лаборатории отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных ФГБУ "Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова" Минздрава России на газовом ана­лизаторе AVL-995 ("AVL", Швейцария).

В качестве исходов оценивали частоту регистрации ОАП, бронхолегочной дисплазии (БЛД), некротизирующего энте­роколита, перивентрикулярной лейкомаляции (ПВЛ), смерть до выписки из стационара, продолжительность ИВЛ и про­должительность наблюдения в отделении реанимации и ин­тенсивной терапии новорожденных (ОРИТН).

Математический анализ полученных данных проводили с помощью пакета статистических программ Statistica 6.0 и программы Microsoft Excel 2.0. Для исследования раз­личий средних арифметических значений показателей в группах использовали непараметрический критерий Манна-Уитни и критерий кси-квадрат. При значении р<0,05 отмечаемые различия в средних значениях показате­ля между сравниваемыми группами считались достоверны­ми. Числовые данные в таблицах указаны по единому прин­ципу - M±SD, где М - среднее значение, SD - стандартное отклонение.

Результаты

В исследовании принял участие 41 новорожденный, соответствовавший критериям включения, 2 из них впо­следствии были из исследования исключены вследствие диагностированной при эхокардиографии врожденной аномалии сердца (дефект межжелудочковой перегородки). После рандомизации в группу "физиологический раствор" были включены 18 новорожденных, в группу "допамин" -21 новорожденный.

Характеристики групп представлены в табл. 1.

Группы "допамин" и "физиологический раствор" не различались по ГВ, массе тела, длине при рождении. Более чем у половины пациентов в качестве основного диагноза фигурировал респираторный дистресс-синдром (РДС). Доля пациентов малой массы по отношению к ГВ также достовер­но не отличалась в обеих группах - 43% (n=9) в группе "допамин" и 33% (n=6) в группе "физиологический раствор" (р=0,76).

Нормализация АД через 30 мин от начала терапии, оце­ниваемая как достижение значений среднего АД, равных или превышающих ГВ в неделях, отмечена у всех пациентов группы "допамин" и у 61,2% пациентов группы "физиологи­ческий раствор".

У новорожденных исследовался диурез и ЧСС до и после вмешательства. Исследование скорости диуреза проводи­лось в пересчете на массу тела ребенка. Данные представ­лены в табл. 2.

Увеличение диуреза было отмечено как после примене­ния допамина, так и после инфузии физиологического рас­твора. Значимых изменений ЧСС после проводимой терапии не отмечено в обеих группах.

В качестве сравнительных критериев эффективности тактики были использованы следующие: эффективная (при­ведшая к нормализации АД) доза допамина, суммарная доза допамина в течение недели и суммарная продолжительность инотропной поддержки, а также уровень суточного диуреза. Результаты представлены в табл. 3.

При сравнении двух методик терапии АГ выяснилось, что суммарная доза допамина была несколько выше у по­лучивших физиологический раствор, но это различие было недостоверно. Средняя продолжительность инотропной поддержки и суточный диурез не различались. Однако было отмечено, что новорожденным с ЭНМТ, получившим пред­варительно физиологический раствор, требовалась более высокая доза допамина для нормализации АД, чем тем но­ворожденным, которые с целью терапии АГ сразу получили допамин.

Обследование новорожденных до вмешательства и через 30 мин после него включало эхокардиографическое обсле­дование. Его результаты представлены в табл. 4.

Как видно из представленных данных, значительное увеличение сердечного выброса было отмечено в группе "физиологический раствор", что, однако, не сопровожда­лось таким же значительным увеличением АД. В то же вре­мя фракция выброса, характеризующая насосную функцию сердца, значительно улучшилась в группе "допамин", где отмечена более высокая эффективность подъема АД.

Влияние на улучшение регионарного кровотока было в целом идентично в обеих группах. Отмечено достовер­ное снижение индекса сосудистой резистентности в обеих группах.

Результаты исследования экспресс-анализа крови до и после вмешательства представлены в табл. 5.

На основании представленных данных можно сказать, что обе методики терапии сопровождаются повышением уровня рН крови, однако следует отметить, что кислотно-основное состояние не было значимо нарушено и до начала терапии. В то же время в обеих группах пациентов отмеча­лось увеличение уровня лактата на фоне АГ, значимое его снижение отмечено только в группе "допамин".

Анализ основных исходов представлен в табл. 6. В каче­стве исходов оценивали следующие клинические состояния: ОАП, ПВЛ, некротизирующий энтероколит (НЭК). БЛД оцени­вали по потребности в дополнительной дотации кислорода и/или респираторной терапии в возрасте 28 дней жизни (легкая степень БЛД) и в возрасте 36 нед постконцептуаль­ного возраста (тяжелая степень БЛД). Кроме того, оценива­лись летальность до выписки из стационара, продолжитель­ность ИВЛ и наблюдения в условиях ОРИТН.

Частота регистрации ОАП не имела различий в обеих группах, но диаметр артериального протока был значительно больше в группе "физиологический раствор", что косвенно может свидетельствовать о риске увеличения диаметра ОАП при перегрузке жидкостью у новорожденных с ОАП. Частота НЭК, ПВЛ и легкой степени БЛД не имела достоверных раз­личий между группами, но в то же время тяжелая степень БЛД отмечена только среди пациентов, которым терапия ар­териальной гипотонии проводилась болюсом физиологиче­ского раствора. Продолжительность ИВЛ и, соответственно, продолжительность лечения в условиях ОРИТН была досто­верно выше у новорожденных из группы "физиологический раствор".

Обсуждение

В ряде исследований отмечается транзиторное увеличе­ние АД в ответ на введение волюм-эспандера, однако вли­яния на летальность и отдаленные исходы такое лечение не оказывает. Метаанализ, обновленный в 2014 г., не по­казал преимуществ от введения дополнительной объемной нагрузки. Более того, доказано, что использование боль­ших объемов жидкости у недоношенных новорожденных с ОНМТ в первые дни жизни достоверно увеличивает риск персистирования ОАП, НЭК, а также имеется тенденция к увеличению риска развития БЛД, внутрижелудочкового кровоизлияния и смерти. Рекомендуется подбирать объ­ем вводимой недоношенному ребенку жидкости таким об­разом чтобы, избегая дегидратации, не превышать физио­логическую потребность [11, 12]. Фактически клинические исходы у новорожденных с АГ, не имеющих признаков на­рушенной перфузии, которым не проводили объемную на­грузку, идентичны исходам детей с нормальным АД. При этом рандомизированных исследований, в которых тера­пия АГ не начиналась бы с объемной нагрузки, нам найти не удалось.

В одном из исследований был поставлен вопрос, дей­ствительно ли введение объемной нагрузки и увеличение в ответ на нее системного АД, оказывает влияние на пер­фузию, увеличивая оксигенацию тканей. Уникальность ис­следования состоит в том, что включенные в него новорож­денные с АГ в качестве терапии получали только объемную нагрузку, не получали кардиотоников и вазопрессоров. Оценивались традиционные клинические признаки гипото­нии, а также церебральная перфузия методом NIRS. В иссле­дование были включены новорожденные ГВ менее 30 нед с АГ (данные получены путем инвазивного мониторинга АД), которые в качестве терапии получали только объемную на­грузку. У всех новорожденных, включенных в исследование, отмечено увеличение АД как минимум на 2 мм рт.ст. В то же время достоверного улучшения перфузии головного мозга на фоне этого не было зарегистрировано [13].

По нашим данным, при сравнении двух методик тера­пии АГ у новорожденных с ЭНМТ - волемической нагрузки физиологическим раствором и назначения допамина без предварительной волемической нагрузки - выяснилось, что в группе новорожденных с ЭНМТ методика терапии АГ с по­мощью допамина, без использования быстрого введения фи­зиологического раствора показала большую эффективность в нормализации среднего АД, а эффективная доза допамина (минимально необходимая для нормализации АД) оказалась достоверно выше у новорожденных, которые предваритель­но получили инфузию физиологического раствора в отличие от пациентов, которым терапия гипотонии была начата сразу с введения допамина. Объяснением этому может быть тот факт, что основной причиной АГ у недоношенных новорож­денных является незрелая ауторегуляция сосудистого тонуса и сократительной способности миокарда, что ограничивает их возможности как в увеличении периферического сосуди­стого сопротивления, так и в повышении сократимости мио­карда в ответ на волюм-эспандерное воздействие.

Допамин и физиологический раствор показали одинако­вую эффективность в нормализации кровотока в передней мозговой, мезентериальной и почечной артериях. Однако допамин более чем болюс физиологического раствора ока­зался эффективен в повышении фракции выброса, в то время как физиологический раствор показал большую эффектив­ность в увеличении сердечного выброса, что не приводило, однако, к более эффективному повышению АД. Объяснени­ем этому может служить тот факт, что собственно гиповолемия является редкой причиной снижения АД у детей с ЭНМТ в отличие от снижения сократительной способности мио­карда и сосудистого тонуса. Жидкостная нагрузка не при­водит у большинства новорожденных с ЭНМТ к улучшению сократимости миокарда и повышению сосудистого тонуса в силу незрелости ауторегуляторных механизмов. Известно, что изолированная волемическая нагрузка малоэффективна у новорожденных с ЭНМТ в отношении нормализации АД [8]. Кроме того, даже в том случае, когда мы получаем немед­ленный эффект от объемной нагрузки, мы не можем быть уверены, что АД будет поддерживаться в нормальных преде­лах продолжительное время, потому что низкое системное сосудистое сопротивление у глубоконедоношенных ново­рожденных обусловлено, как правило, не гиповолемией, а нарушенной ауторегуляцией сосудистого тонуса [14, 15].

С другой стороны, избыточное введение жидкости может способствовать увеличению диаметра ОАП, что и было продемонстрировано в нашем исследовании. Гемодинамически значимый ОАП, как известно, тоже может стать причиной персистирования АГ [16]. Кроме того, вы­яснилось, что новорожденные, получавшие в качестве те­рапии АГ допамин без предварительной волемической нагрузки, достоверно реже развивали тяжелую БЛД, требовали менее длительной ИВЛ и госпитализации в условиях ОРИТН.

На основании полученных нами результатов было опреде­лено, что у новорожденных с ЭНМТ без признаков гиповолемии и шока предпочтительно начинать терапию АГ с допамина, минуя традиционное введение физиологического раствора.

Конфликт интересов, источники финансирования: отсутствуют.

ЛИТЕРАТУРА

1. Володин Н.Н. (ред.). Неонатология : национальное руководство. Краткое издание. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2013. С. 548-559.

2. Байбарина Е.Н., Дегтярев Д.Н. (ред.). Избранные клинические рекоммендации по неонатологии. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2016. С. 155-167.

3. Fanaroff J.M., Fanaroff A.A. Blood pressure disorders in the neonate: Hypotension and hypertension. Neonatology. A practical approach to neonatal diseases. Milano : Springer-Verlag, 2012. P. 585-592.

4. Rios D.R., Moffett B.S., Kaiser J.R. Trends in pharmacotherapy for neonatal hypotension // J. Pediatr. 2014 Oct. Vol. 165, N 4. P. 697-701.

5. Sehgal A., Osborn D., McNamara P.J. Cardiovascular support in preterm infants: a survey of practices in Australia and New Zealand // J. Paediatr. Child Health. 2012 Apr. Vol. 48, N 4. P. 317-323.

6. Vain N., Barrington K. Feasibility of evaluating treatment of early hypotension in extremely low birth weight infants // J. Pediatr. 2012. Vol. 161. P. 4-7.

7. Osborn D.A., Evance N., Kluckow M. Hemodynamic and antecedent risk factors of early and late periventricular/intraventricular hemorrhage in premature infants // Pediatrics. 2003. Vol. 112. P. 33-39.

8. Barrington K.J. Hypotension and shock in the preterm infant // Semin. Fetal Neonatal Med. 2008. Vol. 13. P. 16-23.

9. O'Shea J., Dempsey E.M. A Comparison of Blood Pressure Measurements in Newborns // Am. J. Perinatol. 2009. Vol. 26. P. 113-116.

10. Osborn D.A., Evans N.J. Early volume expansion versus inotrope for prevention of morbidity and mortality in very preterm infants // Cochrane Database Syst. Rev. 2001. Vol. 2: CD002056. doi: 10.1002/14651858. CD00205.

11. Bell E.F., Acarregui M.J. Restricted versus liberal water intake for preventing morbidity and mortality in preterm infants // Cochrane Database Syst. Rev. 2014. Vol. 12: CD000503. doi: 10.1002/14651858.CD000503.pub3.

12. Ewer A.K., Tyler W., Francis A., Drinkall D. et al. Excessive volume expansion and neonatal death in preterm infants born at 27-28 weeks gestation // Paediatr. Perinat. Epidemiol. 2003. Vol. 17. P. 180-186.

13. Kooi E.M.W., Van der Laan M.E., Verhagen E.A., Van Braeckel K.N.J.A. et al. Volume expansion does not alter cerebral tissue oxygen extraction in preterm infants with clinical signs of poor perfusion // Neonatology. 2013. Vol. 103. P. 308-314.

14. Fanaroff J.M., Fanaroff A.A.. Klaus and Fanaroffs Care of the High-Risk Neonate. 6th ed. Elsevier; Health Sciences, 2011. 640 p.

15. Maitland K., Kiguli S., Opoka R.O., Engoru C. et al. Mortality after fluid bolus in African children with severe infection // N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 364. P. 2483-2495.

16. Kleinman C.S., Seri I. Hemodynamics and Cardiology. Neonatology Questions and Controversies. Philadelphia : Elsevier; Saunders, 2012. 551 p.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)